Midazolam Aguettant 1 mg/ml oplossing voor injectie – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Midazolam Aguettant 1 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing voor injectie bevat 1 mg midazolam.

Elke voorgevulde spuit van 5 ml bevat 5 mg midazolam.

Elke voorgevulde spuit van 10 ml bevat 10 mg midazolam.

Hulpstof met bekend effect:

Elke voorgevulde spuit van 10 ml bevat 33,00 mg, wat overeenkomt met 1,40 mmol natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectie)

Heldere en kleurloze oplossing

pH: 3,0 - 3,6

Osmolaliteit: 270-330 mOsm/kg

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Midazolam Aguettant is een kortwerkend, slaapinducerend geneesmiddel dat is geïndiceerd:

Bij volwassenen

• BEWUSTE SEDATIE vóór en tijdens diagnostische of therapeutische ingrepen met of zonder lokale anesthesie.

• ANESTHESIE

  • Premedicatie vóór inductie van anesthesie
  • Inductie van anesthesie
  • Als sedatieve component bij gecombineerde anesthesie
• SEDATIE OP DE INTENSIVE CARE (ic)

Bij kinderen van 12 jaar en ouder

• BEWUSTE SEDATIE vóór en tijdens diagnostische of therapeutische ingrepen met of zonder lokale anesthesie.

• ANESTHESIE

  • Premedicatie vóór inductie van anesthesie
• SEDATIE OP DE INTENSIVE CARE (ic)

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dit geneesmiddel wordt aanbevolen voor toediening aan volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder.

Standaarddosering

Midazolam is een krachtig sedatief middel waarbij titratie en langzame toediening vereist zijn. Titratie wordt ten sterkste aanbevolen om op veilige wijze het gewenste sedatieniveau te bereiken naargelang de klinische behoefte, de fysieke toestand, de leeftijd en gelijktijdige medicatie. Bij volwassenen boven de 60 jaar, bij verzwakte of chronisch zieke patiënten en bij pediatrische patiënten (van 12 jaar en ouder) dient de dosering voorzichtig te worden bepaald waarbij de bij elke patiënt behorende risicofactoren in aanmerking dienen te worden genomen. Standaarddoseringen worden in de tabel hieronder aangegeven. Aanvullende bijzonderheden staan in de tekst onder de tabel.

• DOSERING BIJ BEWUSTE SEDATIE

Om bewuste sedatie voorafgaand aan een diagnostische of chirurgische ingreep te bereiken, wordt midazolam intraveneus toegediend. De dosis moet individueel worden aangepast en moet getitreerd worden en mag niet door een snelle of enkelvoudige bolusinjectie worden toegediend.

Het begin van de sedatie kan per individu verschillen afhankelijk van de fysieke toestand van de patiënt en de specifieke omstandigheden van de dosering (bv. de snelheid van toediening en de toegediende hoeveelheid). Indien nodig kunnen naargelang de individuele behoefte van de patiënt aanvullende doses worden toegediend. Ongeveer 2 minuten na de injectie begint het middel te werken. Het maximale effect wordt binnen 5 tot 10 minuten bereikt.

Volwassenen

De IV injectie van midazolam dient langzaam te geschieden met een snelheid van ongeveer 1 mg in 30 seconden.

Bij volwassenen onder de 60 jaar bedraagt de startdosis 2 tot 2,5 mg, toe te dienen 5 tot 10 minuten voor het begin van de ingreep. Indien nodig kunnen vervolgdoses van 1 mg worden gegeven. De gemiddelde totale dosis blijkt te variëren van 3,5 tot 7,5 mg. Een totale dosis hoger dan 5 mg is gewoonlijk niet nodig.

Bij volwassenen boven de 60 jaar, verzwakte of chronisch zieke patiënten, moet de startdosis verlaagd worden naar 0,5 tot 1 mg en 5-10 minuten voor aanvang van de ingreep worden toegediend. Indien nodig kunnen vervolgdoses van 0,5 tot 1 mg worden gegeven. Omdat het piekeffect bij deze patiënten mogelijk minder snel wordt bereikt, moet eventuele extra midazolam zeer langzaam en voorzichtig worden getitreerd. Een totale dosis hoger dan 3,5 mg is gewoonlijk niet nodig.

Kinderen (van 12 jaar en ouder)

IV toediening: midazolam dient langzaam te worden getitreerd tot het gewenste klinisch effect is bereikt. De startdosis moet over 2 tot 3 minuten worden toegediend. Daarna moet 2 tot 5 minuten worden gewacht om het sedatieve effect ten volle te kunnen beoordelen alvorens te beginnen met de ingreep of een dosis te herhalen. Als verdere sedatie noodzakelijk is, ga dan door met titreren met kleine stapsgewijze verhogingen tot het passende sedatieniveau is bereikt.

• Pediatrische patiënten van 12 tot 16 jaar: dosering als bij volwassenen.

IM toediening: de gebruikte doses variëren van 0,05 tot 0,15 mg/kg. Een totale dosis hoger dan 10,0 mg is gewoonlijk niet nodig. Deze wijze van toediening dient slechts in uitzonderlijke gevallen te worden gebruikt.

• DOSERING BIJ ANESTHESIE

  • Premedicatie

Premedicatie met midazolam, kort voor een ingreep toegediend, veroorzaakt sedatie (inductie van slaap of slaperigheid en vermindering van ongerustheid) en preoperatief geheugenverlies. Midazolam kan ook worden toegediend in combinatie met anticholinergica. Voor deze indicatie dient midazolam IV of IM diep in een grote spiermassa te worden toegediend 20 tot 60 minuten vóór de inductie van de anesthesie. Na toediening van premedicatie is nauwlettende en voortdurende observatie van de patiënt verplicht omdat de gevoeligheid per individu verschilt en overdoseringssymptomen kunnen optreden.

Volwassenen

Voor preoperatieve sedatie en om het herinneringsvermogen voor peroperatieve gebeurtenissen te verminderen, bedraagt de aanbevolen dosis voor volwassenen met ASA fysieke status I & II en onder de 60 jaar 1-2 mg IV, herhaald indien nodig, of 0,07 tot 0,1 mg/kg IM toegediend. Wanneer midazolam wordt toegediend aan volwassenen boven de 60 jaar, verzwakte of chronisch zieke patiënten, moet de dosis worden verlaagd en individueel aangepast. De aanbevolen IV startdosis is 0,5 mg en moet indien nodig langzaam worden opgetitreerd. Een dosis van 0,025 tot 0,05 mg/kg, IM toegediend, wordt aanbevolen. In geval van gelijktijdige toediening van narcotica dient de dosis midazolam te worden verminderd. De gebruikelijke dosis bedraagt 2 tot 3 mg.

Kinderen van 12 jaar en ouder:

IM toediening: Omdat IM toediening pijnlijk is, dient deze wijze van toediening slechts in uitzonderlijke gevallen te worden gebruikt. Een dosis variërend van 0,07 tot 0,1 mg/kg midazolam, IM toegediend, is effectief en veilig gebleken.

• Inductie van anesthesie

Volwassenen

Wanneer midazolam wordt gebruikt voor inductie van de anesthesie voordat andere anesthetica zijn toegediend, is de individuele respons wisselend. De dosis moet worden getitreerd tot het gewenste effect naargelang de leeftijd en de klinische toestand van de patiënt. Wanneer midazolam voorafgaand aan of in combinatie met andere IV of inhalatiemiddelen voor inductie van de anesthesie wordt gebruikt, dient de startdosis van elk middel beduidend verlaagd te worden, soms zelfs tot 25% van de gebruikelijke startdosis van de individuele middelen.

Het gewenste anesthesieniveau wordt door trapsgewijze titratie bereikt. De IV inductiedosis midazolam dient langzaam met stapsgewijze verhogingen te worden gegeven. Elke stap van niet meer dan 5 mg moet geïnjecteerd worden over 20 tot 30 seconden met 2 minuten tussen de opeenvolgende stappen.

• Bij volwassenen na premedicatie onder de 60 jaar zal een IV dosis van 0,15 tot 0,2 mg/kg gewoonlijk voldoende zijn.
• Bij volwassenen zonder premedicatie onder de 60 jaar kan de dosis hoger zijn (0,3 tot 0,35 mg/kg IV). Indien nodig kunnen stapsgewijze verhogingen van ongeveer 25% van de startdosis bij de betreffende patiënt worden gebruikt om de inductie te voltooien. In plaats daarvan kan de inductie ook worden voltooid met inhalatieanesthetica. In resistente gevallen kan een totale dosis tot 0,6 mg/kg voor de inductie gebruikt worden, maar zulke hogere doses kunnen het bijkomen uit narcose vertragen.
• Bij volwassenen na premedicatie boven de 60 jaar, verzwakte of chronisch zieke patiënten dient de dosis beduidend verlaagd te worden, bijv. naar 0,05 – 0,15 mg/kg IV toegediend over 20 tot 30 seconden en moet 2 minuten op het effect worden gewacht.
• Volwassenen zonder premedicatie boven de 60 jaar hebben gewoonlijk meer midazolam nodig voor de inductie; een startdosis van 0,15 tot 0,3 mg/kg wordt aanbevolen. Bij patiënten zonder premedicatie met een ernstige systemische aandoening of met een anderszins verzwakte conditie is gewoonlijk minder midazolam vereist voor de inductie. Een startdosis van 0,15 tot 0,25 mg/kg zal gewoonlijk voldoende zijn.
• Sedatieve component bij gecombineerde anesthesie

Volwassenen

Midazolam kan als sedatieve component bij gecombineerde anesthesie worden gebruikt door ofwel intermitterend kleine doses IV toe te dienen (variërend van 0,03 tot 0,1 mg/kg), doorgaans in combinatie met analgetica. De dosis en de dosisintervallen variëren naargelang de individuele reactie van de patiënt.

Bij volwassenen boven de 60 jaar, verzwakte of chronisch zieke patiënten zijn lagere onderhoudsdoses vereist.

• SEDATIE OP DE INTENSIVE CARE (ic)

Het gewenste sedatieniveau wordt bereikt door midazolam trapsgewijs te titreren gevolgd door een intermitterende bolus, naargelang de klinische behoefte, fysieke toestand, leeftijd en gelijktijdige medicatie (zie rubriek 4.5).

Volwassenen

IV oplaaddosis: 0,03 tot 0,3 mg/kg dient langzaam stapsgewijs te worden gegeven. Elke stap van 1 tot 2,5 mg moet geïnjecteerd worden over 20 tot 30 seconden met 2 minuten tussen de opeenvolgende stappen. Bij patiënten met hypovolemie, vasoconstrictie of hypothermie dient de oplaaddosis te worden verlaagd of achterwege gelaten te worden.

Wanneer midazolam samen met krachtige analgetica wordt gegeven, dienen deze laatste eerst te worden toegediend zodat het sedatieve effect van midazolam op veilige wijze kan worden getitreerd bovenop de sedatie veroorzaakt door het analgeticum.

IV onderhoudsdosis: de doses kunnen variëren van 0,03 tot 0,2 mg/kg/u. Bij patiënten met hypovolemie, vasoconstrictie of hypothermie dient de onderhoudsdosis te worden verlaagd. Het sedatieniveau dient regelmatig beoordeeld te worden. In geval van langdurige sedatie kan zich gewenning ontwikkelen met als gevolg dat de dosis mogelijk moet worden verhoogd.

Kinderen van 12 jaar en ouder

Bij geïntubeerde en beademde pediatrische patiënten dient een oplaaddosis van 0,05 tot 0,2 mg/kg langzaam IV te worden toegediend over tenminste 2 tot 3 minuten om het gewenste klinische effect te verkrijgen. Midazolam mag niet snel intraveneus worden toegediend. De oplaaddosis wordt gevolgd door een IV onderhoudsdosis variëren van 0,06 tot 0,12 mg/kg/u (1 tot 2 μg/kg/min). Indien vereist kan de toedieningssnelheid verhoogd of verlaagd worden (in het algemeen met 25% van de snelheid van de initiële infusie of de vervolginfusie) of aanvullende IV doses midazolam kunnen worden toegediend om het effect te verhogen of het gewenste effect te handhaven.

Wanneer een injectie met midazolam wordt gestart bij hemodynamisch gecompromitteerde patiënten, moet de gebruikelijke oplaaddosis met kleine stapjes getitreerd worden en de patiënt moet gecontroleerd worden op hemodynamische instabiliteit bv. hypotensie. Deze patiënten zijn ook gevoelig voor de onderdrukkende effecten van midazolam op de ademhaling en een zorgvuldige controle van de ademhalingsfrequentie en zuurstofverzadiging is vereist

Gebruik bij speciale populaties

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kan midazolam gepaard gaan met een diepere en verlengde sedatie, mogelijk met klinisch relevante respiratoire en cardiovasculaire depressie.

Daarom dient midazolam bij deze patiëntenpopulatie voorzichtig te worden gedoseerd en getitreerd voor het gewenste effect (zie rubriek 4.4).

Leverinsufficiëntie

Leverinsufficiëntie vermindert de klaring van IV midazolam, gevolgd door een verhoging van de terminale halfwaardetijd. Daardoor kan het klinische effect bij patiënten met leverinsufficiëntie sterker en langduriger zijn. De benodigde dosis midazolam moet mogelijk verlaagd worden en er dient voor geschikte monitoring van de vitale symptomen te worden gezorgd (zie rubriek 4.4).

Pediatrische populatie

Midazolam Aguettant mag niet worden gebruikt bij kinderen onder de 12 jaar omdat de subgraduatie van de voorgevulde spuit geen nauwkeurige toediening van het product bij deze populatie mogelijk maakt. Er zijn echter andere formuleringen van midazolam beschikbaar voor gebruik bij deze populatie.

Wanneer de hoeveelheid te injecteren geneesmiddel moet worden aangepast aan het lichaamsgewicht van de patiënt, gebruik dan de gegradueerde voorgevulde spuiten om het vereiste volume te bereiken door het teveel vóór injectie te verwijderen in geval van IV of IM bolusinjectie.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor benzodiazepinen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bewuste sedatie bij patiënten met ernstige ademhalingsinsufficiëntie of acute ademhalingsdepressie.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Midazolam mag uitsluitend toegediend worden door ervaren artsen in een omgeving die volledig uitgerust is voor het monitoren en voor de ondersteuning van de respiratoire en cardiovasculaire functie en door personen die speciaal opgeleid zijn in het herkennen en het onder controle houden van verwachte bijwerkingen waaronder respiratoire en cardiale reanimatie.

Er zijn gevallen van ernstige cardiorespiratoire bijwerkingen gemeld. Deze bestonden onder meer uit ademhalingsdepressie, apneu, ademstilstand en/of hartstilstand. De kans op dergelijke levensbedreigende incidenten is groter als de injectie te snel wordt gegeven of als een hoge dosering wordt toegediend (zie rubriek 4.8).

Benzodiazepinen worden niet aanbevolen voor de primaire behandeling van psychotische aandoeningen

Extra voorzichtigheid is vereist voor de indicatie van bewuste sedatie bij patiënten met een verzwakte respiratoire functie.

Na toediening van midazolam voor premedicatie is adequate observatie van de patiënt verplicht omdat de gevoeligheid per individu verschilt en overdoseringssymptomen kunnen optreden

Speciale voorzorgen dienen betracht te worden wanneer midazolam wordt toegediend aan patiënten met een hoog risico:

• volwassenen ouder dan 60 jaar
• chronisch zieke of verzwakte patiënten, bv.
• patiënten met een chronische ademhalingsinsufficiëntie
• patiënten met chronische nierinsufficiëntie
• patiënten met leverinsufficiëntie (benzodiazepinen kunnen neerslaan of encefalopathie verergeren bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie)
• patiënten met een verminderde hartfunctie
• pediatrische patiënten, vooral die met cardiovasculaire instabiliteit

Deze patiënten met een hoog risico vereisen een lagere dosering (zie rubriek 4.2) en moeten continu gecontroleerd worden op vroege tekenen van veranderingen van vitale functies.

Bijzondere zorgvuldigheid is vereist wanneer midazolam wordt toegediend aan patiënten met myasthenia gravis, zoals het geval is bij elk middel met CZS-onderdrukkende en/of spierverslappende eigenschappen.

Tolerantie

Bij gebruik van midazolam voor langdurige sedatie op de ic is enig effectiviteitsverlies gemeld.

Afhankelijkheid

Wanneer midazolam wordt gebruikt voor langdurige sedatie op de ic, moet men in gedachten houden dat fysieke afhankelijkheid van midazolam kan ontstaan. Het gevaar voor afhankelijkheid stijgt naarmate de dosis en de duur van de behandeling toenemen; tevens is het groter bij patiënten met een medisch verleden van alcohol- en/of drugsmisbruik (zie rubriek 4.8).

Ontwenningsverschijnselen

Tijdens een langdurige behandeling met midazolam op de ic kan zich een fysieke afhankelijkheid ontwikkelen. Het plotseling stoppen met de behandeling zal daarom gepaard gaan met ontwenningsverschijnselen. De volgende symptomen kunnen zich voordoen: hoofdpijn, diarree, spierpijn, extreme angst, spanning, rusteloosheid, verwardheid, prikkelbaarheid, slaapstoornissen, stemmingsveranderingen, hallucinaties en convulsies. In ernstige gevallen kunnen ook de volgende symptomen optreden: depersonalisatie, gevoelloosheid en tintelingen in de extremiteiten, overgevoeligheid voor licht, geluid en lichamelijk contact. Omdat het risico van ontwenningsverschijnselen groter is na plotseling stoppen van de behandeling, wordt aanbevolen om de doses geleidelijk te verminderen.

Amnesie

Anterograde amnesie kan voorkomen bij therapeutische doses (dikwijls is dit verschijnsel zeer gewenst in situaties zoals vóór en tijdens een chirurgische of diagnostische ingreep). De duur ervan is direct gerelateerd aan de toegediende dosis, met een toenemend risico bij hogere doseringen. Langdurige amnesie kan problemen veroorzaken bij ambulante patiënten die na een ingreep worden ontslagen. Na parenterale behandeling met midazolam dienen patiënten alleen uit ziekenhuis of behandelkamer ontslagen te worden onder begeleiding.

Paradoxale reacties

Paradoxale reacties zoals rusteloosheid, agitatie, prikkelbaarheid, onwillekeurige bewegingen (waaronder tonisch-clonische convulsies en spiertremor), hyperactiviteit, vijandigheid, wanen, boosheid, agressie, angst, nachtmerries, hallucinaties, psychoses, ongepast gedrag en andere afwijkende gedragseffecten, paroxismale opwinding en geweldpleging zijn gemeld bij midazolam. Deze reacties kunnen voorkomen bij hoge doses en/of als de injectie snel wordt gegeven. Dit soort reacties is het meest gemeld bij kinderen en bejaarden. Indien deze reacties optreden, dient te worden overwogen om te stoppen met dit geneesmiddel.

Gewijzigde eliminatie van midazolam

De eliminatie van midazolam kan veranderen bij patiënten die middelen krijgen die CYP3A4 remmen of induceren en het kan nodig zijn de dosering van midazolam aan te passen (zie rubriek 4.5).

De eliminatie van midazolam kan ook vertraagd zijn bij patiënten met leverfunctiestoornissen en een laag hartminuutvolume (zie rubriek 5.2).

Slaapapneu

Midazolam moet met grote zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met het slaapapneusyndroom en de patiënten moeten regelmatig worden gemonitord.

Gelijktijdig gebruik van alcohol/CZS-depressiva:

Het gelijktijdige gebruik van midazolam met alcohol en/of CZS-depressiva dient te worden vermeden. Dit gelijktijdige gebruik kan mogelijk de klinische effecten van midazolam verhogen, waaronder een mogelijk ernstige sedatie die zou kunnen leiden tot coma of dood, of klinisch relevante ademhalingsdepressie (zie rubriek 4.5).

Medische voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik

Gebruik van midazolam dient, evenals andere benzodiazepinen, vermeden te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- en drugsmisbruik.

Criteria voor ontslag

Na behandeling met midazolam dienen patiënten alleen uit ziekenhuis of behandelkamer ontslagen te worden op aanbeveling van de behandelend arts en onder begeleiding. Het wordt aanbevolen dat de patiënt na ontslag in gezelschap naar huis gaat.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat natrium.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit van 5 ml, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij’ is.

Dit geneesmiddel bevat 33,00 mg natrium per voorgevulde spuit van 10 ml, overeenkomend met 1,7% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische interacties

Midazolam wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5.

Inhibitoren en inductoren van CYP3A hebben het vermogen om respectievelijk plasmaconcentraties te verhogen en te verlagen, en vervolgens de effecten van midazolam, waardoor dosisaanpassingen nodig worden.

Farmacokinetische interacties met CYP3A4 inhibitoren of inductoren zijn meer uitgesproken bij orale toediening in vergelijking met IV midazolam, met name omdat CYP3A4 ook voorkomt in het bovenste deel van het maagdarmstelsel. Dit komt omdat voor de orale route zowel systemische klaring als beschikbaarheid worden veranderd terwijl bij de parenterale route alleen de verandering in de systemische klaring effectief wordt.

Na één dosis IV midazolam zal het gevolg voor het maximale klinische effect van CYP3A4-remming klein zijn terwijl de duur van het effect verlengd kan zijn. Na voortdurende dosering van midazolam zullen echter zowel de grootte als de duur van het effect toenemen in de aanwezigheid van CYP3A4-remming.

Er zijn geen beschikbare onderzoeken naar CYP3A4-modulatie op de farmacokinetiek van IM toediening van midazolam. Na IM toediening zouden de effecten van CYP3A4-modulatie niet wezenlijk moeten verschillen van die waargenomen bij IV midazolam.

Bij gelijktijdige toediening van een CYP3A4-inhibitor kunnen de klinische effecten van midazolam groter zijn en langer duren waardoor een lagere dosis nodig kan zijn. Met name toediening van hoge doses midazolam of langdurige infusies met midazolam bij patiënten die sterke CYP3A4-inhibitoren krijgen (bv. op de intensive care), kunnen echter leiden tot een lang aanhoudend hypnotisch effect, een vertraagd bijkomen uit narcose en ademhalingsdepressie, waardoor dosisaanpassingen nodig worden. Bij gelijktijdige toediening van een CYP3A-inductor kan het effect van midazolam zwakker zijn en korter duren waardoor een hogere dosis nodig kan zijn.

Met betrekking tot inductie dient er rekening mee gehouden te worden dat het inducerende effect enige dagen nodig heeft om het maximale effect te bereiken en ook enige dagen nodig heeft om te verdwijnen. In tegenstelling tot een behandeling van verscheidene dagen met een inductor wordt van een kortdurende behandeling verwacht dat ze resulteert in een minder uitgesproken geneesmiddel-geneesmiddel interactie met midazolam. Voor sterke inductoren kan een relevante inductie echter zelfs na een kortdurende behandeling niet uitgesloten worden.

Van midazolam is niet bekend dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen verandert.

Geneesmiddelen die CYP3A remmen:

Azoolantimycotica:

• Ketoconazol en voriconazol verhoogden de plasmaconcentraties van intraveneus midazolam met respectievelijk een 5-voud en een 3-4-voud, terwijl de terminale halfwaardetijd met ongeveer een 3-voud toenam. Indien parenteraal midazolam gelijktijdig wordt toegediend met deze sterke CYP3A-inhibitoren, dient dit te gebeuren op de intensive care (ic) of in een gelijksoortige omgeving met nauwkeurige klinische monitoring en geschikte medische controle in geval van ademhalingsdepressie en/of aanhoudende sedatie. Verspreide dosering en aanpassing van de dosering dienen te worden overwogen, vooral wanneer meer dan één IV dosis midazolam wordt toegediend. Dezelfde aanbeveling kan ook van toepassing zijn voor andere azoolantimycotica (zie hieronder) omdat verhoogde sedatieve effecten van IV midazolam gemeld zijn, hoewel in mindere mate.
• Fluconazol en itraconazol verhoogden beide de plasmaconcentraties van intraveneus midazolam met een 2–3-voud, gepaard gaande met een toename van de terminale halfwaardetijd met respectievelijk een 2,4-voud voor itraconazol en het 1,5-voud voor fluconazol.
• Posaconazol verhoogde de plasmaconcentraties van intraveneus midazolam met ongeveer een 2-voud.

Er moet in gedachten worden gehouden dat indien midazolam oraal wordt gegeven, de blootstelling drastisch hoger zal zijn dan in de bovenstaande gevallen, met name voor ketoconazol, itraconazol, voriconazol.

Midazolam is niet geïndiceerd voor orale toediening.

Macrolide antibiotica

• Erythromycine verhoogde de plasmaconcentraties van intraveneus midazolam met ongeveer een 1,6–2-voud, gepaard gaande met een 1,5–1,8-voudige verhoging van de terminale halfwaardetijd van midazolam.
• Clarithromycine verhoogde de plasmaconcentraties van midazolam met een 2,5-voud, gepaard gaande met een 1,5–2-voudige verhoging van de terminale halfwaardetijd.

Aanvullende informatie over oraal midazolam

• Telithromycine verhoogde de plasmaniveaus van oraal midazolam met een 6-voud.
• Roxithromycine: hoewel er geen informatie beschikbaar is over roxithromycine met IV midazolam, wijst het milde effect op de terminale halfwaardetijd van orale tabletten midazolam, een toename van 30%, er op dat de effecten van roxithromycine op intraveneus midazolam klein kunnen zijn.

Intraveneuze anesthetica

• De dispositie van intraveneus midazolam werd ook gewijzigd door intraveneus propofol (AUC en halfwaardetijd verhoogd met een 1,6-voud).

Proteaseremmers

• Saquinavir en andere hiv-proteaseremmers (humaan immunodeficiëntievirus): gelijktijdige toediening van proteaseremmers kan een grote toename van de midazolamconcentratie veroorzaken. Na gelijktijdige toediening van ritonavir-versterkt lopinavir nam de plasmaconcentratie van intraveneus midazolam toe met een 5,4-voud, gepaard gaande met een gelijkwaardige toename van de terminale halfwaardetijd. Wanneer parenteraal midazolam gelijktijdig wordt toegediend met hiv-proteaseremmers, dient de behandeling plaats te vinden in een omgeving zoals beschreven in de bovenstaande rubriek voor azoolantimycotica, ketoconazol.
• HCV-proteaseremmers (hepatitis C-virus): boceprevir en telaprevir vertragen de klaring van midazolam. Dit effect resulteerde in een 3,4-voudige toename van de AUC van midazolam na IV toediening en verlengde de eliminatiehalfwaardetijd met een 4-voud.

Aanvullende informatie over oraal midazolam

• Gebaseerd op gegevens voor andere CYP3A4-inhibitoren wordt verwacht dat de plasmaconcentraties van midazolam significant hoger zijn wanneer midazolam oraal toegediend wordt. Daarom dienen proteaseremmers niet gelijktijdig toegediend te worden met oraal toegediend midazolam.

Calciumkanaalblokkers

• Diltiazem: een enkele dosis diltiazem toegediend aan patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergingen, verhoogde de plasmaconcentraties van intraveneus midazolam met ongeveer 25% en de terminale halfwaardetijd was verlengd met 43%. Dit was minder dan de 4-voudige toename die werd waargenomen na orale toediening van midazolam.

Aanvullende informatie over oraal midazolam

• Verapamil verhoogde de plasmaconcentraties van oraal midazolam met een 3-voud. De terminale halfwaardetijd van midazolam was toegenomen met 41%.

Diverse geneesmiddelen / kruiden

• Atorvastatine resulteerde in een 1,4-voudige toename van de plasmaconcentraties van intraveneus midazolam vergeleken met de controlegroep.
• Intraveneus fentanyl is een zwakke inhibitor van de eliminatie van midazolam: De AUC en halfwaardetijd van IV midazolam namen 1,5-voudig toe in de aanwezigheid van fentanyl.

Aanvullende informatie over oraal midazolam

• Nefazodone verhoogde de plasmaconcentraties van oraal midazolam 4,6-voudig, met een 1,6-voudige verhoging van de terminale halfwaardetijd.

Geneesmiddelen die CYP3A induceren

• Rifampicine verlaagde de plasmaconcentraties van intraveneus midazolam met ongeveer 60% na 7 dagen rifampicine 600 mg eenmaal daags. De terminale halfwaardetijd verlaagde met ongeveer 50-60%.
• Ticagrelor is een zwakke CYP3A-inductor en heeft slechts kleine effecten op blootstelling aan intraveneus toegediend midazolam (-12%) en 4-hydroxymidazolam (-23%).

Aanvullende informatie over oraal midazolam

• Rifampicine verlaagde de plasmaconcentraties van oraal midazolam met 96% bij gezonde vrijwilligers en de psychomotorische effecten gingen bijna geheel verloren.
• Carbamazepine / fenytoïne: herhaaldelijke doseringen van carbamezepine of fenytoïne resulteerde in een verlaging van de plasmaconcentraties van oraal midazolam tot 90% en een verkorting van de terminale halfwaardetijd van ongeveer 60%.
• De zeer sterke CYP3A4-inductie waargenomen na mitotaan of enzalutamide resulteerde in een sterke en langdurige afname van midazolamniveaus bij kankerpatiënten. De AUC van oraal toegediend midazolam nam met respectievelijk 5% en 14% af ten opzichte van de normale waarden.
• Clobazam en efavirenz zijn zwakke inductoren van het metabolisme van midazolam en verlagen de AUC van de moederstof met ongeveer 30%. Er is een resulterende 4-5-voudige toename van de ratio van de actieve metaboliet (1’-hydroxymidazolam) ten opzichte van de moederstof, maar de klinische significantie hiervan is onbekend.
• Vemurafenib moduleert CYP-isozymen en heeft een licht inducerend effect op CYP3A4: herhaalde toediening van de dosis resulteerde in een gemiddelde afname van de blootstelling aan oraal midazolam met 32% (tot 80% bij individuen).

Kruiden en voeding

• Sint-Janskruid verlaagde de plasmaconcentraties van midazolam met ongeveer 20-40, gepaard gaande met een verlaging van de terminale halfwaardetijd met ongeveer 15-17%. Afhankelijk van het specifieke Sint-Janskruidextract kan het CYP3A4-inducerende effect variëren.

Aanvullende informatie over oraal midazolam

• Quercetine (ook aanwezig in Ginkgo biloba) en Panax ginseng hebben allebei een zwak enzym-inducerend effect en verlagen de blootstelling aan midazolam met ongeveer 20-30% na orale toediening.

Acute eitwitverdringing

Valproïnezuur: een verhoogde concentratie van vrij midazolam door verdringing van de bindingsplaatsen van de plasma-eiwitten door valproïnezuur kan niet worden uitgesloten, maar de klinische relevantie van een dergelijke interactie is onbekend.

Farmacodynamische geneesmiddel-geneesmiddel interacties

Gelijktijdig gebruik van midazolam en andere sedativa/hypnotica en CZS-depressiva, waaronder alcohol, resulteert waarschijnlijk in een aanhoudende sedatie en hart- en ademhalingsdepressie.

Voorbeelden hiervan zijn derivaten van opiaten (wanneer ze gebruikt worden als analgetica, antitussiva of substitutiebehandeling), antipsychotica en andere benzodiazepinen gebruikt als anxiolytica of hypnotica, barbituraten, propofol, ketamine, etomidaat, sedatieve antidepressiva, niet-recente H1-antihistaminica en centraal werkende antihypertensiva.

Alcohol kan het sedatieve effect van midazolam aanzienlijk versterken. Alcoholgebruik moet ten sterkste worden vermeden in geval van toediening van midazolam (zie rubriek 4.4).

Midazolam vermindert de minimale alveolaire concentratie (MAC) van inhalatie-anesthetica.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over midazolam beschikbaar om de veiligheid tijdens de zwangerschap te kunnen beoordelen. Dierstudies wijzen niet op een teratogeen effect. Evenals het geval is bij andere benzodiazepinen, is echter wel foetotoxiciteit waargenomen.

Er zijn aangeboren afwijkingen gemeld bij vrouwen die in het eerste trimester benzodiazepinen, waaronder midazolam, hadden gebruikt. De oorzaak van deze gemelde afwijkingen is niet vastgesteld.

Het is gemeld dat de toediening van hoge doses midazolam in het laatste trimester van de zwangerschap, tijdens de bevalling of wanneer het werd toegepast als inductie van de anesthesie bij een keizersnede, bijwerkingen bij de moeder of de foetus veroorzaakte (inhalatierisico bij de moeder, een onregelmatige hartslag bij de foetus, hypotonie, slecht zuigen, hypothermie en ademhalingsdepressie bij de pasgeborene).

Bovendien kunnen kinderen van moeders die aan het eind van hun zwangerschap chronisch benzodiazepinen hebben gebruikt, lichamelijk afhankelijk zijn en bestaat er enig risico dat zij in de postnatale periode onthoudingsverschijnselen gaan vertonen.

Dientengevolge kan midazolam tijdens de zwangerschap gebruikt worden als het duidelijk noodzakelijk is, maar verdient het de voorkeur om gebruik ervan voor een keizersnede te vermijden.

Bij elke operatie kort voor de bevalling moet in geval van toediening van midazolam rekening worden gehouden met het risico voor de pasgeborene.

Borstvoeding

Midazolam gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Vrouwen die borstvoeding geven dient aangeraden te worden gedurende 24 uur na toediening van midazolam geen borstvoeding te geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het geneesmiddel heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen

Sedatie, amnesie, verminderde aandacht en een verminderde spierfunctie kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken ongunstig beïnvloeden. Voorafgaand aan de toediening van midazolam moet de patiënt gewaarschuwd worden om geen voertuig te besturen of geen machine te bedienen voordat midazolam geheel is uitgewerkt. De arts dient te beslissen wanneer deze activiteiten kunnen worden hervat. Het wordt aanbevolen dat de patiënt na ontslag in gezelschap naar huis gaat.

Bij slaapgebrek of alcoholgebruik kan de kans op verminderde waakzaamheid toenemen (zie rubriek 4.5).

4.8 Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gemeld (frequentie niet bekend, kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) bij injectie van midazolam.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequentiecategorieën zijn als volgt:

Zeer vaak: ≥1/10

Vaak: ≥1/100 tot <1/10

Soms: ≥1/1.000 tot <1/100

Zelden: ≥1/10.000 tot <1/1.000

Zeer zelden: <1/10.000

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

*Dergelijke paradoxale bijwerkingen werden in het bijzonder bij kinderen en ouderen gemeld (zie rubriek 4.4).

**Anterograde amnesie kan aan het eind van de procedure nog steeds aanwezig zijn en in een aantal gevallen is verlengde amnesie gemeld (zie rubriek 4.4).

***Er zijn meldingen van vallen en fracturen bij gebruikers van benzodiazepinen. Het risico op vallen en fracturen is groter bij patiënten die gelijktijdig sedativa nemen (inclusief alcoholische dranken) en bij ouderen.

**** in het bijzonder na parenterale toediening

Afhankelijkheid: Gebruik van midazolam, zelfs van therapeutische doses, kan leiden tot de ontwikkeling van verslaving. Na langdurige IV toediening kan onderbreking, vooral bij een abrupte onderbreking van het product, gepaard gaan met ontwenningsverschijnselen, waaronder ontwenningsconvulsies (zie rubriek 4.4.). Gevallen van misbruik zijn gemeld.

Ernstige cardiorespiratoire bijwerkingen hebben zich voorgedaan. Levensbedreigende incidenten komen waarschijnlijk meer voor bij volwassenen van boven de 60 jaar oud en bij diegenen met reeds bestaande ademhalingsinsufficiëntie of een verminderde hartfunctie, vooral als de injectie te snel wordt gegeven of als een hoge dosering wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen

Zoals andere benzodiazepinen veroorzaakt midazolam vaak slaperigheid, ataxie, dysartrie en nystagmus. Een overdosering met midazolam is zelden levensbedreigend wanneer dit middel alleen wordt ingenomen, maar het kan leiden tot areflexie, apneu, hypotensie, cardiorespiratoire depressie en in zeldzame gevallen tot coma. Coma, indien dit optreedt, houdt meestal een paar uur aan maar kan ook langduriger en cyclisch zijn, voornamelijk bij oudere patiënten. Respiratoire sedatieve effecten van benzodiazepinen zijn ernstiger bij patiënten met een luchtwegaandoening.

Benzodiazepinen verhogen de effecten van andere CZS-depressiva, waaronder alcohol.

Behandeling

Bewaak de vitale symptomen van de patiënt en start met ondersteunende maatregelen zoals geïndiceerd volgens de klinische toestand van de patiënt. Patiënten kunnen vooral symptomatische behandeling voor cardiorespiratoire effecten of voor effecten op het centrale zenuwstelsel nodig hebben.

Bij orale inname dient verdere absorptie voorkomen te worden door gebruik te maken van een geschikte methode, bv. behandeling binnen 1-2 uur met actieve kool. Indien actieve kool gebruikt wordt, is bescherming van de luchtwegen vereist voor slaperige patiënten. In geval van gemengde inname kan maaglediging overwogen worden, echter niet als een routinemaatregel.

Indien de CZS-depressie ernstig is, overweeg dan het gebruik van flumazenil, een benzodiazepine-antagonist. Dit dient alleen te worden toegediend onder nauwkeurig gecontroleerde omstandigheden. Het heeft een korte halfwaardetijd (ongeveer een uur), waardoor het nodig is toezicht te houden op patiënten die flumazenil gekregen hebben nadat de effecten uitgewerkt zijn. Flumazenil dient met extreme voorzichtigheid gebruikt te worden in aanwezigheid van geneesmiddelen die de drempel voor toevallen verlagen (zoals tricyclische antidepressiva).

Lees de voorschrijfinformatie van flumazenil voor aanvullende informatie over het juiste gebruik van dit geneesmiddel.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: hypnotica en sedativa (benzodiazepinenderivaten)

ATC-code: N05CD08

Midazolam heeft een hypnotische en sedatieve werking die wordt gekenmerkt door een snel en kort effect. Het heeft ook anxiolytische, anticonvulsieve en spierontspannende eigenschappen. Midazolam beïnvloedt de psychomotorische functie na één en/of meerdere doses, maar veroorzaakt minimale hemodynamische veranderingen.

De centrale werking van benzodiazepinen wordt gemedieerd door een versterking van de GABA-erge neurotransmissie op inhiberende synapsen. In de aanwezigheid van benzodiazepinen wordt de affiniteit van de GABA-receptor voor de neurotransmitter verhoogd door positieve allosterische modulatie. Dit resulteert in een verhoogde werking van vrijgekomen GABA op de postsynaptische transmembraan chloride-ion stroom.

Chemisch gezien, is midazolam een derivaat uit de imidazobenzodiazepinengroep. Hoewel de vrije base een lipofiele stof is met een lage oplosbaarheid in water, maakt het basische stikstofatoom op positie 2 van de imidazobenzodiazepinenring het mogelijk dat het actieve bestanddeel van midazolam met zuur een wateroplosbaar zout vormt. Daardoor ontstaat een stabiel en goed te verdragen oplossing voor injectie. Dit samen met de snelle metabolische transformatie is de reden voor een snel en kort effect. Dankzij de lage toxiciteit heeft midazolam een breed therapeutisch bereik.

Na IM en IV toediening treedt anterograde amnesie van korte duur op (de patiënt kan zich geen gebeurtenissen herinneren die plaatsvinden tijdens de maximale werking van het middel).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na intramusculaire toediening wordt midazolam snel en volledig uit het spierweefsel opgenomen. Piekconcentraties in het plasma worden bereikt binnen 30 minuten. De absolute biologische beschikbaarheid na IM injectie bedraagt meer dan 90%.

Distributie

Na IV injectie laat midazolam een plasma-concentratie-tijd-curve zien met een of twee aparte distributiefasen. Het distributievolume bij steady state is 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wordt voor 96-98% gebonden aan plasma-eiwit, voor het merendeel aan albumine. Midazolam dringt langzaam en voor een onbelangrijk deel door in de cerebrospinale vloeistof. Het is aangetoond dat midazolam bij de mens de placenta langzaam passeert en de foetale circulatie bereikt. Kleine hoeveelheden midazolam worden in de moedermelk aangetroffen. Midazolam is geen substraat voor geneesmiddel-transporters.

Biotransformatie

Midazolam wordt bijna geheel door biotransformatie geëlimineerd. Het deel van de dosis dat door de lever wordt onttrokken, is geschat op 30-60%. Midazolam wordt gehydroxyleerd door cytochroom P450 CYP3A4- en CYP3A5-iso-enzymen en de voornaamste metaboliet in urine en plasma is 1’-hydroxymidazolam (ook bekend als alfa-hydroxymidazolam). De plasmaconcentratie van 1’-hydroxymidazolam bedraagt 12% van die van de moederstof. 1’-hydroxymidazolam is farmacologisch actief maar draagt slechts minimaal (ongeveer 10%) bij aan het effect van intraveneus midazolam.

Eliminatie

Bij jonge, gezonde vrijwilligers ligt de eliminatiehalfwaardetijd van midazolam tussen 1,5-2,5 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van de metaboliet is minder dan 1 uur; daarom vindt na toediening van midazolam een parallelle afname plaats van de concentraties van de moederstof en de belangrijkste metaboliet. De plasmaklaring bedraagt ongeveer 300-500 ml/min. De metabolieten van midazolam worden voornamelijk renaal uitgescheiden (60-80% van de geïnjecteerde dosis) en worden teruggevonden als geglucuroconjugeerd 1’-hydroxymidazolam. Minder dan 1% van de dosis wordt als onveranderd geneesmiddel in de urine teruggevonden. De eliminatiehalfwaardetijd van alfa-hydroxymidazolam is minder dan 1 uur. Herhaalde toediening van midazolam induceert geen geneesmiddel-metaboliserende enzymen.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Bejaarden

Bij volwassenen boven de 60 jaar kan de eliminatiehalfwaardetijd tot 4 keer langer worden.

Kinderen

De eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is korter bij kinderen van 3 tot 10 jaar oud (1-1,5 uur) vergeleken bij volwassenen. Het verschil komt overeen met een verhoogde metabole klaring bij kinderen.

Zwaarlijvigen

De gemiddelde halfwaardetijd is bij zwaarlijvige patiënten langer dan bij niet zwaarlijvige patiënten (5,9 versus 2,3 uur). Dit is het gevolg van een toename van ongeveer 50% van het distributievolume gecorrigeerd voor het totale lichaamsgewicht. Er is geen significant verschil in de klaring bij zwaarlijvige en niet zwaarlijvige patiënten.

Patiënten met leverinsufficiëntie

In vergelijking met gezonde vrijwilligers kan bij cirrotische patiënten de eliminatiehalfwaardetijd langer zijn en de klaring minder (zie rubriek 4.4).

Patiënten met nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van ongebonden midazolam verandert niet bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. De farmacokinetiek van de belangrijkste licht-actieve metaboliet van midazolam, 1’-hydroxymidazolam glucuronide, die door de nieren wordt uitgescheiden, accumuleert bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Deze accumulatie veroorzaakt een verlengde sedatie. Midazolam dient daarom voorzichtig te worden toegediend en getitreerd voor het gewenste effect (zie rubriek 4.4).

Kritisch zieke patiënten

De eliminatiehalfwaardetijd is tot 6 keer verlengd bij kritisch zieke patiënten.

Patiënten met hartinsufficiëntie

In vergelijking met gezonde vrijwilligers is bij patiënten met congestief hartfalen de eliminatiehalfwaardetijd langer (zie rubriek 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen voor de voorschrijver van belang zijnde preklinische veiligheidsgegevens die iets toevoegen aan datgene wat reeds in andere rubrieken van de SKP is opgenomen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Geconcentreerd zoutzuur (voor pH-aanpassing)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

30 maanden.

Na opening moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren. Laat de voorgevulde spuit in de ongeopende blisterverpakking totdat deze moet worden gebruikt.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde spuit (polypropyleen) van 5 ml of 10 ml, met zuigerstop (chloorbutyl), zonder naald, met een gegradueerd zelfklevend transparant etiket (subgraduaties van 0,2 ml van 0 tot 5 ml of 10 ml). Een dop aan het uiteinde (polypropyleen) beschermt de tip van de spuit.

Elke voorgevulde spuit is individueel verpakt in een blisterverpakking.

Kartonnen doos met 10 voorgevulde spuiten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor gebruik:

Bereid de spuit zorgvuldig voor als volgt

De voorgevulde spuit is slechts voor één patiënt bestemd. Gooi de spuit weg na gebruik. Gebruik de spuit niet opnieuw.

De inhoud van een ongeopende en onbeschadigde blisterverpakking is steriel, en de blisterverpakking mag niet worden geopend voordat de spuit klaar is voor gebruik.

Het product moet vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Alleen een heldere kleurloze oplossing zonder deeltjes of neerslag mag worden gebruikt.

Het product mag niet worden gebruikt als de manipulatiebestendige verzegeling op de spuit beschadigd is.

Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare tekenen van bederf ziet.

De buitenkant van de spuit is steriel totdat de blisterverpakking wordt geopend. De blisterverpakking mag niet worden geopend tot gebruik.

Bij aseptische hantering kan dit geneesmiddel op een steriel veld worden geplaatst zodra het uit de blisterverpakking is gehaald.

Het toe te dienen volume moet worden berekend op basis van de juiste dosering.

1. 1) Haal de voorgevulde spuit uit de steriele blisterverpakking.

	2) Druk op de zuiger om de stop los te maken. Door het sterilisatieproces kan de stop aan het lichaam van de voorgevulde spuit blijven kleven.
	3) Draai de dop aan het uiteinde eraf om de manipulatiebestendige verzegeling te verbreken. Raak de onbedekte Luer-aansluiting niet aan om contaminatie te voorkomen.

1. 6) Sluit de spuit aan op het vaattoegangsapparaat met een Luer/Luer Lock-systeem. Druk de zuiger langzaam in om het gewenste volume te injecteren. Dien het product toe volgens de geschikte toedieningsroute.

De voorgevulde spuit is klaar om het product toe te dienen. De voorgevulde spuit is niet geschikt voor spuitpompdrivers.

Een spuit die beschadigd is of gehanteerd is zonder de steriliteitsvoorwaarden in acht te nemen, mag niet worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Laboratoire Aguettant

1 rue Alexander Fleming

69007 Lyon

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 131262

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 augustus 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST