Lacosamide Grindeks – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lacosamide Grindeks 50 mg filmomhulde tabletten

Lacosamide Grindeks 100 mg filmomhulde tabletten

Lacosamide Grindeks 150 mg filmomhulde tabletten

Lacosamide Grindeks 200 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Lacosamide Grindeks 50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg lacosamide.

Lacosamide Grindeks 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lacosamide.

Lacosamide Grindeks 150 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lacosamide.

Lacosamide Grindeks 200 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lacosamide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Lacosamide Grindeks 50 mg filmomhulde tabletten

Bleekroze tot lichtroze, ovale, dubbelbolle filmomhulde tablet, met aan één kant de inscriptie “50”. Grootte van de tablet: circa 10,5 x 4,9 mm.

Lacosamide Grindeks 100 mg filmomhulde tabletten

Gele, ovale, dubbelbolle filmomhulde tablet, met aan één kant de inscriptie “100”. Grootte van de tablet: circa 13,3 x 6,2 mm.

Lacosamide Grindeks 150 mg filmomhulde tabletten

Roze, ovale, dubbelbolle filmomhulde tablet, met aan één kant de inscriptie “150”. Grootte van de tablet: circa 15,4 x 7,1 mm.

Lacosamide Grindeks 200 mg filmomhulde tabletten

Lichtblauwe tot blauwe, ovale, dubbelbolle filmomhulde tablet, met aan één kant de inscriptie “200”. Grootte van de tablet: circa 16,8 x 7,8 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Lacosamide Grindeks is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met epilepsie.

Lacosamide Grindeks is geïndiceerd als adjuvante therapie

• voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met epilepsie.
• voor de behandeling van primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De arts moet de meest geschikte formulering en sterkte voorschrijven aan de hand van gewicht en dosis.

De aanbevolen dosering voor volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar wordt samengevat in de volgende tabel.

Lacosamide moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur.

Indien een dosis wordt vergeten, dient de patiënt de instructie te krijgen dat de vergeten dosis onmiddellijk moet worden ingenomen en dat de volgende dosis lacosamide op het gebruikelijke tijdstip moet worden ingenomen. Als de patiënt de vergeten dosis opmerkt op het moment dat er minder dan 6 uur resteert voor de volgende geplande dosis, dient de patiënt de instructie te krijgen dat hij/zij moet wachten met het innemen van de volgende dosis lacosamide tot het gebruikelijke tijdstip. Patiënten mogen geen dubbele dosis innemen.

Adolescenten en kinderen met een lichaamsgewicht van 50 kg of meer, en volwassenen

Monotherapie (voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen)

De aanbevolen aanvangsdosering is tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag), die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosering van tweemaal daags 100mg (200 mg/dag).

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosering van tweemaal daags 100 mg (200 mg/dag), ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosering verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosering hebben bereikt die hoger is dan tweemaal daags 200 mg (400 mg/dag) en die een aanvullend anti-epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie worden gevolgd.

Adjuvante therapie (voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen of voor de behandeling van primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen)

De aanbevolen aanvangsdosering is tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag), die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosering van tweemaal daags 100 mg (200 mg/dag).

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosering verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van tweemaal daags 200 mg (400 mg/dag).

Kinderen vanaf 2 jaar oud en adolescenten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg

De dosering wordt vastgesteld op basis van het lichaamsgewicht. Daarom wordt aanbevolen om de behandeling te starten met de siroop en, indien gewenst, over te gaan op tabletten. Bij het voorschrijven van de siroop dient de dosis uitgedrukt te worden in volume (ml) in plaats van gewicht (mg).

Monotherapie (voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen)

De aanbevolen aanvangsdosering is tweemaal daags 1 mg (2 mg/kg/dag), die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosering van tweemaal daags 2 mg/kg (4 mg/kg/dag).

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosering elke week verder worden verhoogd met tweemaal daags 1 mg/kg (2 mg/kg/dag). De dosering dient geleidelijk te worden verhoogd tot de optimale respons wordt bereikt. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. Bij kinderen die 10 kg tot minder dan 40 kg wegen, wordt een maximale dosis van tweemaal daags 6 mg/kg (12 mg/kg/dag) aanbevolen. Bij kinderen die 40 kg tot minder dan 50 kg wegen, wordt een maximale dosis van tweemaal daags 5 mg/kg (10 mg/kg/dag) aanbevolen

aanbevolen.

Adjuvante therapie (voor de behandeling van kinderen vanaf 4 jaar oud met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen of voor de behandeling van kinderen vanaf 2 jaar oud met partieel beginnende aanvallen)

De aanbevolen aanvangsdosering is tweemaal daags 1 mg (2 mg/kg/dag), die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosering van tweemaal daags 2 mg/kg (4 mg/kg/dag).

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosering elke week verder worden verhoogd met tweemaal daags 1 mg/kg (2 mg/kg/dag). De dosering dient geleidelijk te worden aangepast tot de optimale respons wordt bereikt. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. Vanwege een grotere klaring vergeleken met volwassenen, wordt bij kinderen die 10 kg tot minder dan 20 kg wegen een maximale dosis van tweemaal daags 6 mg/kg (12 mg/kg/dag) aanbevolen. Bij kinderen die 20 kg tot minder dan 30 kg wegen, wordt een maximale dosis van tweemaal daags 5 mg/kg (10 mg/kg/dag) aanbevolen en bij kinderen die 30 kg tot minder dan 50 kg wegen, wordt een dosis van tweemaal daags 4 mg/kg (8 mg/kg/dag) aanbevolen, hoewel in open-label onderzoeken (zie rubriek 4.8 en 5.2) door een klein aantal kinderen uit deze laatste groep een dosis tot tweemaal daags 6 mg/kg (12 mg/kg/dag) is gebruikt.

Begin van een lacosamide-behandeling met een oplaaddosis (initiële monotherapie of conversie naar monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen of adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen of adjuvante therapie voor de behandeling van primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen)

Bij adolescenten en kinderen die 50 kg of meer wegen en volwassenen, kan de lacosamide-behandeling ook gestart worden met een enkele oplaaddosis van 200 mg, waarna ongeveer 12 uur later begonnen wordt met een onderhoudsdosering van 100 mg tweemaal daags (200 mg/dag). Daaropvolgende dosisaanpassingen moeten worden uitgevoerd volgens de individuele respons en verdraagbaarheid zoals hierboven beschreven. Bij patiënten kan een oplaaddosis gestart worden in situaties waarin de arts bepaalt dat het snel bereiken van een steady-state plasmaconcentratie en therapeutisch effect van lacosamide nodig is. Deze dosis moet onder medisch toezicht worden toegediend en er moet rekening worden gehouden met de kans op een hogere incidentie van ernstige hartritmestoornissen en bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8) Toediening van een oplaaddosis is niet onderzocht bij acute aandoeningen zoals status epilepticus.

Stopzetting

Indien gebruik van lacosamide moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosis geleidelijk te verlagen in wekelijkse verlagingen van 4 mg/kg/dag (voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg) of 200 mg/dag (voor patiënten met een lichaamsgewicht van 50 kg of meer) voor patiënten die respectievelijk een dosis lacosamide van ≥ 6 mg/kg/dag of ≥ 300 mg/dag hebben bereikt. Een langzamere afbouw in wekelijkse verlagingen van 2 mg/kg/dag of 100 mg/dag kan worden overwogen, indien medisch noodzakelijk.

Bij patiënten die ernstige hartritmestoornissen ontwikkelen, moet men het klinisch voordeel afwegen tegen het risico. Indien nodig moet de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisverlaging noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels dient overwogen te worden bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierinsufficiëntie’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doseringen hoger dan 400 mg/dag (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.1).

Nierinsufficiëntie

Bij volwassen en pediatrische patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (CL_CR>30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij pediatrische patiënten met een gewicht van 50 kg of meer en bij volwassen patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie kan een oplaaddosis van 200 mg worden overwogen, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Bij pediatrische patiënten met een gewicht van 50 kg of meer en bij volwassen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CL_CR ≤ 30 ml/min) of met een nierziekte in het eindstadium, wordt een maximale dosis van 250 mg/dag aanbevolen en is voorzichtigheid geboden bij de dosistitratie. Indien een oplaaddosis is geïndiceerd, moet een aanvangsdosis van 100 mg worden gebruikt, gevolgd door een schema van 50 mg tweemaal daags in de eerste week. Bij pediatrische patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg met ernstige nierinsufficiëntie (CL_CR ≤ 30 ml/min) of met een nierziekte in het eindstadium, wordt een verlaging van de maximale dosis met 25% aanbevolen. Voor alle patiënten die hemodialyse nodig hebben, wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosering, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een onbekende farmacologische activiteit).

Leverinsufficiëntie

Bij pediatrische patiënten met een gewicht van 50 kg of meer en bij volwassen patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie wordt een maximale dosering van 300 mg/dag aanbevolen.

Bij deze patiënten moet de dosistitratie met voorzichtigheid plaatsvinden, waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierinsufficiëntie Bij adolescenten en volwassenen met een gewicht van 50 kg of meer kan een oplaaddosis van 200 mg worden overwogen, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Op basis van gegevens bij volwassenen dient bij pediatrische patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg met lichte tot matige nierinsufficiëntie een verlaging van de maximale dosis met 25% te worden toegepast. De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag alleen aan volwassen en pediatrische patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie worden toegediend als de verwachte therapeutische voordelen waarschijnlijk groter zijn dan de potentiële risico’s. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

Lacosamide wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 4 jaar voor de behandeling van primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen en kinderen jonger dan 2 jaar voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, omdat de hoeveelheid gegevens over respectievelijk veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdgroepen beperkt is.

Oplaaddosis

De toediening van een oplaaddosis is niet onderzocht bij kinderen. Het gebruik van een oplaaddosis wordt niet aanbevolen bij adolescenten en kinderen met een gewicht van minder dan 50 kg.

Wijze van toediening

Lacosamide filmomhulde tabletten zijn voor oraal gebruik. Lacosamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gemeld bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit.

Daarom dienen patiënten gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR-interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met onderliggende proaritmische aandoeningen, zoals patiënten met bekende hartgeleidingsproblemen of een ernstige hartaandoening (bijv. myocardischemie/infarct, hartfalen, een structurele hartaandoening of natriumkanalopathieën) of patiënten behandeld met geneesmiddelen die van invloed zijn op de geleiding van het hart, waaronder antiaritmica en natriumkanaalblokkerende anti-epileptica (zie rubriek 4.5) en ook bij oudere patiënten.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG worden overwogen vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state is getitreerd.

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gemeld; beide zijn echter gemeld in openl-abel onderzoeken bij epilepsie en post-marketing.

Post-marketing is AV-blok (inclusief tweedegraads-AV-blok of hoger) gemeld. Bij patiënten met proaritmische aandoeningen is ventriculaire tachyaritmie gemeld. In zeldzame gevallen hebben deze incidenten geleid tot asystolie, hartstilstand en overlijden bij patiënten met onderliggende proaritmische aandoeningen.

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de symptomen van hartritmestoornissen (bijv. een langzame, snelle of onregelmatige pols, hartkloppingen, kortademigheid, een licht gevoel in het hoofd, flauwvallen). Patiënten dienen te worden geadviseerd om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen optreden.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden geadviseerd om voorzichtig te zijn totdat ze vertrouwd zijn met de mogelijke effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

Kans op voor het eerst optredende of erger wordende myoklonische aanvallen

Voor het eerst optredende of erger wordende myoklonische aanvallen zijn gemeld bij zowel volwassen als pediatrische patiënten met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen, met name tijdens het titreren. Bij patiënten die meer dan één type aanvallen hebben, dient het waargenomen voordeel waarbij het ene type aanval onder controle is, afgewogen te worden tegen een eventueel waargenomen verslechtering van een ander type aanval.

Kans op elektro-klinische verslechtering bij specifieke pediatrische epilepsiesyndromen

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij pediatrische patiënten met epilepsiesyndromen waarbij focale en gegeneraliseerde aanvallen naast elkaar kunnen bestaan, zijn niet vastgesteld.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (waaronder natriumkanaalblokkerende anti-epileptica) en bij patiënten die worden behandeld met antiaritmica. Een subgroepanalyse bij klinische onderzoeken duidde echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval bij patiënten die naast lacosamide gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten.

In vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In vitro-onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, CYP2B6 en CYP2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en CYP2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In vivo-gegevens

CYP2C19 en CYP3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd.

Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de C_max van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en CYP3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Daarom is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv.

fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse in verschillende leeftijdsgroepen werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen bij volwassenen en met 17% bij pediatrische patiënten.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel. De progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

Gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide leidt niet tot een klinisch relevante verandering in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Artsen moeten gezinsplanning en anticonceptie bespreken met vruchtbare vrouwen die lacosamide gebruiken (zie “Zwangerschap”).

Als een vrouw besluit zwanger te worden, dient het gebruik van lacosamide zorgvuldig opnieuw beoordeeld te worden.

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening zowel voor de moeder als voor de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Lacosamide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Aanbevolen wordt om het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide te staken.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien.

Daarom moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om andere mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij

1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de voor lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de voor placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te verlagen. De incidentie en ernst van de bijwerkingen m.b.t. het centrale zenuwstelsel (CZS) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde klinische onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling wegens bijwerkingen staakte 12,2% van de voor lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de voor placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

De incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel, zoals duizeligheid, kan hoger zijn na een oplaaddosis.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinisch onderzoek over monotherapie waarin lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine werd vergeleken, waren de meest gemelde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage patiënten dat de behandeling wegens bijwerkingen staakte, was

10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Het veiligheidsprofiel van lacosamide dat werd gemeld in een onderzoek uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd van 4 jaar en ouder met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen stemde overeen met het veiligheidsprofiel gemeld op basis van de gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met partieel beginnende aanvallen. Bijkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen waren myoklonische epilepsie (2,5% in de lacosamidegroep en 0% in de placebogroep) en ataxie (3,3% in de lacosamidegroep en 0% in de placebogroep). De meest frequent gemelde bijwerkingen waren duizeligheid en somnolentie. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling met lacosamide waren duizeligheid en zelfmoordgedachten. Het percentage patiënten dat de behandeling staakte wegens bijwerkingen was 9,1% in de lacosamidegroep en 4,1% in de placebogroep.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De tabel hieronder toont de frequenties van de bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1000, <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie staan de bijwerkingen in volgorde van afnemende ernst.

1. (1) Bijwerkingen gemeld tijdens de post-marketingervaring.
2. (2) Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen.
3. (3) Gemeld in onderzoeken met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie). In adjuvante klinische onderzoeken bij epilepsiepatiënten werd soms eerstegraads AV-blok gemeld, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze onderzoeken werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die met een behandeling met lacosamide in verband werden gebracht. In het klinische monotherapie-onderzoek waarin lacosamide met carbamazepine CR werd vergeleken, was de verlenging van het PR-interval voor lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar. Syncope werd in gecombineerde klinische onderzoeken naar adjuvante therapie soms gemeld, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van het incidentiepercentage voor met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In het klinische monotherapie-onderzoek waarin lacosamide met carbamazepine CR werd vergeleken, werd syncope gemeld bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Atriumfibrillatie of atriumflutter werden niet gemeld in kortetermijn klinische onderzoeken; maar van beide werd wel melding gemaakt in open-label epilepsieonderzoeken en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die gelijktijdig met lacosamide 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met lacosamide behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was er sprake van verhogingen van ALAT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)), zijn gemeld bij patiënten die met bepaalde anti-epileptica werden behandeld. Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Het veiligheidsprofiel van lacosamide in placebogecontroleerde (255 patiënten van 1 maand tot jonger dan 4 jaar en 343 patiënten van 4 jaar tot jonger dan 17 jaar) en open-label klinische onderzoeken (847 patiënten van 1 maand tot jonger dan of gelijk aan 18 jaar) bij gebruik als adjuvante therapie bij pediatrische patiënten met partieel beginnende aanvallen, kwam overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen. Aangezien de hoeveelheid gegevens over pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar beperkt is, is lacosamide niet geïndiceerd voor deze leeftijdsgroep.

De bijkomende bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische patiënten waren pyrexie, nasofaryngitis, faryngitis, verminderde eetlust, abnormaal gedrag en lethargie. Slaperigheid werd vaker gemeld bij pediatrische patiënten (≥ 1/10) vergeleken met volwassen patiënten (≥ 1/100, < 1/10).

Ouderen

In het monotherapie-onderzoek waarin lacosamide met carbamazepine CR werd vergeleken, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥ 5%) van valpartijen, diarree en tremor gemeld bij oudere patiënten dan bij jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gemeld, vergeleken met de jongere volwassen populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gemeld. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere volwassen patiënten waren vergelijkbaar met de verschillen die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een onopzettelijke of opzettelijke overdosering lacosamide hebben voornamelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

• Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg, vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.
• Reacties die werden gemeld na een inname van meer dan 800 mg, zijn duizeligheid, misselijkheid, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Sterfgevallen zijn gemeld bij patiënten na een inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek antidotum voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren o.a. meer algemene ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

De werkzame stof, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptische effect bij de mens uitoefent, is nog niet volledig verklaard. In in vitro-elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid (partieel beginnende aanvallen)

Volwassenen

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd voor carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosering was gebaseerd op de dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De met gebruik van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar voor beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntenpopulatie werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosering lacosamide 200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosering verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In dit onderzoek werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (hetzij 400 mg/dag hetzij 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti-epileptica begonnen af te bouwen (respectievelijk 284 en 99), werd monotherapie bij respectievelijk 71,5% en 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag, 400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg/dag, werd deze dosering, vanwege bijwerkingen m.b.t. het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosering van 600 mg/dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosering bedraagt 400 mg/dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg/dag en lacosamide 400 mg/dag.

De farmacokinetiek en veiligheid van een enkele oplaaddosis intraveneus toegediende lacosamide werden vastgesteld in een multicentrisch open-label onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van snelle initiatie van lacosamide d.m.v. een enkele intraveneuze oplaaddosis (met 200 mg) gevolgd door orale toediening tweemaal daags (equivalent aan de intraveneuze dosis) als adjuvante behandeling bij volwassen proefpersonen van 16-60 jaar met partieel beginnende aanvallen.

Pediatrische patiënten

Partieel beginnende aanvallen hebben een vergelijkbare pathofysiologie en klinische expressie bij kinderen vanaf 2 jaar en bij volwassenen. De werkzaamheid van lacosamide bij kinderen van 2 jaar en ouder is geëxtrapoleerd uit gegevens van adolescenten en volwassenen met partieel beginnende aanvallen. Een vergelijkbare respons werd verwacht op voorwaarde dat de pediatrische dosisaanpassingen zijn toegepast (zie rubriek 4.2) en de veiligheid is aangetoond (zie rubriek 4.8).

De door dit extrapolatieprincipe ondersteunde werkzaamheid werd bevestigd in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek. Het onderzoek bestond uit een baselineperiode van 8 weken gevolgd door een titratieperiode van 6 weken. In aanmerking komende patiënten, die een behandeling volgden met een stabiele dosis van 1 tot ≤

3 anti-epileptica, en nog steeds minstens 2 partieel beginnende aanvallen hadden in de 4 weken voorafgaand aan de screening waarbij de aanvalsvrije fase nooit langer duurde dan 21 dagen in de periode van 8 weken voorafgaand aan de overgang naar de baselineperiode, werden gerandomiseerd om hetzij placebo (n=172) hetzij lacosamide (n=171) te krijgen.

Voor de dosering werd gestart met een dosis van 2 mg/kg/dag bij proefpersonen die minder dan 50 kg wogen of 100 mg/dag bij proefpersonen die 50 kg of meer wogen verdeeld in 2 doses. Tijdens de titratieperiode werden de doses lacosamide met wekelijkse intervallen aangepast in stappen van 1 of 2 mg/kg/dag bij proefpersonen die minder dan 50 kg wogen of 50 of 100 mg/dag bij proefpersonen die 50 kg of meer wogen, om tot het beoogde dosisbereik voor de onderhoudsperiode te komen.

Proefpersonen moesten de minimaal beoogde dosis voor hun gewichtsklasse voor de laatste 3 dagen van de titratieperiode hebben bereikt om in aanmerking te komen voor de onderhoudsperiode van 10 weken. De dosis lacosamide diende gedurende de volledige onderhoudsperiode stabiel te blijven bij de proefpersonen, of ze werden teruggetrokken en overgebracht naar de periode voor geblindeerde dosisafbouw.

Tussen de lacosamidegroep en de placebogroep werd een statistisch significante (p=0,0003) en klinisch relevante afname waargenomen van de frequentie van partieel beginnende aanvallen per 28 dagen van de baseline tot de onderhoudsperiode. De procentuele afname tegenover placebo op basis van covariantieanalyse was 31,72% (95% BI: 16,342; 44,277).

In totaal was het percentage proefpersonen met een afname van minstens 50% van de frequentie van partieel beginnende aanvallen per 28 dagen van de baseline tot de onderhoudsperiode 52,9% in de lacosamidegroep, vergeleken met 33,3% in de placebogroep.

De beoordeling van de kwaliteit van leven aan de hand van de Pediatric Quality of Life Inventory wees uit dat bij de proefpersonen in zowel de lacosamide- als de placebogroep de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven gedurende de volledige behandelingsperiode vergelijkbaar en stabiel was.

Klinische effectiviteit en veiligheid (primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen)

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie bij patiënten van 4 jaar oud en ouder met idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie die primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen hebben, werd vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicentrisch klinisch onderzoek met parallelle groepen. Het onderzoek omvatte een historische baselineperiode van 12 weken, een prospectieve baselineperiode van 4 weken en een behandelingsperiode van 24 weken (die bestond uit een titratieperiode van 6 weken en een onderhoudsperiode van 18 weken). In aanmerking komende patiënten die een behandeling volgden met een stabiele dosis van 1 tot 3 anti-epileptica en die ten minste 3 gedocumenteerde primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen hadden in de baselineperiode van in totaal 16 weken, werden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd om lacosamide of placebo te krijgen (patiënten in de full analysis set: lacosamide n=118, placebo n=121; waarvan 8 patiënten in de leeftijdsgroep van ≥ 4 tot < 12 jaar en 16 patiënten in de leeftijdsgroep van ≥ 12 tot < 18 jaar werden behandeld met lacosamide en respectievelijk 9 en 16 patiënten met placebo).

De dosis van de patiënten werd getitreerd naar de voor de onderhoudsperiode beoogde dosis van 12 mg/kg/dag bij patiënten die minder dan 30 kg wogen, 8 mg/kg/dag bij patiënten die 30 tot minder dan 50 kg wogen of 400 mg/dag bij patiënten die 50kg of meer wogen.

NB voor de lacosamidegroep kon de mediane tijd tot de tweede primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanval niet worden geschat met Kaplan-Meier-methoden omdat ˃50% van de patiënten geen tweede primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanval had vóór dag 166.

De bevindingen in de pediatrische subgroep stemden overeen met de resultaten van de totale populatie voor de primaire, secundaire en andere werkzaamheidseindpunten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lacosamide wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van lacosamide-tabletten is ongeveer 100%. Na orale toediening neemt de plasmaconcentratie van onveranderd lacosamide snel toe en de C_max wordt ongeveer 0,5 tot 4 uur na toediening bereikt. Lacosamide-tabletten en orale siroop zijn bio-equivalent. Voedsel is niet van invloed op de snelheid en mate van absorptie.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma-eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als lacosamide en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht.

De belangrijkste in urine uitgescheiden verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethylmetaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) van andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamideblootstelling waargenomen wanneer de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute gering is. De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze belangrijke metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van lacosamide is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Een enkele oplaaddosis van 200 mg benadert steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met een orale toediening van 100 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierinsufficiëntie

Vergeleken met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie en met 60% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de C_max hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie was de blootstelling aan de O-desmethylmetaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continu. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverinsufficiëntie

Bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUC_norm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Er werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook waargenomen. In dit onderzoek was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij er sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Het pediatrische farmacokinetische profiel van lacosamide werd vastgesteld in een farmacokinetische populatieanalyse met behulp van beperkte plasmaconcentratiegegevens verkregen in 6 placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische onderzoeken en 5 open-label onderzoeken bij 1655 volwassen en pediatrische patiënten met epilepsie van 1 maand tot 17 jaar oud. Drie van deze onderzoeken werden uitgevoerd onder volwassenen, 7 onder pediatrische patiënten en 1 onder een gemengde populatie. De toegediende doses lacosamide varieerden van 2 tot 17,8 mg/kg/dag bij een tweemaaldaagse inname, waarbij 600 mg/dag niet mocht worden overschreden.

De typische plasmaklaring werd geschat op 0,46 l/u, 0,81 l/u, 1,03 l/u en 1,34 l/u voor pediatrische patiënten met een gewicht van respectievelijk 10 kg, 20 kg, 30 kg en 50 kg. Ter vergelijking: de plasmaklaring bij volwassen patiënten (met een lichaamsgewicht van 70 kg) werd geschat op 1,74 l/u.

Een farmacokinetische populatieanalyse met behulp van beperkte farmacokinetische monsters uit een onderzoek met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen liet een vergelijkbare blootstelling zien bij patiënten met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen en bij patiënten met partieel beginnende aanvallen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan de plasmaconcentraties die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus-apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een vertraging van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen.

In de onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden. Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit, zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of de metabolieten hiervan snel de placentaire barrière passeren. Bij jonge ratten en honden verschillen de vormen van toxiciteit kwalitatief niet van de vormen van toxiciteit die bij volwassen dieren worden waargenomen. Bij jonge ratten werd een lager lichaamsgewicht waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren met de verwachte klinische blootstelling. Bij jonge honden begonnen tijdelijke en dosisgerelateerde klinische symptomen van het centraal zenuwstelsel zichtbaar te worden bij systemische blootstellingsniveaus onder de verwachte klinische blootstelling.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Cellulose, microkristallijne (E460)

Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose (E463)

Gesilicifeerde microkristallijne cellulose (microkristallijne cellulose, watervrij colloïdaal siliciumdioxide)

Crospovidon

Magnesiumstearaat (E572)

Tabletomhulling

Lacosamide Grindeks 50 mg filmomhulde tabletten

Macrogolpoly(vinylalcohol) grafted copolymeer (E1209)

Talk (E553b)

Calciumcarbonaat (E170)

Glycerol monocaprylocapraat (E471)

Poly(vinylalcohol) (E1203)

Ijzeroxide rood (E172)

Karmijn (E120)

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

Lacosamide Grindeks 100 mg filmomhulde tabletten

Macrogolpoly(vinylalcohol) grafted copolymeer (E1209)

Talk (E553b)

Calciumcarbonaat (E170)

Glycerol monocaprylocapraat (E471)

Poly(vinylalcohol) (E1203)

Ijzeroxide geel (E172)

Lacosamide Grindeks 150 mg filmomhulde tabletten

Macrogolpoly(vinylalcohol) grafted copolymeer (E1209)

Talk (E553b)

Calciumcarbonaat (E170)

Glycerol monocaprylocapraat (E471)

Poly(vinylalcohol) (E1203)

Ijzeroxide rood (E172)

Ijzeroxide zwart (E172)

Lacosamide Grindeks 200 mg filmomhulde tabletten

Macrogolpoly(vinylalcohol) grafted copolymeer (E1209)

Talk (E553b)

Calciumcarbonaat (E170)

Glycerol monocaprylocapraat (E471)

Poly(vinylalcohol) (E1203)

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

30 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Lacosamide Grindeks 50 mg en 100 mg filmomhulde tabletten

PVC/PVDC//Alu of OPA/Alu/PVC//Alu blisterverpakkingen met 14, 56 of 168 filmomhulde tabletten.

Lacosamide Grindeks 150 mg en 200 mg filmomhulde tabletten

PVC/PVDC//Alu of OPA/Alu/PVC//Alu blisterverpakkingen met 56 of 168 filmomhulde tabletten of multiverpakkingen met 168 (3 verpakkingen van 56 tabletten) filmomhulde tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AS GRINDEKS

Krustpils iela 53,

Rīga, LV-1057,

Letland

Tel.: +371 67083205

e-mail: grindeks@grindeks.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Lacosamide Grindeks 50 mg filmomhulde tabletten: RVG 132818

Lacosamide Grindeks 100 mg filmomhulde tabletten: RVG 132819

Lacosamide Grindeks 150 mg filmomhulde tabletten: RVG 132820

Lacosamide Grindeks 200 mg filmomhulde tabletten: RVG 132821

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 oktober 2025

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatst gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 2, 4.4, 6.1 en 6.4: 15 mei 2026