Melatonine ACE – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Melatonine ACE 1 mg tabletten

Melatonine ACE 3 mg tabletten

Melatonine ACE 5 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 1 mg, 3 mg of 5 mg melatonine.

Hulpstof met bekend effect: Melatonine ACE 3 mg bevat per tablet 0,2 mg zonnegeel FCF (E110).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Melatonine ACE tabletten zijn rond en hebben een doorsnee van 6 mm.

Melatonine ACE 1 mg is wit en bevat de inscriptie “MEL 1”.

Melatonine ACE 3 mg is oranje en bevat de inscriptie “MEL 3”.

Melatonine ACE 5 mg is blauw en bevat de inscriptie “MEL 5”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Melatonine ACE 1 mg, 3 mg en 5 mg zijn geïndiceerd voor de kortdurende behandeling van jetlag bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is 1 tot 5 mg gedurende maximaal vijf dagen. De dosis dient te worden ingenomen voor het slapengaan, vanaf de dag van aankomst op de bestemming.

Vanwege de kans op verkeerd getimede inname van melatonine waardoor deze een bijwerking veroorzaakt of geen effect heeft op resynchronisatie na een jetlag, mag Melatonine ACE niet worden ingenomen op de plaats van bestemming vóór 20.00 uur of na 04.00 uur.

Gebruik Melatonine ACE tabletten zo kort mogelijk in de dosering die de beste verlichting geeft van de symptomen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van melatonine bij kinderen ter behandeling van jetlag zijn niet vastgesteld. Melatonine ACE mag niet worden gebruikt bij kinderen of adolescenten voor de indicatie jetlag.

Ouderen

Omdat de farmacokinetiek van melatonine (directe afgifte) bij jonge volwassenen en bij ouderen over het algemeen vergelijkbaar is, wordt geen dosisadvies specifiek voor ouderen gegeven (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Het effect van een nierfunctiestoornis in welk stadium dan ook op de farmacokinetiek van melatonine is niet onderzocht. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van melatonine aan patiënten met een nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Melatonine ACE bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Uit de literatuur blijkt echter dat patiënten met levercirrose verhoogde endogene melatoninespiegels in het bloedplasma kunnen hebben. Daarom wordt het gebruik van Melatonine ACE tabletten afgeraden bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis.

Wijze van toediening

Melatonine ACE tabletten worden oraal toegediend en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten kunnen met water ingenomen worden. Voedsel kan de plasmaconcentraties van melatonine bij mensen verhogen (zie rubriek 5.2). De inname van melatonine met koolhydraatrijke maaltijden kan de bloedglucoseregulatie gedurende enkele uren beïnvloeden. Het wordt aanbevolen om geen voedsel te consumeren in de periode van 2 uur vóór tot 2 uur na inname van Melatonine ACE; idealiter dienen personen met een significant verstoorde glucosetolerantie of diabetes ten minste 3 uur na een maaltijd te wachten.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Epilepsie

Er zijn sporadische meldingen geweest van een toename van epileptische aanvallen tijdens het gebruik van melatonine. Patiënten met epilepsie dienen daarom voorzichtig te zijn bij het gebruik van melatonine.

Immuunziekten

Endogene melatonine kan het immuunsysteem stimuleren. In enkele meldingen wordt melding gemaakt van verergering van auto-immuunziekten bij patiënten die melatonine gebruiken. Het gebruik van Melatonine ACE wordt niet aanbevolen bij patiënten met een auto-immuunziekte.

Diabetes

Beperkte gegevens wijzen erop dat het innemen van melatonine vlak voor of na een koolhydraatrijke maaltijd de bloedsuikerspiegel gedurende enkele uren kan verstoren. Melatonine ACE dient ten minste 2 uur vóór of ten minste 2 uur na een maaltijd te worden ingenomen; idealiter dienen personen met een aanzienlijk verminderde glucosetolerantie of diabetes ten minste 3 uur na een maaltijd te wachten.

Melatonine ACE bevat zonnegeel en natrium

Melatonine ACE 3 mg tabletten bevatten 0,2 mg zonnegeel FCF aluminiumlak (E110) per tablet. Zonnegeel kan allergische reacties veroorzaken.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische interacties

Melatonine wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP1A-enzymen. Interacties tussen melatonine en andere werkzame stoffen die CYP1A-enzymen beïnvloeden, zijn daarom mogelijk.

CYP1A2-remmers

De CYP1A2-remmer fluvoxamine verhoogde de plasmaconcentratie van melatonine aanzienlijk (17-voudige toename van de AUC en 12-voudige toename van de Cmax). Gelijktijdige behandeling van melatonine met sterke CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine, ciprofloxacine, 5- of 8- methoxypsoraleen, moet worden vermeden.

Van oestrogenen is aangetoond dat ze de melatonineconcentraties verhogen door CYP1A1 en CYP1A2 te remmen (een 4- tot 5-voudige toename van de melatonineconcentratie bij gelijktijdig gebruik met gecombineerde hormonale anticonceptie). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met matige CYP1A2-remmers, zoals oestrogenen en propanol.

Cafeïne is een CYP1A2-substraat. Er is aangetoond dat cafeïne de serumconcentraties van oraal toegediende melatonine verhoogt (2,2 keer hogere AUC en 2,4 keer hogere Cmax).

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cimetidine gebruiken, aangezien dit middel de melatoninespiegels in het plasma verhoogt door het metabolisme ervan door CYP1A te remmen. CYP1A2-remmers, zoals chinolonen (ciprofloxacine en norfloxacine), kunnen een verhoogde blootstelling aan melatonine veroorzaken.

CYP1A2-inductoren

CYP1A2-inductoren kunnen de plasmaconcentraties van melatonine verlagen. Een dosisaanpassing van melatonine kan nodig zijn bij gelijktijdige behandeling met de volgende CYP1A2-inductoren: carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, omeprazol en het roken van sigaretten (de blootstelling is gehalveerd in vergelijking met 7 dagen zonder roken). CYP1A2-inductoren, zoals carbamazepine, rifampicine en roken, kunnen de melatonineconcentraties in het bloedplasma verlagen.

Farmacodynamische interacties

Adrenerge agonisten/antagonisten, opiaatagonisten/antagonisten, antidepressiva, prostaglandineremmers, tryptofaan en alcohol beïnvloeden de endogene afscheiding van melatonine in de pijnappelklier, maar hebben geen invloed op het metabolisme van melatonine. Het is niet bekend of deze interacties van klinisch belang zijn.

Alcohol

Alcohol mag niet gelijktijdig met melatonine worden gebruikt, aangezien deze combinatie het effect van melatonine op de slaap kan verminderen.

Nifedipine

Melatonine kan het bloeddrukverlagende effect van nifedipine verminderen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met melatonine en een dosisaanpassing van nifedipine kan nodig zijn. Aangezien niet bekend is of dit een klasse-effect is, moet voorzichtigheid worden betracht bij het combineren van melatonine en andere calciumantagonisten.

Anticoagulantia

Uit casusrapporten blijkt dat gelijktijdig gebruik van melatonine en vitamine K-antagonisten zoals warfarine kan leiden tot zowel verhoogde als verlaagde protrombinespiegels, en uit een onderzoek is gebleken dat de concentraties van factor VIII en fibrinogeen dalen. De combinatie van warfarine en direct werkende antistollingsmiddelen (bijv. dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) met melatonine kan een dosisaanpassing van de antistollingsmiddelen noodzakelijk maken en dient te worden vermeden.

Benzodiazepine-achtige slaapmiddelen

Melatonine kan het sedatieve effect van benzodiazepinen (bijv. midazolam, temazepam) en niet-benzodiazepine slaapmiddelen (bijv. zaleplon, zolpidem, zopiclone) versterken. Het gebruik van melatonine in combinatie met deze geneesmiddelen wordt afgeraden.

NSAID's

Prostaglandinesyntheseremmers (NSAID's) zoals acetylsalicylzuur en ibuprofen kunnen de endogene melatoninespiegels onderdrukken wanneer ze 's avonds worden ingenomen. Indien mogelijk dient toediening van NSAID's 's avonds te worden vermeden.

Bètablokkers

Bètablokkers kunnen de afgifte van lichaamseigen melatonine remmen en moeten daarom ’s ochtends worden ingenomen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over de behandeling van zwangere vrouwen met melatonine. Dierstudies zijn onvolledig met betrekking tot de effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Exogene melatonine passeert gemakkelijk de menselijke placenta. Gezien het gebrek aan klinische gegevens wordt behandeling met Melatonine ACE niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken.

Borstvoeding

Gegevens uit dierstudies wijzen op de overdracht van melatonine van de moeder naar de foetus via de placenta of in de moedermelk. Endogene melatonine is ook gemeten in moedermelk van vrouwen die borstvoeding geven, en daarom wordt exogene melatonine hoogstwaarschijnlijk ook uitgescheiden in moedermelk.

Melatonine wordt daarom niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Hoge doses melatonine verminderden de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren. De relevantie van deze gegevens voor de menselijke vruchtbaarheid is onbekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Melatonine kan slaperigheid veroorzaken en daardoor het vermogen om te rijden en machines te bedienen beïnvloeden. De nodige voorzichtigheid is daarom geboden bij het gebruik van melatonine.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd met Melatonine ACE. Uit onderzoeken naar kortdurend gebruik van melatonine ter behandeling van jetlag en uit de wetenschappelijke literatuur blijkt dat de meest gemelde bijwerkingen hoofdpijn, duizeligheid/desoriëntatie en slaperigheid zijn. In placebogecontroleerde studies naar de veiligheid van melatonine werden deze bijwerkingen echter niet vaker gemeld dan bij de controlegroep die geen melatonine kreeg.

Er zijn geen veel voorkomende bijwerkingen gemeld.

Bijwerkingen bij volwassenen worden gerangschikt volgens de MedDRA-systeemorgaanklasse en binnen elke frequentiecategorie weergegeven in afnemende ernst, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 ≤ 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid zijn de meest gemelde tekenen en symptomen van een overdosis bij orale inname van melatonine.

In de literatuur zijn dagelijkse doses van 300 mg gedurende maximaal 2 jaar beschreven, zonder dat er klinisch significante bijwerkingen zijn opgetreden.

Na doses van 3,0-6,6 gram gedurende enkele weken werden slaperigheid, maagkrampen, diarree of migraine gemeld. De actieve stof wordt naar verwachting binnen 12 uur na inname uit het lichaam geklaard. Algemene ondersteunende maatregelen moeten worden toegepast.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: psycholeptica, melatoninereceptoragonisten, ATC-code: N05CH01.

Melatonine is een hormoon en een antioxidant. Melatonine wordt aangemaakt en uitgescheiden door de pijnappelklier, en de aanmaak wordt beïnvloed door licht. De uitscheiding van melatonine en de melatoninespiegel in het bloed stijgen kort na zonsondergang, bereiken een piek tussen 2.00 en 4.00 uur ’s nachts en dalen weer tot het lage niveau van overdag zodra het licht wordt. Melatonine speelt een rol bij de synchronisatie van het circadiane ritme met de dag-nachtcyclus.

Werkingsmechanisme

Melatonine bindt zich aan MT1-, MT2- en MT3-receptoren. Deze receptoren (met name MT1 en MT2) spelen een rol bij de regulering van ons slaapritme en ons algemene circadiane ritme. De receptoren komen in veel weefsels voor, met een hoge expressie in de hersenen.

Farmacodynamische effecten

Melatonine heeft een slaapverwekkende/kalmerende werking en verhoogt de neiging tot slapen. Toediening van melatonine vóór of na de nachtelijke piek in de melatonineafscheiding kan het circadiane ritme van de melatonineafscheiding respectievelijk vervroegen of vertragen. Toediening van melatonine voor het slapengaan (tussen 22.00 en 24.00 uur) op de bestemming na een snelle transmeridionale reis (vliegreis) versnelt de hersynchronisatie van het circadiane ritme van de ‘vertrektijd’ naar de ‘bestemmings-tijd’ en verlicht de verzameling van symptomen die bekend staan als jetlag die het gevolg zijn van een dergelijke desynchronisatie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Typische symptomen van jetlag zijn slaapstoornissen en vermoeidheid en uitputting overdag, hoewel ook lichte cognitieve stoornissen, prikkelbaarheid en maag- en darmklachten kunnen optreden. Jetlag is erger naarmate er meer tijdzones worden doorkruist, en is doorgaans erger na reizen in oostelijke richting. Uit acht van de tien klinische onderzoeken bleek dat melatonine, ingenomen kort voor het beoogde bedtijdstip op de plaats van bestemming (22.00 tot 24.00 uur), de jetlag verminderde bij vluchten waarbij vijf of meer tijdzones werden doorkruist. Het voordeel is waarschijnlijk groter naarmate er meer tijdzones worden doorkruist, en kleiner bij vluchten naar het westen. Dagelijkse doses melatonine tussen 0,5 en 5 mg zijn even effectief, zij het dat mensen na 5 mg sneller in slaap vallen en beter slapen dan na 0,5 mg.

Uit klinische onderzoeken is gebleken dat melatonine de door patiënten gerapporteerde algemene symptomen van jetlag met ongeveer 44% vermindert en de duur van de jetlag verkort. In twee onderzoeken naar vluchten over meer dan twaalf tijdzones verkortte melatonine de duur van de jetlag effectief met ongeveer 33%. Omdat melatonine bij inname op het verkeerde tijdstip mogelijk geen effect heeft of een negatief effect kan hebben op de hersynchronisatie van het circadiane ritme/jetlag, mag melatonine niet vóór 20.00 uur of na 04.00 uur op de plaats van bestemming worden ingenomen.

Er werd melding gemaakt van voorbijgaande slaperigheid/sedatie, hoofdpijn en duizeligheid/desoriëntatie; deze bijwerkingen, plus misselijkheid, zijn de bijwerkingen die in overzichtsstudies naar de veiligheid van melatonine bij mensen doorgaans in verband worden gebracht met kortdurend gebruik van melatonine.

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid van melatonine bij jetlag bij kinderen van 0 tot 18 jaar is niet aangetoond. Melatonine ACE mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren van 0 tot 18 jaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van melatonine is zeer laag, gemiddeld tussen 3% en 33%, en er zijn grote individuele verschillen. Oraal toegediende melatonine wordt vrijwel volledig opgenomen, maar het first-pass-metabolisme in de lever leidt tot een lagere biologische beschikbaarheid. De maximale plasmaconcentraties na orale inname worden bereikt na ongeveer 15 tot 90 minuten (Tmax). Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het effect van voedselinname op of rond het tijdstip van melatonine-inname op de farmacokinetiek. Deze gegevens suggereren echter wel dat gelijktijdige voedselinname de absorptie met een factor van bijna 2 kan verhogen.

Distributie

De eiwitbindingsgraad van melatonine bedraagt ongeveer 50-60%. Melatonine bindt zich voornamelijk aan albumine, maar ook aan alfa-1-zuurglycoproteïne. Melatonine wordt snel vanuit het plasma naar en door de meeste weefsels en organen verspreid en passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en de placenta.

Biotransformatie

Melatonine wordt in de lever afgebroken via het cytochroom P450-systeem (CYP 1A). De belangrijkste metaboliet is 6-hydroxymelatonine, dat wordt geconjugeerd tot het sulfaatconjugaat 6-sulfatoxymelatonine (~90%) en glucuronide (~10%). Deze metabolieten worden voornamelijk via de urine uitgescheiden.

Eliminatie

De halfwaardetijd in plasma (T½) bedraagt bij gezonde volwassenen ongeveer 45 minuten (normale waarde: ongeveer 30-60 minuten), met een klaring tussen 40 en 90 l/u. De metabolieten van melatonine worden voornamelijk via de urine uitgescheiden, voor ongeveer 90% in de vorm van sulfaat- en glucuronideconjugaten van 6-hydroxymelatonine. Minder dan 1% van de melatoninedosis wordt onveranderd via de urine uitgescheiden.

Lineariteit/non-lineariteit

Er is aangetoond dat de farmacokinetiek dosisafhankelijk is bij orale doseringen tussen 1 mg en 10 mg.

Specifieke patiëntengroepen

Ouderen

De endogene plasmaconcentratie van melatonine is ’s nachts bij ouderen lager dan bij jonge volwassenen. Uit de beperkte gegevens over de plasmaconcentraties van melatonine na inname van melatonine met onmiddellijke afgifte blijken geen significante verschillen tussen jonge volwassenen en ouderen.

In het algemeen kan de farmacokinetiek van melatonine bij ouderen anders zijn als gevolg van leeftijdsgebonden veranderingen in de klaring door lever en nieren en veranderingen in de lichaamssamenstelling (vet, water).

Leverinsufficiëntie

Uit beperkte gegevens blijkt dat de bloedspiegels van endogene melatonine overdag duidelijk verhoogd zijn bij patiënten met levercirrose, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde klaring (metabolisme) van melatonine. Een kleinschalige studie toonde aan dat de t½ van exogeen serummelatonine bij patiënten met levercirrose twee keer zo hoog was als bij de controlegroep. Aangezien de lever de primaire metabolismeplaats voor melatonine is, leidt leverfalen waarschijnlijk tot een verhoogde blootstelling aan exogeen melatonine.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen gegevens bekend over de renale klaring van melatonine bij patiënten met nierfalen. Aangezien melatonine echter voornamelijk als metabolieten via de urine wordt uitgescheiden, is het waarschijnlijk dat de plasmaconcentraties van de metabolieten van melatonine hoger zullen zijn bij patiënten met verder gevorderd nierfalen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Een fysiologische dosis exogeen toegediende melatonine zal het circadiane ritme verschuiven volgens een fase-responscurve. Het circadiane ritme zal vertragen bij toediening in de ochtend en versnellen bij toediening in de avond.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Uit niet-klinische gegevens blijkt dat er geen bijzonder gevaar voor de mens bestaat, op basis van conventionele onderzoeken naar veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit, toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

De gegevens met betrekking tot reproductietoxicologie zijn beperkt.

Er werd een vertraagde geslachtsrijping waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke nakomelingen van ratten en hamsters na blootstelling aan melatonine tijdens de zwangerschap en na de bevalling. Deze gegevens tonen aan dat exogeen melatonine de placenta passeert en in de moedermelk wordt uitgescheiden, en dat het de ontogenie en activering van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as kan beïnvloeden. Aangezien ratten en hamsters seizoensgebonden voortplanters zijn, zijn de implicaties van deze bevindingen voor de mens niet duidelijk.

Er zijn geen veiligheidsstudies bij jonge dieren uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Elke tablet Melatonine ACE met een sterkte van 1 mg, 3 mg of 5 mg bevat:

Microkristallijne cellulose (PH102) (E460)

Natriumzetmeel-glycolaat

Siliciumdioxide (E551)

Magnesiumstearaat (E470b)

Melatonine ACE 3 mg bevat ook:

Zonnegeel FCF (E110)

Melatonine ACE 5 mg bevat ook:

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Melatonine ACE 1 mg tabletten: 3 jaar.

Melatonine ACE 3 mg tabletten: 3 jaar.

Melatonine ACE 5 mg tabletten: 3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Melatonine ACE 1 mg, 3 mg en 5 mg tabletten zijn verkrijgbaar in transparante PVC-PE-PVdC aluminium blisterverpakkingen.

Verpakkingsgrootte:

Blisterverpakking: 30 tabletten, 3 doordrukstrips van 10 tabletten per strip

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ACE Pharmaceuticals BV

Schepenveld 41

3891 ZK Zeewolde

036-5227201

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Melatonine ACE 1 mg tabletten, RVG 126909

Melatonine ACE 3 mg tabletten, RVG 126910

Melatonine ACE 5 mg tabletten, RVG 126911

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 juni 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 2, 4.2, 4.4-5.3: 22 april 2026