Modafinil Aurobindo 100 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Modafinil Aurobindo 100 mg, tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 100 mg modafinil.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

100 mg: Elke tablet bevat 113,500 mg lactosemonohydraat

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Witte tot gebroken witte, capsulevormige, ongecoate tabletten met de inscriptie "41" aan de ene kant en “J” aan de andere kant.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Modafinil Aurobindo is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van overmatige slaperigheid geassocieerd met narcolepsie met of zonder kataplexie.

Overmatige slaperigheid wordt gedefinieerd als moeite hebben met waakzaam blijven en een vergrote kans om in slaap te vallen in daarvoor niet passende situaties.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart door of onder begeleiding van een arts met de juiste kennis van de genoemde stoornissen (zie rubriek 4.1). De diagnose narcolepsie moet worden gesteld volgens de International Classification of Sleep Disorders (ICSD2)-richtlijn.

Patiëntbewaking en klinische beoordeling van de behoefte aan behandeling moeten periodiek worden uitgevoerd.

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosis is 200 mg per dag. De totale dagelijkse dosis kan worden ingenomen als een enkele dosis ’s ochtends of als twee doses, ’s ochtends en om 12 uur ’s middags, volgens de beoordeling van de patiënt door de arts en de respons van de patiënt.

Bij patiënten met onvoldoende reactie op de eerste dosis 200 mg modafinil kunnen doses tot 400 mg in een of twee gedeelde doses worden gegeven.

Langdurig gebruik

Artsen die modafinil langdurig voorschrijven, moeten het langdurig gebruik bij de individuele patiënten periodiek herbeoordelen omdat de werkzaamheid van modafinil op de lange termijn niet is beoordeeld (> 9 weken).

Nierinsufficiëntie

Er is onvoldoende informatie om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen van dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

De dosering van Modafinil Aurobindo moet met de helft worden verminderd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Ouderen

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van modafinil bij oudere patiënten. Gezien de mogelijkheid van een lagere klaring en een verhoogde systemische blootstelling, wordt aangeraden dat patiënten ouder dan 65 jaar de behandeling beginnen met 100 mg per dag.

Pediatrische patiënten

Modafinil Aurobindo moet niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege redenen van veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik. Tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in de rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Ongecontroleerde matige tot ernstige hypertensie.

Cardiale aritmieën.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Diagnostiek bij slaapstoornissen

Modafinil mag alleen worden gebruikt bij patiënten bij wie hun extreme slaperigheid volledig is onderzocht en bij wie de diagnose narcolepsie is gesteld volgens de ICSD-criteria voor diagnostiek. Meestal omvat een dergelijke beoordeling, naast de voorgeschiedenis van de patiënt, slaapregistraties in een laboratoriumsetting en uitsluiting van andere mogelijke oorzaken van de waargenomen hypersomnie.

Ernstige uitslag, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Ernstige uitslag waarvoor ziekenhuisopname en stopzetting van de behandeling nodig was en die optrad binnen 1 tot 5 weken na de start van de behandeling is gemeld bij het gebruik van modafinil. Geïsoleerde gevallen zijn ook gemeld na langdurige behandeling (bijvoorbeeld 3 maanden). In klinisch onderzoek met modafinil was de incidentie van uitslag bij pediatrische patiënten (leeftijd < 17 jaar) die leidde tot stopzetting van de behandeling ongeveer 0,8% (13 van de 1585); hierbij is ernstige uitslag inbegrepen. Er is geen ernstige huiduitslag gemeld in klinisch onderzoek bij volwassenen (0 van de 4264) met modafinil. Modafinil Aurobindo moet worden stopgezet bij de eerste tekenen van uitslag en niet opnieuw worden gestart (zie rubriek 4.8).

Zeldzame gevallen van ernstige of levensbedreigende uitslag, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) zijn wereldwijd sinds de introductie van het product gemeld bij volwassenen en kinderen.

Pediatrische populatie

Omdat de veiligheid en werkzaamheid in gecontroleerd onderzoek bij kinderen niet zijn vastgesteld en gezien het risico op ernstige cutane overgevoeligheid en psychische bijwerkingen wordt gebruik van modafinil niet aanbevolen bij de pediatrische populatie (onder 18 jaar).

Multi-orgaanovergevoeligheidsreactie

Er zijn multi-orgaanovergevoeligheidsreacties opgetreden, waaronder minstens één met dodelijke afloop sinds de introductie van het product, die qua tijdstip rond de instelling van modafinil optraden.

Hoewel het aantal meldingen beperkt is, kunnen multi-orgaanovergevoeligheidsreacties tot ziekenhuisopname leiden of levensbedreigend zijn. Er zijn geen factoren bekend die het risico op het optreden of de ernst van de multi-orgaanovergevoeligheidsreacties in samenhang met modafinil voorspellen. De objectieve en subjectieve verschijnselen van deze aandoening waren divers; de meeste patiënten echter, hoewel niet alle, meldden zich met koorts en uitslag waarbij ook andere organen betrokken waren. Andere bijkomende verschijnselen waren myocarditis, hepatitis, afwijkende uitslagen van leverfunctieonderzoek, hematologische afwijkingen (bijvoorbeeld eosinofilie, leukopenie, trombocytopenie), pruritus en asthenie.

Omdat multi-orgaanovergevoeligheid zich wisselend manifesteert, kunnen andere, hier niet genoemde verschijnselen en symptomen gerelateerd aan andere organen optreden.

Wanneer een multi-orgaanovergevoeligheidsreactie wordt vermoed, moet Modafinil Aurobindo worden stopgezet.

Psychische stoornissen

Patiënten moeten bij elke aanpassing van de dosis en daarna geregeld tijdens de behandeling worden gecontroleerd op het ontstaan van nieuwe of verergering van eerder bestaande psychische stoornissen (zie hieronder en rubriek 4.8). Als er psychische verschijnselen optreden in samenhang met behandeling met Modafinil Aurobindo, moet Modafinil Aurobindo worden stopgezet en niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij het geven van Modafinil Aurobindo aan patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen waaronder psychose, depressie, manie, hevige angst, agitatie, slapeloosheid of misbruik van middelen (zie hieronder).

Angst

Modafinil Aurobindo gaat gepaard met het optreden of erger worden van angst. Patiënten met hevige angst mogen alleen met modafinil worden behandeld in een specialistische setting.

Zelfmoordgerelateerd gedrag

Zelfmoordgerelateerd gedrag (waaronder zelfmoordpogingen en gedachten aan zelfmoord) zijn gemeld bij patiënten die met modafinil werden behandeld. Met Modafinil Aurobindo behandelde patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op het optreden of erger worden van zelfmoordgerelateerd gedrag. Als zelfmoordgerelateerde verschijnselen optreden in samenhang met Modafinil Aurobindo moet de behandeling worden stopgezet.

Psychotische of manische verschijnselen

Modafinil Aurobindo gaat gepaard met het optreden of verergeren van psychotische of manische verschijnselen (waaronder hallucinaties, waanbeelden, agitatie of manie). Met Modafinil Aurobindo behandelde patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op het optreden of erger worden van psychotische of manische verschijnselen. Als psychotische of manische verschijnselen optreden, kan het nodig zijn om Modafinil Aurobindo stop te zetten.

Bipolaire aandoeningen

Modafinil Aurobindo moet bij patiënten met bipolaire aandoeningen als co-morbiditeit voorzichtig worden toegepast omdat dit bij deze patiënten een gemengde/manische episode kan uitlokken.

Agressief of vijandig gedrag

Door behandeling met Modafinil Aurobindo kan agressief of vijandig gedrag optreden of erger worden. Met Modafinil Aurobindo behandelde patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op het optreden of erger worden van agressief of vijandig gedrag. Als er verschijnselen optreden kan het nodig zijn Modafinil Aurobindo stop te zetten.

Cardiovasculaire risico’s

Bij alle patiënten wordt een ECG aanbevolen voordat behandeling met modafinil wordt ingesteld. Patiënten met afwijkende bevindingen moeten nader door een specialist worden onderzocht en behandeld voordat behandeling met modafinil wordt overwogen.

Bloeddruk en hartslag moeten regelmatig worden gecontroleerd bij patiënten die Modafinil Aurobindo krijgen. Modafinil Aurobindo moet worden stopgezet bij patiënten die aritmie of matige tot ernstige hypertensie krijgen en mag niet opnieuw gestart worden tot de aandoening afdoende beoordeeld en behandeld is. Modafinil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van linkerventrikelhypertrofie of cor pulmonale en bij patiënten met een mitralisklepprolaps die mitralisklepprolapssyndroom hebben gekregen bij eerdere behandeling met CZS-stimulantia.

Dit syndroom kan aanwezig zijn bij ischemische veranderingen in het ECG, pijn op de borst of aritmie.

Slapeloosheid

Omdat Modafinil Aurobindo de alertheid bevordert, moet men bedacht zijn op verschijnselen van slapeloosheid.

Goede slaapgewoonten

Patiënten moeten op de hoogte worden gebracht van het feit dat Modafinil Aurobindo geen vervanging is voor slapen en dat goede slaapgewoonten moeten worden gehandhaafd. Bij het toezien op geode slaapgewoonten kan een beoordeling van het cafeïnegebruik horen.

Hormonale anticonceptiva

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten anticonceptie gebruiken voordat zij modafinil gaan gebruiken. Omdat de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva bij gebruik van modafinil verminderd kan zijn (zie rubriek 4.5), worden alternatieve of gelijktijdige methodes van geboortebeperking toegepast tijdens de behandeling en tot twee maanden na stopzetting van modafinil

Misbruik, verkeerd gebruik, recreatief gebruik en afhankelijkheid

Er heeft onderzoek met modafinil plaatsgevonden waaruit blijkt dat het middel kan leiden tot afhankelijkheid. De mogelijkheid van afhankelijkheid bij langdurig gebruik kan niet geheel worden uitgesloten.

Voorzichtigheid is geboden bij toediening van modafinil aan patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen (zie boven), een voorgeschiedenis van verslaving aan alcohol, geneesmiddelen of drugs.

Hulpstoffen

Lactose

Dit geneesmiddel bevat Lactosemonohydraat. Patiënten met de zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosering, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Modafinil Aurobindo kan het eigen metabolisme verhogen door inductie van CYP3A4/5-activiteit, maar het effect is bescheiden en heeft waarschijnlijk geen klinische consequenties van belang.

Anticonvulsiva: Gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van de CYP-activiteit, zoals carbamazepine en fenobarbital, kunnen de plasmaconcentraties van Modafinil Aurobindo verminderen. Gezien een mogelijke remming van CYP2C19 door modafinil en onderdrukking van CYP2C9 kan de klaring van fenytoïne verminderd zijn bij gelijktijdige toediening met modafinil. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van fenytoïnetoxiciteit en het kan gepast zijn om de plasmaconcentraties van fenytoïne herhaaldelijk te meten na instelling of bij stopzetting van de behandeling met modafinil.

Hormonale anticonceptiva: De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan door CYP3A4/5- inductie door modafinil verminderd zijn. Andere of gelijktijdige methoden van geboortebeperking moeten worden gebruikt door vrouwen in de vruchtbare leeftijd die behandeld worden met modafinil en gedurende twee maanden na stopzetting van modafinil (zie rubriek 4.4).

Antidepressiva: Enkele tricyclische antidepressiva en selectieve serotonineheropnameremmers worden grotendeels gemetaboliseerd door CYP2D6. Bij CYP2D6-deficiënte patiënten (ongeveer 10% van een blanke populatie) wordt een normaal gesproken aanvullende metabole pathway met CYP2C19 belangrijker. Omdat modafinil CYP2C19 kan remmen, kan het nodig zijn de doses van de antidepressiva bij zulke patiënten te verlagen.

Anticoagulantia: Gezien de mogelijke onderdrukking van CYP2C9 door modafinil kan de klaring van warfarine verminderd zijn als modafinil gelijktijdig wordt toegediend. De protrombinetijd moet gedurende de eerste 2 maanden van gebruik van modafinil en na verandering van de dosering van modafinil regelmatig worden gecontroleerd.

Andere geneesmiddelen: Stoffen die grotendeels via het CYP2C19-metabolisme worden geëlimineerd, zoals diazepam, propranolol en omeprazol hebben bij gelijktijdige toediening van Modafinil Aurobindo mogelijk een verminderde klaring, het kan daarom nodig zijn de dosis te verlagen. Daarnaast is in-vitro-inductie van CYP1A2-, CYP2B6- en CYP3A4/5-activiteit waargenomen in humane hepatocyten; als dit in vivo optreedt, kan dit de concentraties in het bloed van door deze enzymen gemetaboliseerde werkzame stoffen verminderen, waarmee mogelijk ook de therapeutische werkzaamheid afneemt.

Resultaten uit klinisch interactieonderzoek maken aannemelijk dat het effect mogelijk het grootst is op substraten van CYP3A4/5 die aanzienlijke presystemische eliminatie ondergaan, met name via CYP3A- enzymen in het spijsverteringskanaal. Voorbeelden daarvan zijn ciclosporine, hivproteaseremmers, buspiron, triazolam, midazolam en de meeste calciumantagonisten en statinen. Bij één melding werd een verlaging van de ciclosporineconcentratie met 50% waargenomen bij een patiënt die ciclosporine kreeg en bij wie gelijktijdige behandeling met modafinil werd ingesteld.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Op basis van menselijke ervaring met een epidemiologisch onderzoek en spontane meldingen veroorzaakt modafinil vermoedelijk aangeboren misvormingen bij toediening tijdens de zwangerschap.

In een zwangerschapsstudie na registratie werd bij vrouwen die met modafinil werden behandeld een hogere prevalentie van spontane abortus gerapporteerd in vergelijking met vrouwen die geen modafinil kregen.

Bij dieronderzoek zijn toxische effecten op de voortplanting waargenomen (zie rubriek 5.3).

Modafinil Aurobindo moet niet worden gebruikt tijdens zwangerschap.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende twee maanden na stopzetting van modafinil. Omdat modafinil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, zijn aanvullende of gelijktijdige methodes van geboortebeperking vereist (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Borstvoeding

Uit de beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat modafinil/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden (voor details zie rubriek 5.3).

Modafinil Aurobindo mag niet worden gebruikt tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid beschikbaar in mensen. Bij blootstellingen die gelijk zijn aan de doseringen die aanbevolen worden voor mensen, was modafinil lichtelijk verhoogd in vrouwelijke ratten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten die Modafinil Aurobindo gebruiken en abnormaal slaperig zijn, moet worden verteld dat hun mate van alertheid mogelijk niet naar normaal terugkeert. Patiënten met extreme slaperigheid, waaronder gebruikers van Modafinil Aurobindo, moeten frequent worden herbeoordeeld op hun mate van slaperigheid; waar gepast moet hun geadviseerd worden om niet te rijden en om andere mogelijk gevaarlijke activiteiten te vermijden. Ongewenste effecten zoals wazig zien of duizeligheid kunnen ook de rijvaardigheid beïnvloeden (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerking is hoofdpijn, waarvan ongeveer 21% van de patiënten last heeft. Deze is meestal licht of matig, dosisafhankelijk en verdwijnt binnen een paar dagen.

Tabel met bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken (met in totaal 1.561 patiënten die modafinil gebruikten) en/of op grond van post-marketingervaringen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Symptomen

De dood is voorgekomen bij een overdosering van Modafinil Aurobindo alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen. Symptomen die vaak gepaard gaan met een overdosis modafinil, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, waren onder meer: slapeloosheid; symptomen aan het centraal zenuwstelsel zoals rusteloosheid, desoriëntatie, verwarring, agitatie, angst, opwinding en hallucinaties; veranderingen in de spijsvertering zoals misselijkheid en diarree; en cardiovasculaire veranderingen zoals tachycardie, bradycardie, hypertensie en pijn op de borst.

Behandeling

Opwekken van braken of maagspoeling moet worden overwogen. Ziekenhuisopname en observatie van psychomotorische status; cardiovasculaire monitoring of observatie tot de symptomen bij de patiënt zijn verdwenen, worden aanbevolen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Psychoanalepticum, centraal werkend sympathomimeticum, ATCcode: N06BA07

Werkingsmechanisme

Modafinil stimuleert waakzaamheid in een groot aantal soorten, waaronder de mens. Het/de precieze werkingsmechanisme(n) waarmee modafinil waakzaamheid stimuleert is/zijn onbekend.

Farmacodynamische effecten

In niet-klinische modellen heeft modafinil zwakke tot verwaarloosbare interacties met receptoren die zijn betrokken bij de regulering van de slaap-waaktoestand (bijvoorbeeld adenosine, benzodiazepine, dopamine, GABA, histamine, melatonine, norepinefrine, orexine en serotonine). Modafinil remt ook niet de werking van adenylylcyclase, catechol-O-methyltransferase, glutaminezuurdecarboxylase MAO-A of -B, stikstofoxidesynthase, fosfodi-esterases II-VI of tyrosinehydroxylase.

Hoewel modafinil geen dopaminereceptoragonist met directe werking is, wijzen in-vitro- en in-vivogegevens erop dat modafinil zich bindt aan de dopaminetransporteur en dopamineheropname remt. De waakzaamheid-stimulerende effecten van modafinil worden geantagoneerd door D1-/D2- receptorantagonisten wat suggereert dat het een indirecte agonistische werking heeft.

Modafinil lijkt geen directe α1-adrenoceptoragonist te zijn. Modafinil bindt echter aan de norepinefrinetransporteur en remt de opname van norepinefrine, maar deze interacties zijn zwakker dan interacties die werden waargenomen met de dopaminetransporteur. Hoewel door modafinil geïnduceerde waakzaamheid kan worden verzwakt door de α1-adrenoceptorantagonist, prazosine, is modafinil inactief in andere testsystemen (bijvoorbeeld vas deferens) die gevoelig zijn voor α-adrenoceptoragonisten.

In niet-klinische modellen verhogen gelijke waakzaamheid-stimulerende doses methylfenidaat en amfetamine de neuronale activiteit in de hersenen, terwijl modafinil, in tegenstelling tot de klassieke psychomotorische stimulantia, vooral effect heeft op hersenregio’s die zijn betrokken bij het reguleren van opwinding, slaap, waken en alertheid.

Bij mensen herstelt en/of verbetert modafinil het niveau en de duur van waakzaamheid en alertheid overdag op een dosisgerelateerde manier. De toediening van modafinil leidt tot elektrofysiologische veranderingen die wijzen op een verhoogde alertheid en verbeteringen in objectieve metingen van het vermogen om aanhoudend waakzaam te blijven.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van modafinil bij patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA) die ondanks behandeling met continue positieve luchtwegdruk toch overdag extreem slaperig blijven, is in kortdurende gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies onderzocht. Hoewel er statistisch significante verbeteringen in de slaperigheid werden opgemerkt, waren de omvang van het effect en de response rate op modafinil naar objectieve maatstaven gering en beperkt tot een kleine subgroep van de behandelde patiënten. In dat licht, en gezien het bekende veiligheidsprofiel, weegt het aangetoonde effect niet op tegen de risico’s.

Er zijn drie epidemiologische onderzoeken, alledrie opgezet met een aanvangsgroep voor langetermijnobservatie, uitgevoerd in administratieve databanken waarbij het cardiovasculaire en cerebrovasculair risico van modafinil werd beoordeeld. Een van de drie onderzoeken wees op een verhoogde incidentie van CVA bij patiënten die werden behandeld met modafinil ten opzichte van patiënten die niet met modafinil werden behandeld, maar de resultaten over de drie onderzoeken samen waren niet consistent.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Modafinil is een racemisch middel en de enantiomeren hebben verschillende farmacokinetiek waar de eliminatiehalfwaardetijd van de R-isomeer driemaal de halfwaardetijd is van de S-isomeer bij volwassenen.

Absorptie

Modafinil wordt goed geabsorbeerd waarbij de piekplasmaconcentratie ongeveer twee tot vier uur na toediening wordt bereikt.

Voedsel heeft geen effect op de algehele biologische beschikbaarheid van modafinil; de absorptie (t_max) kan echter met ongeveer één uur vertraagd zijn als het ingenomen wordt met voedsel.

Distributie

Modafinil wordt matig gebonden aan plasmaproteïne (ongeveer 60%), vooral aan albumine, wat erop wijst dat er een laag risico is van interactie met sterk gebonden werkzame stoffen.

Biotransformatie

Modafinil wordt door de lever gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet (40-50% van de dosis), modafinilzuur, heeft geen farmacologische activiteit.

Eliminatie

De uitscheiding van modafinil en zijn metabolieten is vooral renaal, met een klein percentage dat onveranderd wordt uitgescheiden (< 10% van de dosis).

De effectieve eliminatiehalfwaardetijd van modafinil na meerdere doses is ongeveer 15 uur.

Lineariteit/non lineariteit

De farmacokinetische eigenschappen van modafinil zijn lineair en tijdsonafhankelijk. De systemische blootstelling neemt toe op een dosisproportionele manier over het bereik van 200-600 mg.

Nierinsufficiëntie

Ernstig chronisch nierfalen (creatinineklaring tot maximaal 20 ml/min) beïnvloedde niet significant de farmacokinetiek van modafinil, dat werd toegediend in 200 mg, maar blootstelling aan modafinilzuur was negenmaal verhoogd. Er is onvoldoende informatie om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen van dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met cirrose werd de orale klaring van modafinil verminderd met ongeveer 60% en de steady-stateconcentratie verdubbeld, in vergelijking met waarden bij gezonde proefpersonen. Dedosering van modafinil moet met de helft worden verminderd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Oudere patiënten

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van modafinil bij oudere patiënten. Gezien de mogelijkheid van een lagere klaring en een verhoogde systemische blootstelling, wordt het aangeraden dat patiënten ouder dan 65 jaar de behandeling beginnen met 100 mg per dag.

Pediatrische patiënten

Voor patiënten van 6 tot 7 jaar is de geschatte halfwaardetijd ongeveer 7 uur en neemt toe met de leeftijd tot de halfwaardetijden die van volwassenen (ongeveer 15 uur) naderen. Dit verschil in klaring wordt gedeeltelijk geneutraliseerd doordat jongere patiënten kleiner en lichter zijn, wat resulteert in een vergelijkbare blootstelling na toediening van vergelijkbare doses. Er zijn hogere concentraties van een van de circulerende metabolieten, modafinilsulfoon, aanwezig bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassenen.

Daarnaast is na een herhaalde dosistoediening van modafinil aan kinderen en adolescenten een tijdsafhankelijke reductie in de systemische blootstelling waargenomen, die ongeveer in week 6 constant wordt. Wanneer de steady-state is bereikt, lijken de farmacokinetische eigenschappen van modafinil niet te veranderen bij voortgezette toediening gedurende maximaal 1 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens onthullen geen speciaal gevaar voor mensen op basis van conventioneel onderzoek naar toxiciteit bij enkelvoudige en herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. De plasmablootstelling aan modafinil bij dieren was echter over het algemeen minder dan of vergelijkbaar met die verwacht bij mensen.

Bij blootstellingen die vergelijkbaar waren met die van mensen bij de aanbevolen dosis voor mensen, verhoogde modafinil de tijd om te paren bij vrouwelijke ratten enigszins en veroorzaakte het embryotoxische, maar geen teratogene effecten bij twee soorten (ratten en konijnen). In het peri-postnatale onderzoek bij ratten was het aantal moederdieren met doodgeboren pups licht verhoogd bij blootstellingen onder de menselijke niveaus, maar de postnatale ontwikkeling werd anders niet nadelig beïnvloed bij blootstellingen vergelijkbaar met menselijke niveaus. De modafinilconcentratie in melk was ongeveer 11,5 keer hoger dan in plasma.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Natriumcroscarmellose

Povidon (K-30)

Magnesiumstearaat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

Houdbaarheid na openen: 4 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Dit geneesmiddel zijn beschikbaar in

• PVC / PVdC - Aluminium blisterverpakking; Verpakkingsgrootten; 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 en 500 tabletten.
• HDPE tablettencontainer met silicagel droogmiddel in de dop van polypropyleen; Verpakkingsgrootten 30 en 100 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Aurobindo Pharma B.V.

Baarnsche Dijk 1

3741 LN, Baarn

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 109974

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 mei 2012 Datum van laatste verlenging: 25 april 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.4, 4.5, 4.6 en 4.8: 9 april 2026