Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150 – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram, filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 150 microgram levonorgestrel en 30 microgram ethinylestradiol.

Hulpstof met bekend effect:

Elke tablet bevat 84 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten.

Gele, ronde tablet met een diameter van 6 mm en een dikte van minder dan 4 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Orale anticonceptie

Bij de beslissing om Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram voor te schrijven moet rekening worden gehouden met de huidige risicofactoren van de individuele vrouw, in het bijzonder met de risicofactoren voor veneuze trombo-embolie (VTE) en hoe het risico op VTE bij Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram zich verhoudt tot het risico bij andere gecombineerde hormonale anticonceptiva (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Wijze van toediening

Oraal gebruik

Dosering

Hoe wordt Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram ingenomen?

De tabletten moeten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip worden ingenomen, zonodig met wat vloeistof.

Gedurende 21 opeenvolgende dagen dient één tablet te worden ingenomen. Elke daaropvolgende strip wordt aangebroken na een tabletvrije periode van 7 dagen waarin doorgaans een onttrekkingsbloeding optreedt. Dit treedt meestal binnen 2 tot 3 dagen op nadat de laatste tablet is ingenomen en is niet altijd voorbij op de dag waarop een nieuwe strip wordt aangebroken.

Hoe te beginnen met Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram

• Geen voorafgaand gebruik van een hormonaal anticonceptivum [in de afgelopen maand]:

De eerste tablet wordt ingenomen op de eerste dag van de natuurlijke cyclus van de vrouw (de eerste dag van de menstruatie). Het is toegestaan op dag 2-5 te beginnen, maar in dat geval dient een aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode (barrièremethode) te worden gebruikt gedurende de eerste 7 dagen van de behandeling.

• Overstappen van een ander gecombineerd hormonaal anticonceptivum (combinatie-OAC, vaginale anticonceptiering of een anticonceptiepleister):

De vrouw dient bij voorkeur te beginnen met Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram op de dag na inname van de laatste hormoonbevattende tablet van het voorafgaande OAC, maar uiterlijk op de dag na de gebruikelijke tabletvrije periode (of de laatste hormoonvrije tablet) van het voorafgaande OAC. Wanneer een vaginale anticonceptiering of een anticonceptiepleister is gebruikt, dient de vrouw met het gebruik van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram te beginnen bij voorkeur op de dag van verwijdering, maar niet later dan op de dag waarop een nieuwe ring zou moeten worden ingebracht of een nieuwe pleister geplakt zou moeten worden.

• Overstappen van een anticonceptivum dat alleen progestageen bevat (anticonceptiepil die alleen progesteron bevat, injectiepreparaat [prikpil], implantaat) of van een progestageen-afgevend intra-uterien systeem (IUS, een spiraaltje).

De vrouw mag overschakelen van een OAC met alleen een progestageen wanneer zij wil (van een implantaat of IUS op de dag van verwijdering en van een injectiepreparaat op de dag waarop de volgende injectie zou moeten worden gegeven), maar moet in al deze gevallen geadviseerd worden om tijdens de eerste 7 dagen van de tablet-inname aanvullend een barrièremiddel te gebruiken.

• Na een abortus in het eerste trimester

De vrouw mag direct beginnen; in dit geval hoeven geen aanvullende anticonceptieve maatregelen te worden genomen.

• Na een bevalling of een abortus in het tweede trimester

Vrouwen wordt aangeraden om te starten tussen de 21^e en 28^e dag na de partus of een abortus in het tweede trimester. Als een vrouw later begint, dan wordt aangeraden om tijdens de eerste 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Mocht in deze situatie inmiddels geslachtsgemeenschap hebben plaatsgevonden, dan moet eerst een eventuele zwangerschap worden uitgesloten of moet de eerste menstruatie worden afgewacht voordat de vrouw met het OAC begint.

Voor vrouwen die borstvoeding geven: zie rubriek 4.6.

Wat te doen na het vergeten van tabletten?

Als een tablet minder dan 12 uur te laat is ingenomen, is de anticonceptieve werking niet verminderd. De vrouw moet deze tablet alsnog innemen zodra zij eraan denkt en op het gebruikelijke tijdstip verdergaan met de resterende tabletten.

Als de tablet meer dan 12 uur te laat is ingenomen, kan de anticonceptieve werking verminderd zijn.

Het beleid dient dan te worden bepaald op geleide van de volgende twee basisregels:

1. 1. Het innemen van de tabletten mag nooit langer dan 7 achtereenvolgende dagen onderbroken worden.
2. 2. Tabletten moeten 7 dagen zonder onderbreking worden ingenomen om de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as voldoende te onderdrukken.

Derhalve kunnen in de klinische praktijk de volgende adviezen worden gegeven:

• Week 1

De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Bovendien dient gedurende de eerstvolgende 7 dagen na het vergeten aanvullend een barrièremiddel te worden gebruikt zoals een condoom.

Als er geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevonden in de 7 dagen vóór het vergeten van de tabletten, dan moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap. De kans op zwangerschap wordt groter naarmate er meer tabletten zijn vergeten en deze tabletten korter na de tabletvrije periode zijn vergeten.

• Week 2

De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Als de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de eerste vergeten tablet correct heeft ingenomen, is geen aanvullende anticonceptie nodig. Als de vrouw echter meer dan één tablet is vergeten, moet haar aangeraden worden om gedurende de eerstvolgende 7 dagen extra voorzorgsmaatregelen te nemen.

• Week 3

Het risico van verminderde betrouwbaarheid is aanwezig vanwege de aanstaande 7-daagse tabletvrije periode. Door het schema van tabletinname aan te passen, kan echter worden voorkomen dat de anticonceptieve betrouwbaarheid daadwerkelijk vermindert. Bij het opvolgen van één van de twee volgende adviezen is dan ook geen aanvullende anticonceptiemethode nodig, mits de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de eerste vergeten tablet alle tabletten correct heeft ingenomen. Indien dit niet het geval is, moet zij het eerste van de hierna gegeven adviezen volgen en bovendien gedurende de eerstvolgende 7 dagen extra voorzorgsmaatregelen te nemen.

1. 1. De vrouw moet de laatste vergeten tablet alsnog innemen zodra ze eraan denkt, zelfs als dit betekent dat ze twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Daarna neemt ze de tabletten weer op het gebruikelijke tijdstip in. Er moet worden gestart met een nieuwe strip zodra de huidige strip leeg is, dat wil zeggen dat er geen onderbreking mag zijn tussen de strips. Het is niet waarschijnlijk dat de vrouw een onttrekkingsbloeding krijgt tot aan het eind van de tweede strip, maar er kan sprake zijn van enig bloedverlies (‘spotting’ of ‘doorbraakbloeding’) op de dagen dat ze de tabletten inneemt.
2. 2. De vrouw mag ook worden aangeraden om te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze dient dan een tabletvrije periode van maximaal 7 dagen in te lassen, inclusief de dagen waarop zij tabletten was vergeten, en na die periode door te gaan met een nieuwe strip. Als de vrouw na het vergeten van tabletten geen onttrekkingsbloeding heeft in de eerstvolgende normale tabletvrije periode, moet er rekening worden gehouden met een eventuele zwangerschap.

Advies in het geval van gastro-intestinale stoornissen

In het geval van ernstige gastro-intestinale stoornissen (braken of diarree), kan de absorptie gestoord zijn en dienen aanvullende anticonceptiemiddelen te worden gebruikt.

Indien braken of diarree optreedt binnen 3 tot 4 uur na inname van een tablet, dient zo snel mogelijk een nieuwe (vervangende) tablet te worden ingenomen. De nieuwe tablet moet binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van tabletinname worden ingenomen, als dit mogelijk is. Als er echter meer dan 12 uur zijn verstreken, geldt het advies voor het vergeten van tabletten dat in rubriek 4.2 onder ‘Wat te doen na het vergeten van tabletten?’ is gegeven.

Als de vrouw haar normale schema van tabletinname niet wil wijzigen, moet ze de extra tablet(ten) uit een andere strip gebruiken.

De maandelijkse bloeding uitstellen

Om een maandelijkse bloeding uit te stellen dient de vrouw zonder een tabletvrije periode door te gaan met de volgende strip Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram. Naar gelang haar wens kan zij doorgaan tot maximaal het einde van deze tweede strip. Tijdens de verlenging kan een doorbraakbloeding of spotting vaker optreden. Na de gebruikelijke tabletvrije periode van 7 dagen wordt de reguliere inname van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram hervat.

Als een vrouw de begindag van haar menstruatie wil verschuiven naar een andere dag van de week dan zij gewend is met haar huidige schema dan kan men haar aanraden om haar eerstvolgende tabletvrije periode te verkorten met zoveel dagen als zij wenst. Hoe korter de tabletvrije periode wordt, des te groter wordt ook de kans op het uitblijven van de onttrekkingsbloeding en het optreden van een doorbraakbloeding of spotting tijdens het gebruik van de volgende strip (vergelijkbaar met het uitstellen van de menstruatie).

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram is alleen geïndiceerd na de menarche.

Ouderen

Niet van toepassing. Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram is niet geïndiceerd na de menopauze.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram is gecontra-indiceerd bij vrouwen met ernstige leveraandoeningen (zie rubriek 4.3).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Er is geen specifiek onderzoek verricht met Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram bij patiënten met nierinsufficiëntie. De beschikbare data geven geen aanleiding tot een verandering van behandeling voor deze patiëntengroep.

4.3 Contra-indicaties

Gecombineerde hormonale anticonceptiva dienen niet te worden gebruikt in de volgende situaties. Indien een van deze aandoeningen voor het eerst optreedt tijdens het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum, dient de behandeling onmiddellijk te worden stopgezet.

• Aanwezigheid of risico op veneuze trombo-embolie (VTE)

  • Veneuze trombo-embolie – bestaande VTE (bij antistollingsmiddelen) of eerder doorgemaakte VTE (bijv. diepe veneuze trombose [DVT] of longembolie [PE])
  • Bekende erfelijke of verworven predispositie voor veneuze trombo-embolie, bijvoorbeeld APC-resistentie, (waaronder Factor V Leiden), antitrombine-III-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie
  • Zware operatie met langdurige immobilisatie (zie rubriek 4.4)

  • Een hoog risico van veneuze trombo-embolie door de aanwezigheid van meerdere risicofactoren

• Aanwezigheid van of risico op arteriële trombo-embolie (ATE)

  • Arteriële trombo-embolie – bestaande arteriële trombo-embolie, eerder doorgemaakte arteriële trombo-embolie (bijv. myocardinfarct) of prodromale aandoening (bijv. angina pectoris)
  • Cerebrovasculaire ziekte – bestaande beroerte, eerder doorgemaakte beroerte of prodromale aandoening (bijv. transient ischaemic attack (TIA))
  • Bekende erfelijke of verworven predispositie voor arteriële trombo-embolie, bijvoorbeeld hyperhomocysteïnemie en antifosfolipiden-antistoffen (anticardiolipine-antistoffen, lupusanticoagulans)
  • Voorgeschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen

  • Een hoog risico op arteriële trombo-embolie als gevolg van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) of door de aanwezigheid van een ernstige risicofactor, zoals:

    • diabetes mellitus met vasculaire symptomen
    • ernstige hypertensie
    • ernstige dyslipoproteïnemie
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige leverziekte, zolang leverfuncties niet zijn genormaliseerd
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van levertumoren (goed- of kwaadaardig)
• Bekende of vermoedelijke geslachtshormoonafhankelijke maligne aandoeningen (bijv. van de geslachtsorganen of de borsten)
• Ongediagnosticeerde vaginale bloeding
• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram is gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten, geneesmiddelen die glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir bevatten (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Waarschuwingen

Indien één of meer van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig zijn, moet met de vrouw besproken worden of Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram geschikt is.

In het geval van verergering of eerste optreden van één of meer van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw het advies te krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram moet worden gestaakt.

In geval van vermoedelijke of bevestigde VTE of ATE moet het gebruik van het gecombineerd hormonaal anticonceptivum worden gestaakt. In het geval dat een antistollingstherapie wordt gestart, moet een adequate alternatieve anticonceptie worden gestart vanwege de teratogeniteit van de antistollingstherapie (coumarines).

• Circulatiestoornissen

Risico op veneuze trombo-embolie (VTE)

Het gebruik van ieder gecombineerd hormonaal anticonceptivum verhoogt het risico van veneuze trombo-embolie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. Producten die levonorgestrel bevatten, zoals Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram, norgestimaat of norethisteron, worden in verband gebracht met het laagste VTE-risico. De beslissing om Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram te gebruiken mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico op VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken.

Bij vrouwen die geen gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder).

Naar schatting zullen ongeveer 6¹ van de 10.000 vrouwen die een levonorgestrel bevattend gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken over een periode van één jaar een VTE ontwikkelen.

¹ Middelste punt van het bereik ('mid-point of range') van 5-7 per 10.000 vrouwjaren, op basis van een relatief risico voor levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva versus niet-gebruik van ongeveer 2,3 tot 3,6

Dit aantal VTE's per jaar is kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling.

VTE kan in 1-2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben.

In extreem zelden voorkomende gevallen is het optreden van trombose in andere bloedvaten gemeld bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum, bijv. in hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen en arteriën.

Risicofactoren voor VTE

Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie de tabel).

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een verhoogd risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor VTE

Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose.

Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over ‘Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding’ zie rubriek 4.6).

Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie)

Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt.

De volgende symptomen kunnen wijzen op diepe veneuze trombose (DVT):

• unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been
• pijn aan of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen
• verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been.

De volgende symptomen kunnen wijzen op longembolie (PE):

• plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling
• plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwing)
• scherpe pijn op de borst
• ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid
• snelle of onregelmatige hartslag.

Sommige van deze symptomen (bijv. ‘kortademigheid’, ‘hoesten’) zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties). Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat. Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden.

Risico op arteriële trombo-embolie (ATE)

In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. TIA [transient ischaemic attack], beroerte). Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben.

Risicofactoren voor ATE

Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een cerebrovasculair accident (CVA) bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie de tabel).

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een hoog risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor ATE

Symptomen van ATE

Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident:

• plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam
• plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie
• plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen
• plotselinge moeite met zien met één of beide ogen
• plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak
• verminderd bewustzijn of flauwvallen met of zonder epileptische aanval.

Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transient ischaemic attack (TIA) is.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI):

• pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemmend of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen
• ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag
• vol gevoel, indigestie of naar adem snakken
• transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid
• extreme zwakte, angst of kortademigheid
• snelle of onregelmatige hartslag.

Tumoren

Sommige epidemiologische onderzoeken hebben een verhoogd risico van baarmoederhalskanker gerapporteerd bij vrouwen die langdurig een combinatiepil gebruiken. Er bestaat echter nog altijd controverse ten aanzien van de vraag in hoeverre deze bevinding kan worden toegeschreven aan de invloed van factoren zoals seksueel gedrag en het humaanpapillomavirus (HPV).

Uit een meta-analyse van 54 epidemiologische onderzoeken is gebleken dat er een licht verhoogd relatief risico (RR=1,24) bestaat op de diagnose borstkanker bij vrouwen die op dit moment een combinatiepil gebruiken. Dit verhoogde risico neemt weer geleidelijk af in de 10 jaar na het stoppen met een combinatiepil. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen jonger dan 40 jaar, is het verhoogde aantal borstkankerdiagnoses bij huidige en recente gebruiksters van een combinatiepil klein ten opzichte van het algehele risico op borstkanker. Deze onderzoeken leveren geen bewijs voor een oorzakelijk verband.

Het verhoogde risico is mogelijk te wijten aan het feit dat borstkanker eerder wordt gediagnosticeerd bij gebruiksters van een combinatiepil, de biologische effecten van een combinatiepil of een combinatie van beide factoren. De vormen van borstkanker die worden gediagnosticeerd bij langdurige gebruiksters bevinden zich over het algemeen in een klinisch minder gevorderd stadium dan de vormen die bij vrouwen worden gediagnosticeerd die nog nooit een combinatiepil hebben gebruikt.

In zeldzame gevallen zijn goedaardige, en in nog zeldzamere gevallen kwaadaardige, levertumoren gerapporteerd bij gebruiksters van combinatie-OAC’s. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren geleid tot een levensbedreigende intra-abdominale bloeding. Een levertumor moet in de differentiaaldiagnose worden meegenomen als bij vrouwen die combinatie-OAC’s gebruiken sprake is van hevige pijn boven in de buik, leververgroting of verschijnselen die wijzen op een intra-abdominale bloeding.

Met het gebruik van de hoger gedoseerde combinatie-OAC's (50 μg ethinylestradiol) wordt het risico op endometrium- en eierstokkanker verminderd. Of dit ook geldt voor lager gedoseerde combinatie-OAC's moet nog worden bevestigd.

Overige aandoeningen

Vrouwen met hypertriglyceridemie, of een familiaire voorgeschiedenis van deze aandoening, hebben mogelijk een verhoogd risico op pancreatitis wanneer ze een combinatiepil gebruiken.

Hoewel kleine verhogingen van de bloeddruk zijn waargenomen bij veel vrouwen die een combinatiepil gebruiken, komen klinisch relevante verhogingen zelden voor. Alleen in deze zeldzame gevallen is onmiddellijke stopzetting van een combinatiepil gegrond. Indien tijdens het gebruik van een combinatiepil in geval van al bestaande hypertensie continu verhoogde bloeddrukwaarden of een significante verhoging van de bloeddruk niet reageren op een antihypertensieve behandeling, dient het gebruik van de combinatiepil te worden gestaakt. Indien dit passend wordt geacht, kan het gebruik van de combinatiepil worden hervat als met een antihypertensieve behandeling normale bloeddrukwaarden kunnen worden bereikt.

Van de volgende aandoeningen is gemeld dat ze zijn ontstaan of verslechterd tijdens de zwangerschap en het gebruik van een combinatiepil, maar er is geen sluitend bewijs voor het verband met het gebruik van een combinatiepil: aan cholestase gerelateerde icterus en/of pruritus, galstenen, porfyrie, systemische lupus erythematodes, hemolytisch uremisch syndroom, chorea van Sydenham, herpes gestationis en aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies.

Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem induceren of verergeren.

Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen een onderbreking van het combinatie-OAC-gebruik noodzakelijk maken totdat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Als cholestatische geelzucht en/of aan cholestase gerelateerde pruritus optreedt nadat dit eerder is opgetreden tijdens een zwangerschap of tijdens vroeger gebruik van geslachtshormonen, dient het OAC-gebruik te worden gestaakt.

Hoewel combinatiepillen van invloed kunnen zijn op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs voor de noodzaak het behandelschema aan te passen in geval van diabetes wanneer combinatiepillen worden gebruikt met lage doses hormonen (bevatten < 0,05 mg ethinylestradiol). Vrouwen met diabetes dienen echter onder zorgvuldige controle te blijven, met name in de eerste periode van gebruik van een combinatiepil.

Verergering van epilepsie, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa is gerapporteerd tijdens het gebruik van een combinatiepil.

Chloasma kan een enkele maal optreden, met name bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UV-straling te vermijden zolang ze een combinatie-OAC gebruiken.

Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun arts op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

Medische onderzoeken/consulten

Voorafgaand aan het (opnieuw) starten met Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram dient een volledige medische voorgeschiedenis (inclusief de familiaire geschiedenis) te worden afgenomen en dient een zwangerschap te worden uitgesloten. De bloeddruk dient te worden gemeten en er dient een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd, rekening houdend met de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4.). Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in het geval van een vermoede trombose.

De vrouw moet ook worden geïnstrueerd om de bijsluiter zorgvuldig te lezen en zich te houden aan het gegeven advies. De frequentie en aard van de onderzoeken dienen gebaseerd te zijn op gangbare praktijkrichtlijnen en op individuele basis te worden aangepast.

Vrouwen dienen erop te worden gewezen dat orale anticonceptiva geen bescherming bieden tegen een hiv-infectie (aids) en overige seksueel overdraagbare aandoeningen.

Verminderde werkzaamheid

De anticonceptieve werkzaamheid van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram combinatie-OAC kan verminderd zijn. De werkzaamheid van combinatie-OAC's kan verminderd zijn bij het vergeten van tabletten (rubriek 4.2), gastro-intestinale stoornissen (rubriek 4.2) of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (rubriek 4.5).

Verminderde controle over de menstruatiecyclus

Gebruik van een combinatiepil kan onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) veroorzaken tijdens de eerste maanden van gebruik. Een evaluatie van eventueel onregelmatig bloedverlies is daarom alleen zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli.

Indien onregelmatig bloedverlies aanhoudt of ontstaat nadat de cycli eerder regelmatig waren, dient rekening te worden gehouden met mogelijke niet-hormonale oorzaken en is adequate diagnosestelling noodzakelijk om maligniteiten of een zwangerschap uit te sluiten. Hieronder kan ook een curettage vallen.

Bij sommige vrouwen treedt geen onttrekkingsbloeding op tijdens de stopweek. Indien de combinatiepil is ingenomen volgens de instructies die in rubriek 4.2 zijn gegeven, is het onwaarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Indien de combinatiepil echter niet is ingenomen volgens deze instructies voorafgaand aan de eerste uitgebleven onttrekkingsbloeding, of indien twee onttrekkingsbloedingen uitblijven, dient een zwangerschap te worden uitgesloten voordat het gebruik van de combinatiepil wordt voortgezet.

Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit middel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

NB: De voorschrijfinformatie van gelijktijdige medicatie dient te worden geraadpleegd om mogelijke interacties vast te stellen.

• Effecten van andere geneesmiddelen op Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram

Interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren, wat kan resulteren in een verhoogde klaring van geslachtshormonen en de anticonceptieve werking kan verminderen en/of kan resulteren in een doorbraakbloeding en/of het falen van de anticonceptie.

Beleid bij interactie

Enzyminductie kan al worden geobserveerd na een paar dagen van de behandeling. De maximale enzyminductie wordt in het algemeen binnen een paar weken gezien. Na het stoppen van de therapie kan de enzyminductie nog wel 4 weken aanhouden.

Kortdurende behandeling

Vrouwen onder behandeling met enzym inducerende geneesmiddelen moeten naast de combinatiepil tijdelijk een barrièremiddel gebruiken of een andere anticonceptiemethode kiezen. Het barrièremiddel moet tijdens de duur van de gelijktijdige geneesmiddelenbehandeling en nog 28 dagen na het stoppen van de behandeling gebruikt worden.

Als gelijktijdige geneesmiddeltoediening verder reikt dan het einde van de strip, moet de vrouw meteen doorgaan met de volgende strip, zonder het gebruikelijke tabletvrije interval.

Langdurige behandeling

Bij vrouwen die een langdurige behandeling met leverenzym inducerende werkzame stoffen ondergaan, wordt een andere betrouwbare, niet-hormonale anticonceptiemethode aangeraden.

De volgende interacties zijn in de literatuur gemeld:

Stoffen die de klaring van de combinatiepil verhogen (verminderde werkzaamheid van de combinatiepil door enzyminductie), bijvoorbeeld:

Barbituraten, bosentan, carbamazepine, fenytoïne, primidon, rifampicine, en hiv-medicatie ritonavir, nevirapine en efavirenz en mogelijk ook oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, griseofulvine en producten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

Stoffen met variabele effecten op de klaring van een combinatiepil:

Veel combinaties van hiv-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse-transcriptase remmers, inclusief combinaties met HCV-remmers, kunnen, wanneer gelijktijdig toegediend met een combinatiepil, de plasmaconcentraties van het oestrogeen of progestagenen verhogen of verlagen. In sommige gevallen kan het netto-effect van deze veranderingen klinisch relevant zijn.

Daarom moet de voorschrijvende informatie van hiv/HCV-medicijnen die gelijktijdig worden toegediend worden geraadpleegd om potentiële interacties vast te stellen en alle daarmee samenhangende aanbevelingen. In geval van twijfel dient een extra barrièrevormende anticonceptiemethode te worden gebruikt door vrouwen die een behandeling ondergaan met een proteaseremmer of niet-nucleoside reverse-transcriptase remmers.

Stoffen die de klaring van combinatie-OAC’s verlagen (enzymremmers)

De klinische relevantie van mogelijke interacties met enzymremmers is onbekend.

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers kan de plasmaconcentraties van het oestrogeen, progestageen of van beide verhogen.

Er is aangetoond dat een etoricoxibdosering van 60-120 mg/dag de plasmaconcentratie van ethinylestradiol 1,4 tot 1,6 keer verhoogt bij gelijktijdig gebruik van een combinatie-OAC met 0,035mg ethinylestradiol.

• Effecten van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram op andere geneesmiddelen

Orale anticonceptiva kunnen het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden. Plasma- en weefselconcentraties kunnen toenemen (bijv. cyclosporine) of afnemen (bijv. lamotrigine).

Klinische data suggereren dat ethinylestradiol de klaring van CYP1A2-substraten remt, wat leidt tot een zwakke (bijvoorbeeld theofylline) of matige (bijvoorbeeld tizanidine) toename in hun plasmaconcentratie.

• Farmacodynamische interacties

Tijdens klinische studies waarin patiënten behandeld werden voor infecties door hepatitis-C-virus (HCV) met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten, met of zonder ribavirine, kwamen verhogingen van transaminase (ALT) van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHC's). Bovendien werden ook bij patiënten die behandeld werden met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir verhoogde ALT-waarden waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC's (zie rubriek 4.3).

Daarom moeten gebruiksters van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestageen of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met deze middelen wordt gestart. Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram kan 2 weken na afloop van de behandeling met deze middelen worden hervat.

• Laboratoriumonderzoek

Het gebruik van contraceptieve steroïden kan de uitslagen van bepaalde laboratoriumtesten beïnvloeden, waaronder biochemische parameters voor de lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctie, plasmaconcentraties van (drager) eiwitten (bijv. corticosteroïde-bindende globuline en lipide-/lipoproteïne-fracties), parameters voor koolhydraatmetabolisme en parameters voor bloedstolling en fibrinolyse. De veranderingen blijven over het algemeen binnen de normale laboratoriumwaarden.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.

Als zwangerschap optreedt tijdens het gebruik van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram, dient verdere inname onmiddellijk te worden gestaakt. Uitgebreide epidemiologische onderzoeken hebben echter geen verhoogd risico van geboorteafwijkingen aangetoond bij kinderen van vrouwen die een combinatiepil gebruikten voordat ze zwanger werden, en ook geen teratogene effecten bij onbedoelde inname van anticonceptiepillen tijdens de zwangerschap.

Dierproeven hebben ongewenste effecten tijdens zwangerschap en borstvoeding aangetoond (zie rubriek 5.3). Gebaseerd op deze gegevens bij dieren, kan een ongewenst effect, te wijten aan de hormonale werking van de werkzame bestanddelen, niet worden uitgesloten. Echter, de algemene ervaring met combinatie-OAC’s tijdens de zwangerschap leverde geen bewijs van een werkelijk ongewenst effect bij mensen.

De beschikbare gegevens over het gebruik van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram tijdens de zwangerschap zijn te beperkt om conclusies te kunnen trekken over de negatieve effecten van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram op de zwangerschap, de gezondheid van de foetus of de pasgeborene. Tot op heden zijn er geen relevante epidemiologische gegevens beschikbaar.

Er moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram hervat wordt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding

De lactatie kan worden beïnvloed door combinatie-OAC's, omdat zij de hoeveelheid moedermelk kunnen verlagen en de samenstelling ervan kunnen veranderen. Daarom dient het gebruik van een combinatie-OAC over het algemeen niet te worden aanbevolen totdat de vrouw haar kind geen borstvoeding meer geeft. Bij het gebruik van een combinatie-OAC kunnen kleine hoeveelheden van de anticonceptieve steroïden en/of hun metabolieten worden uitgescheiden met de melk. Deze hoeveelheden kunnen een uitwerking hebben op het kind.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Sandoz 150/30 microgram heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De meest gerapporteerde bijwerkingen met OAC’s die ethinylestradiol/levonorgestrel bevatten zijn misselijkheid, abdominale pijn, gewichtstoename, hoofdpijn, depressieve stemming, stemmingsverandering, pijn in de borsten en gevoelige borsten. Deze treden op bij ≥1% tot ≤10% van de gebruiksters.

Ernstige bijwerkingen zijn arteriële trombo-embolie en veneuze trombo-embolie.

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens klinische studies bij het gebruik van combinatiepillen die ethinylestradiol/levonorgestrel bevatten:

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Er is een verhoogd risico waargenomen op arteriële en veneuze trombotische en trombo-embolische voorvallen, waaronder myocardinfarct, beroerte, transient ischaemic attacks (TIA’s), veneuze trombose en longembolie bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiva gebruikten. Hier wordt in rubriek 4.4 dieper op ingegaan.

Bijwerkingen met een zeer lage frequentie of waarvan de symptomen verlaat optreden die worden gezien als gerelateerd aan de groep combinatie-OAC’s, worden hieronder weergegeven (zie ook de rubrieken 4.3 en 4.4):

Tumoren

• De frequentie van de diagnose borstkanker is heel licht toegenomen bij gebruiksters van orale anticonceptiva. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen onder de 40, is het aantal extra gevallen klein vergeleken met het levenslange risico van borstkanker. Een oorzakelijk verband met combinatie-OAC’s is onbekend, zie rubriek 4.3 en 4.4.
• Levertumoren (goedaardig en kwaadaardig)

Andere aandoeningen

• Verhoogd risico op pancreatitis bij vrouwen met hypertriglyceridemie
• Hypertensie
• Optreden of verslechteren van aandoeningen waarvoor geen eenduidig verband is aangetoond met het gebruik van combinatie-OAC’s: geelzucht en/of pruritus gerelateerd aan cholestase; vorming van galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematodes; hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies
• Verstoringen van de leverfunctie
• Veranderingen in glucosetolerantie of effect op perifere insulineresistentie
• Ziekte van Crohn, ulceratieve colitis
• Chloasma

Interacties

Doorbraakbloedingen en/of falen van de anticonceptie kunnen ontstaan door interactie van andere geneesmiddelen (enzyminducerende middelen) met orale anticonceptiva (zie rubriek 4.5).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands bijwerkingen centrum Lareb: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er zijn geen meldingen van ernstige schadelijke gevolgen van een overdosering. Symptomen van een overdosering van een combinatiepil kunnen onder andere zijn: misselijkheid, braken, en een onttrekkingsbloeding. Een onttrekkingsbloeding kan zelfs bij meisjes vóór hun menarche optreden, als zij per ongeluk het geneesmiddel innemen. Er bestaat geen tegengif en verdere behandeling is alleen symptomatisch.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: progestageen en oestrogenen, combinatiepreparaten.

ATC-code: G03AA07.

Algehele Pearl-index (falen van de methode + falen gebruikster): 0,59 (bovenste, tweezijdig 95%-BI: 0,85).

De anticonceptieve werking van combinatiepillen is gebaseerd op de interactie van verschillende factoren. De belangrijkste factoren zijn de remming van de ovulatie en veranderingen van het baarmoederslijmvlies.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Ethinylestradiol

Absorptie

Ethinylestradiol wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. Na toediening van 30 μg ethinylestradiol worden maximale plasmaconcentraties van 100 pg/ml bereikt na 1-1,5 uur. Ethinylestradiol ondergaat een sterk first-pass-effect dat sterke interindividuele variatie vertoont. De absolute biologische beschikbaarheid is ca. 45 %.

Distributie

Ethinylestradiol heeft een schijnbaar verdelingsvolume van ongeveer 5 l/kg. De plasma-eiwitbinding (serumalbumine) is ca. 98%.

Ethinylestradiol gaat in geringe mate over in de moedermelk (0,02% van de dosis).

Biotransformatie

Ethinylestradiol wordt volledig gemetaboliseerd (metabole plasmaklaring 5 ml/min/kg). De gevormde metabolieten worden met de urine (40%) en via de gal/faeces (60%) uitgescheiden.

Ethinylestradiol is in vitro een reversibele remmer van CYP2C19, CYP1A1 en CYP1A2 en ook een mechanismegebaseerde remmer van CYP3A4/5, CYP2C8 en CYP2J2.

Eliminatie

De serumconcentraties van ethinylestradiol nemen af in twee fases, die worden gekenmerkt door halfwaardetijden van respectievelijk ongeveer 1-2 uur en 20 uur. Ethinylestradiol wordt niet in onveranderde vorm uitgescheiden. De metabolieten van ethinylestradiol worden in urine en gal uitgescheiden in een verhouding van 4:6. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 1 dag.

Steady-state concentratie

De ethinylestradiol plasmaconcentratie in de steady state, die na ca. 5 toedieningen wordt bereikt, is ongeveer 40% hoger dan na eenmalige dosering.

Ethinylestradiol induceert de hepatische synthese van SexHormoonBindend Globuline (SHBG) en van CorticoïdBindend Globuline (CBG). Tijdens de inname van 30 μg ethinylestradiol neemt de plasmaconcentratie van SHBG toe van 70 tot 200 nmol/l.

Levonorgestrel

Absorptie

Na orale toediening wordt levonorgestrel snel en volledig geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid van levonorgestrel is bijna 100%. Maximale plasmaspiegels van 3 ng/ml worden ca. 1 uur na inname van 150 μg levonorgestrel bereikt. Totale plasmaconcentraties zijn sterk afhankelijk van de SHBG-concentraties.

Distributie

Levonorgestrel bindt aan serumalbumine en SHBG. Slechts 1,5% van de totale serumconcentraties van het middel is aanwezig als vrije steroïde, ongeveer 65% is specifiek gebonden aan SHBG en ongeveer 35% is niet-specifiek gebonden aan albumine.

Levonorgestrel gaat in geringe mate over in de moedermelk (0,1% van de dosis).

Biotransformatie

Levonorgestrel wordt volledig gemetaboliseerd. De meest belangrijke metabole routes zijn de reductie van de Δ4-3-oxo-groep en hydroxylering op posities 2α, 1β en 16β, gevolgd door conjugatie. Verder is CYP3A4 betrokken bij het oxidatieve metabolisme van LNG, maar in vitro data suggereren dat deze metabole route minder relevant is dan reductie en conjugatie. De metabolische klaring van serum is ongeveer 1,3-1,6 ml/min/kg.

Eliminatie

De serumconcentratie van levonorgestrel neemt in twee fases af. De terminale fase wordt gekenmerkt door een halfwaardetijd van respectievelijk ongeveer 1 uur en ongeveer 20 uur. Levonorgestrel wordt gemetaboliseerd voordat het wordt uitgescheiden. De verhouding tussen uitscheiding via de urine en de gal (ontlasting) is ongeveer 1:1. De eliminatiehalfwaardetijd van de metabolieten is ongeveer 1 dag.

Steady-state concentratie

Na herhaalde gelijktijdige toediening met ethinylestradiol neemt de plasmaconcentratie van levonorgestrel met een factor 4 toe.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische gegevens over ethinylestradiol en levonorgestrel uit conventionele onderzoeken naar de algemene toxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeniteit en reproductietoxiciteit hebben geen andere effecten uitgewezen dan die kunnen worden verklaard op basis van het bekende hormoonprofiel van ethinylestradiol en levonorgestrel. Er dient echter niet te worden vergeten dat geslachtssteroïden de groei van bepaalde hormoonafhankelijke weefsels en tumoren kunnen stimuleren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Lactosemonohydraat

Povidon

Crospovidon

Magnesiumstearaat

Tabletcoating:

Polyvinylalcohol, gedeeltelijk gehydrolyseerd

Titaniumdioxide (E171)

Macrogol

Talk (E553b)

IJzeroxide geel (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen van PVD/PVDC-film met aluminium doordrukfolie.

Verkrijgbaar in doosjes met 1, 3, 6 en 13 blisterverpakkingen, die elk 21 tabletten bevatten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz B.V.

Hospitaaldreef 29

1315 RC Almere

Nederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 111873

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 oktober 2013

Datum van laatste verlenging: 15 augustus 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.4, 4.6 t/m 4.9 en 5.2: 23 april 2025