LOSIMED DUO 2 mg/125 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

LOSIMED DUO 2 mg / 125 mg, tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat: loperamidehydrochloride 2 mg en simeticon equivalent aan 125 mg dimeticon.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tabletten

Wit tot gebroken wit, capsulevormige tablet (ongeveer 16.6 x 6.8 mm) met de inscriptie

"LO-SI" aan één zijde en aan de andere zijde “2” en “125” gescheiden door een breukstreep.

De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet om de tablet in gelijke doses te verdelen.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

LOSIMED DUO is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van acute diarree bij volwassenen en adolescenten ouder dan 12 jaar, wanneer deze acute diarree gepaard gaat met klachten die het gevolg zijn van ‘lucht in de darmen’, zoals een opgeblazen gevoel, krampen of winderigheid.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De tabletten dienen met vloeistof te worden ingenomen.

Volwassenen vanaf 18 jaar:

Beginnen met twee tabletten, daarna één tablet na elke losse stoelgang. Er mogen niet meer dan 4 tabletten per dag genomen worden, gedurende ten hoogste 2 dagen.

Adolescenten tussen 12 en 18 jaar:

Beginnen met één tablet, daarna één tablet na elke losse stoelgang. Er mogen niet meer dan 4 tabletten per dag genomen worden, gedurende ten hoogste 2 dagen.

Gebruik in kinderen:

LOSIMED DUO tabletten mogen niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 12 jaar.

Gebruik bij ouderen:

1.3 : SmPC, Labelling and Package Leaflet

Er is geen aanpassing van de dosis vereist voor ouderen.

Gebruik bij nierfalen:

De dosis hoeft niet te worden aangepast bij nierfalen.

Leverinsufficiëntie:

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar zijn voor patiënten met leverinsufficiëntie, moet LOSIMED DUO tabletten voorzichtig gebruikt worden bij deze patiënten vanwege het verminderde first-passmetabolisme (zie rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties

LOSIMED DUO tabletten mogen niet gebruikt worden bij:

• Kinderen jonger dan 12 jaar.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid (allergie) voor loperamidehydrochloride, simeticon of voor een van de hulpstoffen
• Patiënten met acute dysenterie, gekarakteriseerd door bloed in de stoelgang en hoge koorts
• Patiënten met acute colitis ulcerosa
• Patiënten met Pseudomembraneuze colitis geassocieerd met breedspectrumantibiotica
• Patiënten met bacteriële enterocolitis veroorzaakt door invasieve organismen, zoals

Salmonella, Shigella en Campylobacter.

Over het algemeen mag LOSIMED DUO tabletten niet gebruikt worden wanneer remming van de peristaltiek vermeden moet worden vanwege een mogelijk risico op belangrijke bijwerkingen zoals ileus, megacolon en toxisch megacolon. Het gebruik moet onmiddellijk worden gestaakt bij constipatie, subileus en/of een opgezwollen buik.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De behandeling van diarree met loperamide is alleen symptomatisch. Wanneer een onderliggende etiologie vastgesteld kan worden dient, indien mogelijk, een specifieke behandeling te worden gegeven.

Bij patiënten met (ernstige) diarree, kunnen vocht- en elektrolytdepletie optreden. Het is belangrijk om aandacht te besteden aan geschikte vocht- en elektrolytaanvulling.

Als er geen klinische verbetering wordt waargenomen binnen 48 uur, moet de toediening van LOSIMED DUO tabletten worden gestopt. Patiënten moet worden aangeraden om hun arts te raadplegen.

Aids-patiënten die voor diarree behandeld worden met LOSIMED DUO tabletten dienen deze behandeling te stoppen bij de eerste tekenen van abdominale distensie. Bij aids-patiënten met infectieuze colitis van zowel virale als bacteriële pathogenen, die behandeld werden met loperamidehydrochloride, zijn enkele gevallen gemeld van toxisch megacolon.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar zijn voor patiënten met leverinsufficiëntie, moet LOSIMED DUO tabletten voorzichtig gebruikt worden bij deze patiënten vanwege het verminderde first-passmetabolisme. Patiënten met een leverdisfunctie moeten nauwlettend gevolgd worden op tekenen van toxiciteit aan het centraal zenuwstelsel. LOSIMED DUO tabletten moet gebruikt worden onder medisch toezicht bij patiënten met ernstige leverdisfunctie.

1.3 : SmPC, Labelling and Package Leaflet

In samenhang met een overdosis zijn cardiale voorvallen gerapporteerd, waaronder verlenging van het QT-interval en het QRS-complex en torsade de pointes. In sommige gevallen hadden deze fatale gevolgen (zie rubriek 4.9). Door overdosering kan een reeds bestaand brugadasyndroom tot uiting komen. Patiënten mogen de aanbevolen dosis en/of de aanbevolen behandelingsduur niet overschrijden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pre-klinische data toonden aan dat loperamide een P-glycoproteïnesubstraat is. Verder wordt loperamide voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP2C8. Gelijktijdige toediening van loperamide (16 mg in een dosis) met kinidine of ritonavir, beide P- glycoproteïneremmers, leidde tot een twee- tot drievoudige verhoging van de loperamide- plasmaspiegels. De klinische relevantie van deze farmacokinetische interactie met P- glycoproteïneremmers, als loperamide wordt toegediend in de aanbevolen dosering, is niet bekend.

Het gelijktijdig gebruik van loperamide (4 mg éénmalige dosis) en itraconazol, een inhibitor van CYP3A4 en een P-glycoproteïneremmer, resulteerde in een 3- tot 4-voudige verhoging van de loperamide-plasmaspiegels. In dezelfde studie had gemfibrozil, een CYP2C8-inhibitor, een verhoging van loperamide met ongeveer een 2-voud tot gevolg. De associatie van itraconazol met gemfibrozil resulteerde in een 4-voudige verhoging van de maximale plasmaspiegels van loperamide en een 13-voudige verhoging van de blootstelling. Deze verhogingen werden niet geassocieerd met meetbare effecten op het centraal zenuwstelsel (CZS).

Gelijktijdige toediening van loperamide (16 mg in één dosis) en ketoconazol, een remmer van CYP3A4 en P-glycoproteïne, resulteerden in een vijfvoudige verhoging van de loperamide-plasmaspiegel. Deze verhoging had geen verband met de verhoogde farmacodynamische effecten die gemeten werden met pupillometrie.

Gelijktijdige behandeling met oraal gegeven desmopressine resulteerde in een 3-voudige verhoging van de desmopressine plasma spiegels, waarschijnlijk door langzamere maagdarmmotiliteit.

Het is te verwachten dat medicijnen met dezelfde farmacologische eigenschappen het effect van loperamide kunnen versterken en dat medicijnen die de maagdarmdoorloop versnellen dit effect kunnen verlagen.

Geen relevante interacties tussen simeticon en andere geneesmiddelen worden verwacht, omdat simeticon niet wordt opgenomen uit het maag-darmkanaal.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is een kleine hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van loperamide bij zwangere vrouwen. In één van twee epidemiologische studies wordt gesuggereerd dat het gebruik van loperamide tijdens de vroege zwangerschap een mogelijk licht verhoogd risico op hypospadia geeft, echter een verhoogd risico op grote afwijkingen kon niet worden vastgesteld. Bij dierproeven konden direct of indirect geen schadelijke effecten vastgesteld worden in het kader van reproductie toxiciteit (zie rubriek 5.3).

1.3 : SmPC, Labelling and Package Leaflet

Indien mogelijk dient het gebruik van loperamide tijdens het eerste trimester van de zwangerschap vermeden te worden, echter, het kan gebruikt worden in het tweede of derde trimester van de zwangerschap indien aanpassing van het dieet onvoldoende is en remming van de darmbeweging door geneesmiddelen nodig is.

Borstvoeding

Slechts zeer kleine hoeveelheden loperamidehydrochloride worden aangetroffen in moedermelk. Daarom kan LOSIMED DUO gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding indien aanpassing van het dieet onvoldoende zijn en remming van de darmbeweging door geneesmiddelen nodig is.

Vruchtbaarheid

Alleen hoge doseringen van loperamidehydrochloride beïnvloeden de vrouwelijke vruchtbaarheid in pre-klinische studies. (zie rubriek 5.3)

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Vermoeidheid, duizeligheid en sufheid werden gemeld bij patiënten die loperamide innamen. Patiënten met deze bijwerkingen, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen. Zie rubriek 4.8 Bijwerkingen.

4.8 Bijwerkingen

Het gebruik van loperamide plus simeticon – voor de behandeling van de symptomen van diarree en gasgerelateerd abdominaal ongemak dat gepaard gaat met de aandoening van acute diarree – werd onderzocht in vijf placebogecontroleerde en actief-gecontroleerde klinische studies met 462 volwassenen, die behandeld werden met loperamide plus simeticon. De, in deze klinische studies, meest frequent gemelde bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van het geneesmiddel waren nausea en dysgeusie, gemeld door respectievelijk 1,7% en 1,9% van de patiënten. Deze bijwerkingen werden beschouwd als vaak voorkomend.

De volgende tabel toont bijwerkingen (inclusief bovenvermelde bijwerkingen) die gerapporteerd werden bij het gebruik van loperamide plus simeticon of bij gebruik van loperamide alleen, het betreft ervaring uit klinische studies of postmarketingervaring.

De bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie en categorie, gebruik makend van de volgende overeenkomst:

Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

1.3 : SmPC, Labelling and Package Leaflet

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Symptomen

In het geval van overdosering (inclusief relatieve overdosering ten gevolge van hepatische disfunctie) kan er depressie van het centrale zenuwstelsel (stupor, afwijkingen in coördinatie, somnolentie, miosis, musculaire hypertonie, respiratoire depressie), droge mond, abdominaal ongemak, misselijkheid en braken, constipatie, urineretentie en paralytische ileus optreden. Kinderen kunnen gevoeliger zijn voor effecten op het centrale zenuwstelsel dan volwassenen.

Behandeling

Indien symptomen van overdosering voorkomen, kan naloxon worden gegeven als antidotum. Daar de werkingsduur van loperamide langer is dan die van naloxon (1 tot 3 uur), kan herhaalde behandeling met naloxon aangewezen zijn. Daarom moet de patiënt nauwgezet worden geobserveerd gedurende tenminste 48 uur om mogelijke depressie van het centrale zenuwstelsel te kunnen ontdekken.

1.3 : SmPC, Labelling and Package Leaflet

Bij mensen die een overdosis loperamide hebben ingenomen, zijn cardiale voorvallen zoals verlenging van het QT-interval en het QRS-complex, torsade de pointes, andere ernstige ventriculaire aritmieën, hartstilstand en syncope waargenomen (zie rubriek 4.4). Er zijn ook gevallen met een dodelijke afloop gemeld. Door overdosering kan een reeds bestaand brugadasyndroom tot uiting komen.

5. PHARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antipropulsief antidiarrhoicum [antipropulsives], ATC-code: A07D A53.

Loperamide bindt aan de opiaatreceptor in de darmwand, waardoor de propulsieve peristaltiek wordt verminderd, de intestinale transittijd wordt verlengd en resorptie van water en elektrolyten wordt verhoogd. Loperamide verandert de fysiologische flora niet. Loperamide versterkt de tonus van de anale sfincter. LOSIMED DUO tabletten werkt niet centraal.

Simeticon is een inert oppervlakteactief middel met schuimbeperkende eigenschappen, daardoor verlicht het potentieel de gas-gerelateerde symptomen geassocieerd met diarree.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie: Het meeste van de ingenomen loperamide wordt geabsorbeerd vanuit de darm, maar door het sterke first-pass metabolisme, is de systemische beschikbaarheid slechts ongeveer 0.3%. Simeticon wordt niet geabsorbeerd.

Distributie: Studies over de distributie bij ratten laten een hoge affiniteit zien voor de darmwand, met een voorkeur voor binding aan de receptoren van de longitudinale spierlaag.

De plasma protein binding van loperamide is 95%, voornamelijk aan albumine. Pre-klinische data toont aan dat loperamide een P-glycoprotein substraat is.

Metabolisme: Loperamide wordt bijna geheel geëxtraheerd en gemetaboliseerd door de lever, waar het wordt geconjugeerd en uitgescheiden via de gal.

De voornaamste metabole route voor loperamide is oxidatieve N-demethylatie en wordt hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 en CYP2C8. Vanwege dit zeer uitgebreide first-passeffect blijven de plasmaconcentraties van onveranderd geneesmiddel uiterst laag.

Eliminatie: De halfwaardetijd van loperamide bij de mens is 11 uur met een spreiding van 9 - 14 uur. Uitscheiding van onveranderd loperamide en de metabolieten vindt voornamelijk plaats via de feces.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute en chronische studies over loperamide hebben geen specifieke toxiciteit aangetoond. Resultaten van in-vivo en in-vitro studies toonden aan dat loperamide niet genotoxisch is. In reproductiestudies bij de rat verstoorden zeer hoge doses (40 mg/kg/dag - 240 keer de maximale hoeveelheid die bij de mens wordt gebruikt) loperamide de vruchtbaarheid en foetale overleving samen met toxiciteit in het

1.3 : SmPC, Labelling and Package Leaflet

moederdier. Lagere doses hadden geen effect op de maternale of foetale gezondheid en hadden geen invloed op de peri- en postnatale ontwikkeling.

Simeticon is een lid van de klasse van lineaire polydimethylsiliconen, die al vele jaren worden ingezet voor algemene en medische doeleinden. Ze worden beschouwd als biologisch inert en vrij van toxische eigenschappen en werden niet onderworpen aan specifieke toxiciteitsstudies bij dieren.

Niet-klinische in vitro en in vivo beoordeling van loperamide wijst niet op significante cardiale elektrofysiologische effecten binnen het therapeutisch relevante concentratiebereik en bij significante veelvouden van dit bereik (maximaal 47-voud). Echter, bij een overdosis met extreem hoge concentraties (zie rubriek 4.4) heeft loperamide een uitwerking op de cardiale elektrofysiologische activiteit. Het remt de kalium- (hERG) en natriumstromen, en veroorzaakt ritmestoornissen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkrystallijne cellulose (E460)

Natriumzetmeelglycolaat

Hypromellose (E464)

Povidon (E2101)

Calciumfosfaat (E341)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearaat (E572)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doordrukblisters met transparant PVC/ACLAR-film, thermische verzegeling en aluminiumfolie.

Of

Doordrukblisters met transparant PVC/PVdC-film, thermische verzegeling en aluminiumfolie.

Verpakkingen van 6, 8, 10, 12, 15, 16, 18 en 20 tabletten.

1.3 : SmPC, Labelling and Package Leaflet

Verpakt in bedrukte kartonnen dozen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ofichem IP B.V.

Heembadweg 5,

9561 CZ, Ter Apel

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 111984

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 januari 2014

Datum van laatste verlenging: 13 juni 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 10 augustus 2026