Ivermectine CF 3 mg tablet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ivermectine CF 3 mg, tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 3 mg ivermectine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

De tabletten zijn wit, plat en rond met afgeschuinde randen met een diameter van 5,5 mm en een dikte van 2,0 mm.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

• Behandeling van gastro-intestinale strongyloïdiase (anguillulose).
• Behandeling van vastgestelde of vermoede microfilariëmie bij patiënten met lymfatische filariasis veroorzaakt door Wuchereria bancrofti.
• Behandeling van sarcoptes scabiës bij mensen. Behandeling is aangewezen als de diagnose scabiës klinisch en/of door parasitologisch onderzoek is vastgesteld. In geval van pruritus is behandeling zonder formele diagnose niet aangewezen.

Er moet rekening worden gehouden met officiële richtlijnen. Officiële richtlijnen omvatten normaliter de richtlijnen van de WHO en het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Behandeling van gastro-intestinale strongyloïdiase

De aanbevolen dosering is een eenmalige orale dosis van 200 microgram ivermectine per kg lichaamsgewicht.

De dosering kan op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt als volgt worden berekend:

Behandeling van door Wuchereria bancrofti veroorzaakte microfilariëmie

De aanbevolen dosering bij grootschalige distributie voor de behandeling van door Wuchereria bancrofti veroorzaakte microfilariëmie is één orale dosis eenmaal per halfjaar om een concentratie van ongeveer 150 tot 200 μg/kg lichaamsgewicht te verkrijgen.

In endemische gebieden waar behandeling slechts eenmaal per jaar kan plaatsvinden, is de aanbevolen dosering 300 tot 400 μg/kg lichaamsgewicht om bij de behandelde patiënten een adequate onderdrukking van de microfilariëmie te behouden.

De dosering kan op grond van het lichaamsgewicht als volgt worden berekend:

Als alternatief, of als er geen weegschaal beschikbaar is, kan de dosering ivermectine bij grootschalige chemotherapie behandelingscampagnes op grond van de lengte van de patiënt als volgt worden berekend:

Behandeling van sarcoptes scabiës bij de mens

De aanbevolen dosering is een eenmalige orale dosis van 200 μg ivermectine per kg lichaamsgewicht.

Gewone scabiës:

Pas 4 weken na behandeling wordt herstel definitief geacht. Bij persistentie van pruritus of schilferende laesies is vóór het verstrijken van deze periode geen tweede behandeling aangewezen.

Toediening van een tweede dosis binnen twee weken na de aanvangsdosis moet alleen worden overwogen:

1. a) als er nieuwe specifieke laesies ontstaan
2. b) als op dat moment het parasitologisch onderzoek positief is.

Voortgeschreden en korstvormende scabiës:

In gevallen van zeer ernstige infectie kan binnen 8 tot 15 dagen een tweede dosis ivermectine en/of gelijktijdig toegediende plaatselijke therapie nodig zijn voor herstel.

Opmerking voor patiënten behandeld voor scabiës

Contactpersonen, met name gezinsleden en partners, dienen zo spoedig mogelijk een medisch onderzoek te ondergaan en, indien nodig, meteen een behandeling tegen scabiës te krijgen.

Hygiënische maatregelen ter preventie van herinfectie dienen nageleefd te worden (bv. vingernagels kortgeknipt en schoon houden) en de officiële aanbevelingen voor het wassen van kleding en beddengoed dienen nauwlettend opgevolgd te worden.

Pediatrische patiënten

Voor alle indicaties is de veiligheid bij pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg niet vastgesteld.

Oudere patiënten

Aan klinisch onderzoek met ivermectine namen onvoldoende proefpersonen in de leeftijd van 65 jaar en ouder deel om te kunnen bepalen of hun respons verschilt van die van jongere proefpersonen. Andere gemelde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aan het licht gebracht. In het algemeen moet een oudere patiënt met voorzichtigheid worden behandeld, gezien de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicinale therapie.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Bij kinderen jonger dan 6 jaar moeten de tabletten voor inname worden verpulverd.

De behandeling bestaat uit een eenmalige orale dosis ingenomen met water op een nuchtere maag.

De dosis kan op elk tijdstip van de dag worden ingenomen, maar binnen twee uur vóór en na toediening mag geen voedsel worden gebruikt, omdat de invloed van voedsel op de absorptie niet bekend is.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Ernstige bijwerkingen van de huid

Er zijn ernstige cutane bijwerkingen (bijwerkingen van de huid) zoals het syndroom van Stevens-Johnson (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, gemeld in verband met de behandeling met ivermectine (zie rubriek 4.8).

Op het moment van voorschrijven dienen patiënten te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van die aandoeningen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als er zich tekenen en symptomen voordoen die duiden op deze aandoeningen, moet het gebruik van ivermectine onmiddellijk worden stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden overwogen. Als er bij de patiënt als gevolg van het gebruik van ivermectine een ernstige cutane bijwerking zoals SJS of TEN optreedt, mag behandeling met ivermectine in geen geval worden hervat.

Bijzondere waarschuwingen

De werkzaamheid en het doseringsschema van ivermectine bij immunogecompromitteerde patiënten die worden behandeld wegens intestinale strongyloïdiase zijn niet in goed gecontroleerde klinische onderzoeken vastgesteld. Met name bij deze patiënten zijn er na een eenmalige dosis ivermectine gevallen van persisterende infestatie gemeld.

Ivermectine is geen profylactische therapie tegen infectie met filariae of anguillulose; er zijn geen gegevens beschikbaar waaruit blijkt dat ivermectine infectieuze larven bij mensen doodt of de rijping ervan voorkomt.

Van ivermectine is geen werkzaamheid aangetoond tegen de volwassen wormen van de Filariae-species.

Er is geen gunstig effect van ivermectine aangetoond op het tropische pulmonale eosinofiliesyndroom, op lymfadenitis of lymfangitis die bij infectie met filariae zijn waargenomen.

Na toediening van ivermectine houden de intensiteit en ernst van de bijwerkingen waarschijnlijk verband met de concentratie van de microfilariae vóór de behandeling, vooral in het bloed. Bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met Loa loa is de concentratie van de microfilariae, vooral in het bloed, meestal hoog. Dit predisponeert de behandelde patiënten op een grotere kans op het optreden van ernstige bijwerkingen.

Bijwerkingen aan het centrale zenuwstelsel (encefalopathieën) werden zelden gemeld bij met ivermectine behandelde patiënten die ook een zware infectie hadden met microfilariae van Loa loa. Daarom moeten in gebieden waar Loa loa voorkomt speciale maatregelen worden genomen voordat de behandeling met ivermectine wordt ingesteld (zie rubriek 4.8).

Er zijn gevallen gemeld van neurologische toxiciteit, zoals een verminderd bewustzijn en coma, bij het gebruik van ivermectine door patiënten zonder Loa loa-infectie. Deze voorvallen zijn meestal verholpen door ondersteunende maatregelen en door te stoppen met ivermectine (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Beperkte gegevens tonen aan dat het risico op neurotoxische effecten verhoogd kan zijn bij patiënten met verminderde P-glycoproteïne-activiteit, bijvoorbeeld recessieve mutatie in het ABCB1 gen (MDR1).

Gelijktijdige behandeling met diëthylcarbamazinecitraat (DEC) en ivermectine bij grootschalige chemotherapiecampagnes wegens filariasis door Wuchereria bancrofti in Afrika wordt niet aanbevolen. Gelijktijdige infectie met andere microfilariae, zoals Loa loa, kan bij geïnfecteerde patiënten tot ernstige microfilariëmie leiden.

Bij dergelijke patiënten kan systemische blootstelling aan DEC tot ernstige bijwerkingen leiden als gevolg van de snelle en effectieve microfilaricide effecten van dit geneesmiddel.

Na toediening van geneesmiddelen met een snelle microfilaricide werking zoals DEC bij patiënten met onchocerciase, zijn cutane en/of systemische reacties met wisselende ernst (de Mazzotti-reactie) en oftalmologische reacties gemeld.

Deze reacties zijn waarschijnlijk het gevolg van ontstekingsreacties op afbraakproducten die uit de afgestorven microfilariae vrijkomen.

Patiënten die met ivermectine wegens onchocerciase worden behandeld, kunnen bij de eerste behandeling deze reacties ook krijgen. Na behandeling met een microfilaricide middel kunnen patiënten met hyperreactieve onchodermatitis of ‘Sowda’ (dit is een huidaandoening, vooral in Jemen waargenomen) eerder ernstige cutane bijwerkingen krijgen (oedeem en verergering van onchodermatitis) dan anderen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid bij kinderen die minder dan 15 kg wegen is niet vastgesteld.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Gegevens over een beperkt aantal (ongeveer 300) zwangerschappen waarbij in grootschalige behandelingscampagnes tegen onchocerciase blootstelling aan ivermectine optrad, wijzen niet op bijwerkingen, zoals aangeboren afwijkingen, spontane abortus, foetale sterfte/doodgeboorte of zuigelingensterfte na toepassing van ivermectine in het eerste trimester van de zwangerschap. Tot op heden zijn er geen andere epidemiologische gegevens beschikbaar.

Gegevens uit dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3), maar het potentiële risico voor mensen is niet bekend.

Ivermectine mag alleen worden gebruikt als dit strikt noodzakelijk is.

Borstvoeding

Minder dan 2 % van de toegediende dosis ivermectine wordt in de moedermelk uitgescheiden.

De veiligheid bij pasgeboren kinderen is niet vastgesteld; daarom moet het geneesmiddel alleen gegeven worden aan moeders die borstvoeding geven, als het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de zuigeling die borstvoeding krijgt.

Behandeling van moeders die van plan zijn hun kinderen borstvoeding te geven, moet worden uitgesteld tot 1 week na de geboorte van het kind.

Vruchtbaarheid

Ivermectine had bij ratten geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij doseringen tot 3 maal de maximaal aanbevolen humane dosis van 200 μg/kg (op basis van mg/m²/d).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Het is niet bekend of ivermectine invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Mogelijke bijwerkingen zoals duizeligheid, slaperigheid, vertigo en tremoren kunnen bij bepaalde patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Er is melding gedaan van voorbijgaande hypereosinofilie, leverfunctiestoornissen waaronder acute hepatitis, stijging van leverenzymen, hyperbilirubinemie en hematurie.

Zeer zelden zijn toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnsonsyndroom gemeld.

Er zijn gevallen gemeld van neurologische toxiciteit, zoals een verminderd bewustzijn en coma (zie rubrieken 4.4 en 4.9).

De bijwerkingen hangen samen met de concentratie microfilariae en zijn in de meeste gevallen licht en voorbijgaand van aard, maar de ernst kan hoger zijn bij patiënten die met meer dan één parasiet zijn geïnfecteerd, vooral bij infectie met Loa loa.

In zeldzame gevallen kunnen patiënten na behandeling met ivermectine een ernstige of zelfs fatale encefalopathie krijgen, vooral patiënten die ook zwaar geïnfecteerd zijn met Loa loa. Bij deze patiënten zijn ook de volgende bijwerkingen gemeld: rug- of nekpijn, oculaire hyperemie, subconjunctivale bloeding, dyspneu, urine- en/of fecesincontinentie, moeilijk staan/lopen, veranderde mentale gesteldheid, verwardheid, lethargie, stupor of coma (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten die ivermectine kregen voor de behandeling van strongyloïdiase zijn de volgende bijwerkingen gemeld: asthenie, buikpijn, anorexie, constipatie, diarree, misselijkheid, braken, duizeligheid, slaperigheid, vertigo, tremoren, voorbijgaande hypereosinofilie, leukopenie/anemie en verhoogde ALAT/alkalische fosfatase.

Bij de behandeling van door Wuchereria bancrofti veroorzaakte filariasis lijkt de intensiteit van de bijwerkingen niet dosisafhankelijk te zijn maar verband te houden met de concentratie microfilariae in het bloed. De volgende bijwerkingen zijn gemeld: koorts, hoofdpijn, asthenie, gevoel van zwakte, myalgie, artralgie, lichaamspijn, spijsverteringsstoornissen zoals anorexie, misselijkheid, pijn in de buik of bovenbuik, hoesten, last met de ademhaling, keelpijn, orthostatische hypotensie, rillingen, vertigo, overmatig zweten, pijn of vervelend gevoel in de testes.

Na behandeling van met Onchocerca volvulus geïnfecteerde patiënten met ivermectine kunnen de volgende overgevoeligheidsreacties optreden als gevolg van het afsterven van de microfilariae, dit zijn symptomen van Mazzotti-achtige reacties: pruritus, uitgebreide urticaria, conjunctivitis, artralgie, myalgie (waaronder abdominale myalgie), koorts, oedeem, lymfadenitis, lymfadenopathieën, misselijkheid, braken, diarree, orthostatische hypotensie, vertigo, tachycardie, asthenie, hoofdpijn. Deze reacties zijn zelden ernstig geweest. Er zijn enkele gevallen gemeld waarin astma is verergerd.

Bij deze patiënten zijn ook een ongewoon gevoel in de ogen, oedeem van de oogleden, uveïtis anterior, conjunctivitis, limbitis, keratitis en chorioretinitis of chorioditis beschreven. Deze reacties kunnen optreden als gevolg van de ziekte zelf, maar zijn soms ook na therapie gemeld. De verschijnselen waren zelden ernstig en verdwenen over het algemeen zonder behandeling met corticosteroïden.

Bij patiënten met onchocerciase is conjunctivale bloeding gemeld.

Na toediening van ivermectine zijn gevallen van uitdrijving van volwassen Ascaris-wormen gemeld.

Bij patiënten met scabiës kan aan het begin van de behandeling een voorbijgaande exacerbatie van pruritus worden waargenomen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er zijn gevallen van onbedoelde overdosering van ivermectine gemeld, maar geen daarvan had de dood tot gevolg.

Er zijn gevallen gemeld van een verminderd bewustzijn en coma door overdosering met ivermectine.

Bij onbedoelde overdosering bij mensen met onbekende hoeveelheden ivermectine voor veterinaire toepassing (hetzij door inname, injectie of blootstelling aan lichaamsoppervlakken), zijn de volgende symptomen gemeld: huiduitslag, contactdermatitis, oedeem, hoofdpijn, vertigo, asthenie, misselijkheid, braken, diarree en buikpijn. Ook andere bijwerkingen zijn waargenomen, zoals toevallen, ataxie, dyspneu, paresthesie en urticaria.

Behandeling van onbedoelde vergiftiging:

• symptomatische behandeling en toezicht op een gespecialiseerde verpleegeenheid met, waar nodig, toediening van vocht of bloeddrukverhogende medicatie. Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn, lijkt het wenselijk om het gebruik van GABA-agonisten te vermijden bij de behandeling van onbedoelde overdosering met ivermectine.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anthelmintica, Antinematodale middelen

ATC-code: P02CF01.

Ivermectine wordt verkregen uit avermectines, die geïsoleerd worden uit fermentatieproducten van Streptomyces avermitilis. Het bindt zich met hoge affiniteit aan de door glutamaat gereguleerde chloride-ionkanalen die aanwezig zijn in de zenuw- en spiercellen van invertebraten. Dit leidt tot een verhoging van de permeabiliteit van het celmembraan voor chloride-ionen met hyperpolarisatie van de zenuw- of spiercel. Dit resulteert in neuromusculaire paralyse en kan leiden tot de dood van bepaalde parasieten.

Ivermectine vertoont ook interactie met andere ligand-gereguleerde chloridekanalen, zoals die welke worden gereguleerd door de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA).

Zoogdieren hebben geen door glutamaat gereguleerde chloridekanalen. Avermectines hebben een lage affiniteit voor ligand-gereguleerde chloridekanalen. Ze passeren de bloed-hersenbarrière niet gemakkelijk.

In klinische onderzoeken bij patiënten met door Wuchereria bancrofti veroorzaakte microfilariëmie in Afrika, Azië, Zuid-Amerika, het Caribische gebied en Polynesië is aangetoond dat een eenmalige orale dosis van minstens 100 μg/kg ivermectine de microfilariëmie in de week na toediening verminderde tot minder dan 1 % van de waarde voor de behandeling. Deze studies toonden een dosisafhankelijk effect aan gedurende de periode waarin de vermindering van microfilariëmie en het infestatiepercentage in de behandelde populaties gehandhaafd werden.

Door toepassing van ivermectine bij grootschalige behandeling van microfilariëmie bij de mens, de enige gastheer van Wuchereria bancrofti, kan de overdracht van Wuchereria bancrofti door vectorinsecten worden verminderd, waardoor de infectieuze cyclus van de ziekte wordt doorbroken.

Behandeling met een eenmalige dosis van 200 μg/kg ivermectine blijkt effectief te zijn en goed te worden verdragen bij patiënten met een normale immuniteit en bij wie infestatie met Strongyloïdes stercoralis beperkt is tot het spijsverteringskanaal.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Met een eenmalige orale dosis ivermectine 12 mg, toegediend in tabletvorm, was de gemiddelde piekplasmaconcentratie van het belangrijkste bestanddeel (H2B1a) ongeveer 4 uur na toediening 46,6 (± 21,9) ng/ml.

De plasmaconcentratie stijgt ongeveer proportioneel met de dosis. Ivermectine wordt geabsorbeerd en gemetaboliseerd in het menselijk lichaam. Ivermectine en/of de metabolieten worden bijna uitsluitend met de feces uitgescheiden, waarbij minder dan 1 % van de toegediende dosis met de urine wordt uitgescheiden. Op grond van een in vitro-onderzoek op humane levermicrosomen is het aannemelijk dat met name cytochroom P450 3A4 verantwoordelijk is voor het metabolisme van ivermectine in de lever. Bij de mens is de plasmahalfwaardetijd van ivermectine ongeveer 12 uur, die van de metabolieten ongeveer 3 dagen.

Preklinisch onderzoek lijkt aan te tonen dat ivermectine bij klinische orale doses geen sterke remming van CYP3A4 (IC50 = 50 μM) geeft en ook geen remming geeft van andere CYP-enzymen (2D6, 2C9, 1A2 en 2E1).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsstudies met eenmalige doses werden toxische effecten op het centraal zenuwstelsel waargenomen, die zich bij verschillende diersoorten (muizen, ratten en honden) manifesteerden als mydriase, tremoren en ataxie bij hoge doses en emesis en mydriasis (apen).

Na toediening van meermalige doses ivermectine, in of rond maternotoxische doses, zijn bij verschillende diersoorten (muizen, ratten en konijnen) foetale afwijkingen (gespleten verhemelte) waargenomen. Op grond van deze studies is het risico van een eenmalige lage dosis moeilijk te beoordelen.

Standaardstudies uitgevoerd in vitro (Ames-test, muislymfoom TK-test) toonden geen genotoxiciteit aan. Er werden echter geen genotoxiciteits- en carcinogeniteitsstudies in vivo uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460)

Gepregelatineerd maïszetmeel

Citroenzuur (E330)

Butylhydroxyanisol (E320)

Magnesiumstearaat (E470b)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De tabletten zijn verpakt in alu/alu blisterverpakkingen en geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen in een kartonnen doos.

Verpakkingsgrootten: 4, 4x1, 6, 6x1, 8 of 8x1 tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Centrafarm B.V.

Van de Reijtstraat 31-E

4814 NE Breda

Nederland

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 129196

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 augustus 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 6.5: 20 augustus 2026