SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi 500 mg/500 mg poeder voor oplossing voor infusie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon/fles bevat imipenemmonohydraat equivalent aan 500 mg imipenemanhydraat en cilastatinenatrium equivalent aan 500 mg cilastatine.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke injectieflacon/fles bevat natriumbicarbonaat equivalent aan ongeveer 1,6 mEq natrium (ongeveer 37,6 mg).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit tot bijna wit of lichtgeel poeder.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
- gecompliceerde intra-abdominale infecties
- ernstige pneumonie waaronder nosocomiale en beademingsgerelateerde pneumonie
- infecties intra- en postpartum
- gecompliceerde urineweginfecties
- gecompliceerde huid- en wekedeleninfecties.
Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi kan worden gebruikt bij de behandeling van neutropene patiënten met koorts die vermoedelijk het gevolg is van een bacteriële infectie.
Behandeling van patiënten met bacteriëmie die (vermoedelijk) samenhangt met een van de bovengenoemde infecties.
De officiële richtlijnen voor passend gebruik van antibiotica moeten worden gevolgd.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen doseringen van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi hebben betrekking op de hoeveelheid toe te dienen imipenem/cilastatine.
De dagelijkse dosering van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi hangt af van het type van de infectie en wordt gegeven in gelijk verdeelde doses gebaseerd op de mate van gevoeligheid van het (de) pathogene organisme(n) en de nierfunctie van de patiënt (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassenen en adolescenten
Voor patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring van >90 ml/min) zijn de aanbevolen dosisschema's als volgt:
500 mg/500 mg om de 6 uur OF
1000 mg/1000 mg om de 8 uur OF om de 6 uur
Het is aan te bevelen om infecties waarvan vermoed wordt of aangetoond is dat deze veroorzaakt zijn door minder gevoelige bacteriespecies (zoals Pseudomonas aeruginosa) en zeer ernstige infecties (bv. bij neutropene patiënten met koorts) te behandelen met 1000 mg/1000 mg om de 6 uur.
Dosisverlaging is nodig als: de creatinineklaring ≤ 90 ml/min is (zie Tabel 1)
De maximale totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 4000 mg/4000 mg per dag.
Patiënten met nierfunctiestoornis
Om de verlaagde dosis voor volwassenen met een gestoorde nierfunctie vast te stellen:
- 1. Kies de totale dagdosering (dus 2000/2000, 3000/3000 of 4000/4000 mg) die voor een patiënt met een normale nierfunctie gebruikt zou worden.
- 2. Kies uit tabel 1 het toe te passen lagere doseringsschema op basis van de creatinineklaring van de patiënt (voor infusietijden zie Wijze van toediening).
Tabel 1:
| Creatinineklaring (ml/min): | Totale dagdosering: 2000 mg/dag | Totale dagdosering: 3000 mg/dag | Totale dagdosering: 4000 mg/dag | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
≥90 (normal) | 500 Om de 6u | 1000 Om de 8u | 1000 Om de 6u | |||||
| Verlaagde dosis (mg) voor patiënten met een nierfunctiestoornis: | ||||||||
| <90 - ≥60 | 400 Om de 6u | 500 Om de 6u | 750 Om de 8u | |||||
| <60 - ≥30 | 300 Om de 6u | 500 Om de 8u | 500 Om de 6u | |||||
| <30 - ≥15 | 200 Om de 6u | 500 Om de 12u | 500 Om de 12u | |||||
Patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/min
Deze patiënten mogen geen Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi krijgen tenzij binnen 48 uur hemodialyse wordt ingesteld.
Patiënten op hemodialyse
Houd bij behandeling van hemodialysepatiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/min de doseringsaanbevelingen voor patiënten met een creatinineklaring van 15-29 ml/min aan (zie tabel 1).
Zowel imipenem als cilastatine worden tijdens hemodialyse uit de bloedsomloop geëlimineerd. De patiënt dient Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi te krijgen na hemodialyse en met tussenpozen van 12 uur gerekend vanaf het einde van de dialyse. Dialysepatiënten, vooral die met een bijkomende aandoening van het centrale zenuwstelsel, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd. Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi wordt bij hemodialysepatiënten alleen aanbevolen als het voordeel ervan opweegt tegen het mogelijke risico van insulten (zie rubriek 4.4).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de toepassing van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi bij patiënten die peritoneale dialyse ondergaan, te kunnen aanbevelen.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een verminderde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Voor ouderen met een normale nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Pediatrische populatie ≥ 1 jaar oud
Bij pediatrische patiënten ≥ 1 jaar oud is de aanbevolen dosis 15/15 of 25/25 mg/kg/dosis om de 6 uur toegediend.
Het is aan te bevelen om infecties die vermoedelijk of bewezen veroorzaakt zijn door minder gevoelige bacteriespecies (zoals Pseudomonas aeruginosa) en zeer ernstige infecties (bv. bij neutropene patiënten met koorts) te behandelen met 25/25 mg/kg om de 6 uur toegediend.
Pediatrische populatie < 1 jaar oud
De klinische gegevens zijn onvoldoende om een dosering voor kinderen jonger dan 1 jaar aan te bevelen.
Pediatrische populatie met een nierfunctiestoornis
De klinische gegevens zijn onvoldoende om een dosering voor pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (serumcreatinine > 177 μmol/l) aan te bevelen. Zie rubriek 4.4.
Wijze van toediening
Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi moet voor toediening worden gereconstitueerd en verder verdund (zie rubrieken 6.2, 6.3 en 6.6). Elke dosis van ≤ 500 mg/500 mg moet per intraveneus infuus gedurende 20 tot 30 minuten worden toegediend. Elke dosis van > 500 mg/500 mg moet gedurende 40 tot 60 minuten worden geïnfundeerd. Bij patiënten die tijdens de infusie misselijk worden kan de infusiesnelheid worden verlaagd.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Overgevoeligheid voor een ander antibacterieel carbapenemmiddel
- Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylactische reactie, ernstige huidreactie) voor een ander type bètalactamantibioticum (bv. penicillines of cefalosporines).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Bij de keuze van imipenem/cilastatine voor behandeling van een individuele patiënt moet de passendheid van gebruik van een antibacterieel carbapenemmiddel worden afgewogen op basis van factoren als ernst van de infectie, prevalentie van resistentie tegen andere geschikte antibiotica en het risico op selectie voor bacteriën die resistent zijn tegen carbapenem.
Overgevoeligheid
Ernstige en soms fatale overgevoeligheid (anafylactische reacties) zijn gemeld bij patiënten die met bètalactams werden behandeld. Deze reacties zullen waarschijnlijk eerder optreden bij personen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor meerdere allergenen. Voor de behandeling met Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi dient men zorgvuldig te informeren naar eerdere overgevoeligheidsreacties op carbapenems, penicillines, cefalosporines, andere bètalactams en andere allergenen (zie rubriek 4.3). Als een allergische reactie op Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi optreedt, moet de behandeling direct worden gestopt. Ernstige anafylactische reacties vereisen onmiddellijke spoedeisende behandeling.
Hepatisch
Tijdens behandeling met imipenem/cilastatine moet gezien het risico op levertoxiciteit (zoals verhoging van transaminases, leverfalen en fulminante hepatitis) de leverfunctie zorgvuldig worden gecontroleerd.
Gebruik bij patiënten met een leverziekte: bij patiënten met al bestaande leveraandoeningen moet tijdens behandeling met imipenem/cilastatine de leverfunctie worden gecontroleerd. De dosis hoeft niet te worden aangepast (zie rubriek 4.2).
Hematologie
Tijdens behandeling met imipenem/cilastatine kan een directe of indirecte Coombs-test positief zijn.
Antibacterieel spectrum
Voordat een empirische behandeling wordt ingesteld, moet het antibacteriële spectrum van imipenem/cilastatine in ogenschouw worden genomen, vooral bij levensbedreigende aandoeningen. Daarnaast is voorzichtigheid geboden gezien de beperkte gevoeligheid van specifieke pathogenen in samenhang met bv. bacteriële huid- en wekedeleninfecties voor imipenem/cilastatine. Het gebruik van imipenem/cilastatine is niet geschikt voor behandeling van deze typen infectie tenzij het pathogeen al gedocumenteerd is en vaststaat dat deze gevoelig is of er een zeer sterk vermoeden is dat het/de meest waarschijnlijke pathoge(e)n(en) geschikt zijn voor behandeling. Gelijktijdig gebruik van een passend anti-MRSA-middel kan geïndiceerd zijn als MRSA-infecties vermoedelijk of aangetoond betrokken zijn in de goedgekeurde indicaties. Gelijktijdig gebruik van een aminoglycoside kan aangewezen zijn als Pseudomonas aeruginosa-infecties vermoedelijk of aangetoond betrokken zijn bij de goedgekeurde indicaties (zie rubriek 4.1).
Interactie met valproïnezuur
Gelijktijdig gebruik van imipenem/cilastatine en valproïnezuur/natriumvalproaat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Clostridium difficile
Colitis in samenhang met antibiotica en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld met imipenem/cilastatine en bijna alle andere antibiotica en kan qua ernst uiteenlopen van licht tot levensbedreigend. Het is belangrijk aan deze diagnose te denken bij patiënten die bij of na toepassing van imipenem/cilastatine diarree krijgen (zie rubriek 4.8). Stopzetting van de behandeling met imipenem/cilastatine en gebruik van specifieke behandelingen tegen Clostridium difficile moet worden overwogen. Middelen die de peristaltiek remmen mogen niet worden gegeven.
Meningitis
Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi wordt niet aanbevolen voor de behandeling van meningitis.
Nierinsufficiëntie
Imipenem/cilastatine hoopt zich op bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen optreden als de dosering niet wordt aangepast aan de nierfunctie, zie rubriek 4.2 en 4.4 “Centraal zenuwstelsel”.
Centraal zenuwstelsel
Bijwerkingen aan het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn gemeld, zoals myoclonische activiteit, verwardheid of insulten, met name wanneer de op nierfunctie en lichaamsgewicht gebaseerde aanbevolen doseringen werden overschreden. Deze ervaringen zijn meestal beschreven bij patiënten met aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (bv. hersenlaesies of insulten in de anamnese) en/of een verminderde nierfunctie, bij wie accumulatie van de toegediende stoffen zou kunnen optreden. Daarom wordt met name voor deze patiënten op een nauwkeurig volgen van de aanbevolen doseringsschema's aangedrongen (zie rubriek 4.2). Behandeling met anticonvulsiva dient te worden voortgezet bij patiënten van wie bekend is dat ze een aandoening hebben die met convulsies gepaard gaat.
Met name moet worden gelet op neurologische symptomen of convulsies bij kinderen met bekende risicofactoren voor insulten, of gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die de insultdrempel verlagen.
Indien focale tremoren, myoclonus of insulten optreden, dienen de patiënten neurologisch te worden onderzocht en moet anticonvulsieve therapie worden gestart, als hiermee nog niet was begonnen. Indien de CNS-symptomen aanhouden, dient de dosering van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi te worden verlaagd of gestaakt.
Patiënten met een creatinineklaring van <15 ml/min dienen geen Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi te krijgen tenzij binnen 48 uur hemodialyse wordt ingesteld. Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi wordt bij hemodialysepatiënten slechts aanbevolen als het voordeel ervan opweegt tegen het mogelijke risico van insulten (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De klinische gegevens zijn onvoldoende om een dosering voor kinderen jonger dan 1 jaar of met gestoorde nierfunctie (serumcreatinine > 177 µmol/l) aan te bevelen. Zie ook hierboven onder
Centrale zenuwstelsel.
Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi 500 mg/500 mg bevat 37,5 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 1,9 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gegeneraliseerde convulsies zijn gemeld bij patiënten die ganciclovir en Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi kregen. Deze geneesmiddelen dienen niet tezamen worden gebruikt tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen de risico's.
Bij gelijktijdig gebruik van valproïnezuur met carbapenemmiddelen zijn verlagingen van de valproïnezuurspiegels gemeld tot onder het therapeutische bereik. Als gevolg van de lagere valproïnezuurspiegels zijn de insulten mogelijk onvoldoende onder controle; daarom wordt gelijktijdig gebruik van imipenem en valproïnezuur/natriumvalproaat niet aanbevolen en moeten alternatieve antibiotica of anticonvulsiva worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia
Gelijktijdige toediening van antibiotica met warfarine kan de bloedverdunnende effecten versterken. Er zijn veel meldingen van een versterkt bloedverdunnend effect van oraal toegediende anticoagulantia, waaronder warfarine bij patiënten die gelijktijdig antibiotica krijgen. Het risico kan wisselen afhankelijk van de onderliggende infectie, de leeftijd en de algehele status van de patiënt zodat de bijdrage van het antibioticum aan de verhoging van de INR (International Normalised Ratio) moeilijk in te schatten is. Aanbevolen wordt de INR tijdens en kort na gelijktijdige toediening van antibiotica met een oraal anticoagulantium regelmatig te controleren.
Gelijktijdige toediening van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi en probenecide leidde tot minimale verhogingen van de plasmaconcentraties en plasmahalfwaardetijd van imipenem. Als Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi samen met probenecide werd toegediend, werd nog maar ongeveer 60 % van de dosis als actief (niet-gemetaboliseerd) imipenem in de urine teruggevonden. Gelijktijdige toediening van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi en probenecide leidde tot een verdubbeling van de plasmaspiegel en de halfwaardetijd van cilastatine, maar had geen effect op de hoeveelheid in de urine teruggevonden cilastatine.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken voor het gebruik van imipenem/cilastatine bij zwangere vrouwen.
Uit onderzoek bij zwangere apen is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend.
Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke gunstige effect opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Imipenem en cilastatine worden in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Na orale toediening is er geringe absorptie van beide stoffen. Daarom is het onwaarschijnlijk dat de zuigeling aan belangrijke hoeveelheden wordt blootgesteld. Als gebruik van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi nodig wordt geacht, moet het voordeel van borstvoeding voor het kind worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor het kind.
Vruchtbaarheid:
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de mogelijke effecten van behandeling met imipenem/cilastatine op de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Maar er zijn enige bijwerkingen (zoals hallucinaties, duizeligheid, slaperigheid en vertigo) die optreden in samenhang met het gebruik van dit geneesmiddel die bij sommige patiënten van invloed kunnen zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek waarbij 1723 patiënten werden behandeld met intraveneus imipenem/cilastatine waren de meest gemelde systemische bijwerkingen die minstens mogelijk verband hielden met de behandeling: misselijkheid (2,0%), diarree (1,8%), braken (1,5%), uitslag (0,9%), koorts (0,5%), hypotensie (0,4%), insulten (0,4%) (zie rubriek 4.4), duizeligheid (0,3%), pruritus (0,3%), urticaria (0,2%), slaperigheid (0,2%). Zo ook waren de meest gemelde lokale bijwerkingen flebitis/tromboflebitis (3,1%), pijn op de injectieplaats (0,7%), erytheem op de injectieplaats (0,4%) en aderverharding (0,2%). Ook verhogingen van de serumtransaminasen en alkalische fosfatase worden vaak gemeld.
In klinisch onderzoek en in post-marketingervaring zijn de volgende bijwerkingen gemeld.
Alle bijwerkingen zijn ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie: Zeer vaak (≥ 1/10), Vaak (≥ 1/100, < 1/10), Soms (≥ 1/1.000, < 1/100), Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie staan de bijwerkingen in volgorde van afnemende ernst.
| Systeem/orgaanklasse | Frequentie | Bijwerking |
|---|---|---|
| Infecties en parasitaire aandoeningen | Zelden | pseudomembraneuze colitis, candidiasis |
| Zeer zelden | gastro-enteritis | |
| Bloed- en lymfestelsel-aandoeningen | Vaak | eosinofilie |
| Soms | pancytopenie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, trombocytose | |
| Zelden | agranulocytose | |
| Zeer zelden | hemolytische anemie, beenmergdepressie | |
| Immuunsysteemaandoeningen | Zelden | anafylactische reacties |
| Psychische stoornissen | Soms | Psychische stoornissen waaronder hallucinaties en verwardheidstoestanden |
| Zenuwstelselaandoeningen | Soms Zeer zelden | insulten, myoclonische activiteit, duizeligheid, slaperigheid |
| Zelden | encefalopathie, paresthesie, focale tremoren, gestoorde smaakgewaarwording | |
| verergering van myasthenia gravis, hoofdpijn | ||
| Niet bekend | Agitatie, dyskinesie | |
| Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen | Zelden | gehoorverlies |
| Zeer zelden | vertigo, tinnitus | |
| Hartaandoeningen | Zeer zelden | cyanose, tachycardie, palpitaties |
| Bloedvataandoeningen | Vaak | tromboflebitis |
| Soms | hypotensie | |
| Zeer zelden | flushing | |
| Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen | Zeer zelden | dyspneu, hyperventilatie, pijn in de farynx |
| Maagdarmstelsel-aandoeningen | Vaak | diarree, braken, misselijkheid Geneesmiddelgerelateerde misselijkheid en/of braken lijken bij granulocytopene patiënten die worden behandeld met Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi vaker voor te komen dan bij niet-granulocytopene patiënten. |
| Zelden | verkleuring van tanden en/of tong | |
| Zeer zelden | hemorragische colitis, buikpijn, zuurbranden, glossitis, hypertrofie van de tongpapillen, verhoogde speekselvorming | |
| Lever- en galaandoeningen | Zelden | leverfalen, hepatitis |
| Zeer zelden | fulminante hepatitis | |
| Huid- en onderhuid- aandoeningen | Vaak | uitslag (bv. exanthemateus) |
| Soms | urticaria, pruritus | |
| Zelden | Toxische epidermale necrolyse, angio-oedeem, Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis | |
| Zeer zelden | hyperhidrose, veranderingen in de huidweefselstructuur | |
| Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | Zeer zelden | polyartralgie, pijn in de thoracale wervelkolom |
| Nier- en urineweg-aandoeningen | Zelden | acuut nierfalen, oligurie/anurie, polyurie, verkleurde urine (onschadelijk en niet te verwarren met hematurie). De rol van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi bij veranderingen in de nierfunctie is moeilijk in te schatten, omdat factoren die voor prerenale azotemie of een verslechterde nierfunctie predisponeren meestal aanwezig zijn geweest. |
| Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen | Zeer zelden | pruritus vulvae |
| Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | Soms | koorts, lokale pijn en verharding op de injectieplaats, erytheem op de injectieplaats |
| Zeer zelden | pijn op de borst, asthenie/zwakte | |
| Onderzoeken | Vaak | verhogingen van het serumtransaminase, verhogingen van de serum-alkalische fosfatase |
| Soms | een positieve directe Coombs-test, verlengde protrombinetijd, verlaagd serumbilirubine, verhoogd serumcreatinine, verhoogd bloedureum |
Pediatrische patiënten(≥ 3 maanden)
In onderzoeken bij 178 pediatrische patiënten ≥ 3 maanden pasten de gemelde bijwerkingen bij die welke voor volwassenen werden gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Mogelijke symptomen van overdosering passen bij het bijwerkingenprofiel en kunnen zijn: insulten, verwarring, tremoren, misselijkheid, braken, hypotensie, bradycardie. Over de behandeling van overdosering met Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Imipenem-cilastatinenatrium is hemodialyseerbaar, maar het nut van deze ingreep bij een overdosering is onbekend.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, carbapenems, ATC-code: J01D H51
Werkingsmechanisme
Imipenem en cilastatinenatrium bevinden zich in Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi in een gewichtsverhouding van 1:1.
Imipenem, ook N-formimidoyl-thiënamycine genoemd, is een semisynthetisch derivaat van thiënamycine, de moederstof die geproduceerd wordt door de filamenteuze bacterie Streptomyces cattleya.
Imipenem oefent zijn bactericidale werking uit door remming van de synthese van de bacteriële celwand in Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën door binding aan penicillinebindende eiwitten (PBPs).
Cilastatinenatrium is een competitieve, reversibele en specifieke remmer van dehydropeptidase-I, het nierenzym dat imipenem metaboliseert en inactiveert. Het bezit geen intrinsieke antibacteriële activiteit en is niet van invloed op de antibacteriële activiteit van imipenem.
Farmacokinetische/Farmacodynamische (PK/PD) relatie
Net zoals bij andere bètalactams blijkt imipenem effectiever naarmate de tijd dat de concentraties imipenem boven de MIC (T>MIC) uitkomen toenemen.
Resistentiemechanisme
Resistentie tegen imipenem kan het gevolg zijn van het volgende:
- Verminderde permeabiliteit van het buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën (door verminderde productie van porines)
- Imipenem kan actief uit de cel worden verwijderd met een effluxpomp.
- Verminderde affiniteit van PBPs met imipenem
- Imipenem is bestand tegen hydrolyse door de meeste bètalactamases, waaronder penicillinases en cefalosporinases die worden geproduceerd door Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, met uitzondering van relatief zeldzame carbapenemhydrolyserende bètalactamases. Species die resistent zijn tegen andere carbapenems vertonen meestal co-resistentie tegen imipenem. Er is geen “target-based” kruisresistentie tussen imipenem en stoffen van de chinolon-, aminoglycoside-, macrolide- en tetracyclineklassen.
Breekpunten
EUCAST MIC-breekpunten voor imipenem om gevoelige (G) pathogenen te onderscheiden van resistente (R) pathogenen zijn (v 1,1 27-4-2010):
- Enterobacteriaceae 1: G ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l • Pseudomonas spp. 2: G ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
- Acinetobacter spp.: G ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
- Staphylococcus spp. 3: Opgemaakt uit gevoeligheid voor cefoxitine
- Enterococcus spp.: G ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
- Streptococcus A, B, C, G: De bètalactamgevoeligheid van bètahemolytische streptococcus- groepen A, B, C en G wordt opgemaakt uit de gevoeligheid voor penicilline.
- Streptococcus pneumoniae 4: G ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
- Andere streptokokken 4: G ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
- Haemophilus influenzae 4: G ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
- Moraxalla catarrhalis 4: G ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
- Neisseria gonorrhoeae: Er is onvoldoende bewijs dat Neisseria gonorrhoeae een goed doelwit is voor behandeling met imipenem.
- Gram-positieve anaeroben: G ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
- Gram-negatieve anaeroben: G ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
- Niet-speciesgerelateerde breekpunten 5: G ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
1 Proteus en Morganella-species worden beschouwd als slechte doelwitten voor imipenem.
2 De breekpunten voor Pseudomonas zijn voor hoog gedoseerde frequente therapie (1 g om de 6 uur).
3 De gevoeligheid van stafylokokken voor carbapenems wordt opgemaakt uit de gevoeligheid voor cefoxitine.
4 Stammen met MIC-waarden boven de gevoeligheidsbreekpunten zijn zeer zeldzaam of nog niet gemeld. De bepalingen op een dergelijk isolaat ter identificatie en vaststelling van de antimicrobiële gevoeligheid moeten worden herhaald en als het resultaat bevestigd wordt moet het isolaat naar een referentielaboratorium worden gestuurd. Tot er bewijs is voor klinische respons voor bevestigde isolaten met een MIC boven het huidige resistentiebreekpunt, moeten ze als resistent worden gemeld.
5 Niet-speciesgerelateerde breekpunten zijn voornamelijk vastgesteld op basis van PK/PD-gegevens en zijn onafhankelijk van MIC-distributies van specifieke species. Ze zijn alleen voor gebruik voor species die niet genoemd zijn in het overzicht van speciesgerelateerde breekpunten of voetnoten.
Gevoeligheid
De prevalentie van verworven resistentie kan per gebied en met de tijd verschillen voor geselecteerde species en lokale informatie over resistentie is wenselijk, met name bij behandeling van ernstige infecties. Zo nodig moet deskundig advies worden ingewonnen als de lokale prevalentie van resistentie dusdanig is dat de bruikbaarheid van het middel bij in ieder geval sommige soorten infecties twijfelachtig is.
| Soorten die over het algmeen gevoelig zijn: |
| Gram-positieve aëroben |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylcoccus aureus (gevoelig voor methicilline)* |
| Staphylcoccus coagulasenegatief (gevoelig voor methicilline) |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae |
| Streptococcus pyogenes |
| Streptococcus viridans-groep |
| Gram-negatieve aëroben |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae |
| Escherichia coli |
| Haemophilus influenzae |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae |
| Moraxella catarrhalis |
| Serratia marcescens |
| Gram-positieve anaëroben |
| Clostridium perfringens ** |
| Peptostreptococcus spp. ** |
| Gram-negatieve anaëroben |
| Bacteroides fragilis |
| Bacteroides fragilis-groep |
| Fusobacterium spp. |
| Porphyromonas asaccharolytica spp. |
| Prevotella spp. |
| Veillonella spp. |
| Species waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn: |
| Gram-negatieve anaëroben |
| Acinetobacter baumannii |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Inherent resistente species: |
| Gram-positieve aëroben |
| Enterococcus faecium |
| Gram-negatieve aëroben |
| Bepaalde stammen van Burkholderia cepacia (voorheen Pseudomonas cepacia) |
| Legionella spp. |
| Stenotrophomonas maltophilia (voorheen Xanthomonas maltophilia, voorheen Psaudomonas maltophilia). |
| Overige: |
| Chlamydia spp. |
| Chlamydophila spp. |
| Mycoplasma spp. |
| Ureaplasma urealyticum |
* Alle methicillineresistente stafylokokken zijn resistent tegen imipenem/cilastatine
** EUCAST niet-speciesgerelateerd breekpunt is gebruikt.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Imipenem
Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers resulteerde een intraveneus infuus met Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi gedurende 20 minuten in maximale plasmaspiegels van imipenem tussen 12 en 20 µg/ml voor de dosis 250 mg/250 mg, tussen 21 en 58 µg/ml voor de dosis 500 mg/500 mg en tussen 41 en 83 µg/ml voor de dosis 1000 mg/1000 mg. De gemiddelde maximale plasmaspiegels van imipenem na de doses 250/250, 500/500 en 1000/1000 mg waren respectievelijk 17, 39 en 66 µg/ml. Bij deze doses nemen de imipenemplasmaspiegels binnen 4 tot 6 uur af tot minder dan 1 µg/ml.
Verdeling
De binding van imipenem aan menselijke serumeiwitten is ongeveer 20 %.
Biotransformatie
Wanneer alleen imipenem wordt toegediend, wordt het in de nieren gemetaboliseerd door dehydropeptidase-I. De individuele in de urine teruggevonden hoeveelheden varieerden van 5 tot 40 %, met een gemiddelde van 15-20 % in verscheidene onderzoeken.
Cilastatine is een specifieke remmer van het dehydropeptidase-I-enzym en geeft een effectieve remming van het metabolisme van imipenem zodat er door gelijktijdige toediening van imipenem en cilastatine een therapeutische antibacteriële concentratie imipenem in zowel de urine als het plasma kan worden bereikt.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd van imipenem was 1 uur. Ongeveer 70 % van het toegediende antibioticum werd binnen 10 uur intact in de urine teruggevonden; er was geen verdere urinaire uitscheiding van imipenem detecteerbaar. De concentraties imipenem in de urine waren na een dosis 500 mg/500 mg Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi 8 uur lang boven 10 µg/ml. Het restant van de toegediende dosis werd als antibacterieel onwerkzame metabolieten in de urine teruggevonden en de uitscheiding van imipenem met de feces was bijna nihil.
Er is bij behandelingen met Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi waarbij de frequentie opliep tot om de 6 uur, bij patiënten met een normale nierfunctie geen accumulatie van imipenem in het plasma of de urine waargenomen.
Cilastatine
Absorptie
De piekplasmaconcentraties van cilastatine na een 20 minuten durend intraveneus infuus met Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi varieerde van 21 tot 26 μg/ml voor de dosis 250 mg/250 mg, van 21 tot 55 μg/ml voor de dosis 500 mg/500 mg en van 56 tot 88 μg/ml voor de dosis 1000 mg/1000 mg. De gemiddelde piekplasmaconcentraties van cilastatine na de doses 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg en 1000 mg/1000 mg waren respectievelijk 22, 42 en 72 μg/ml.
Verdeling
De binding van cilastatine aan menselijke serumeiwitten is ongeveer 40 %.
Biotransformatie en eliminatie
De halfwaardetijd van cilastatine in het plasma bedraagt ongeveer 1 uur. Ongeveer 70-80 % van de cilastatinedosis werd binnen 10 uur na toediening van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi onveranderd in de urine teruggevonden. Daarna werd cilastatine niet meer in de urine aangetroffen. Ongeveer 10 % werd gevonden in de vorm van de N-acetylmetaboliet, die tegen dehydropeptidase een remmende werking heeft, welke vergelijkbaar is met die van cilastatine. De activiteit van dehydropeptidase-I in de nier bereikt kort na verwijdering van cilastatine uit de bloedbaan weer normale waarden.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Na een eenmalige intraveneuze dosis Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi 250 mg/250 mg nam het oppervlak onder de cure (AUC) voor imipenem toe met een factor 1,1, 1,9 en 2,7 bij proefpersonen met lichte (creatinineklaring (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m2), matige (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m2), respectievelijk ernstige (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) nierfunctiestoornis in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (CrCL > 80 ml/min/1,73 m2); de AUC's voor cilastatine namen bij proefpersonen met een lichte, matige respectievelijk ernstige nierfunctiestoornis toe met een factor 1,6, 2,0 en 6,2 in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Na een intraveneuze dosis Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi 250 mg/250 mg 24 uur na hemodialyse waren de AUC's voor imipenem en cilastatine 3,7 respectievelijk 16,4 maal hoger dan bij proefpersonen met een normale nierfunctie. Na intraveneuze toediening van Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi nemen de recovery uit urine, renale klaring en plasmaklaring van imipenem en cilastatine bij afnemende nierfunctie ook af. Voor patiënten met een nierfunctiestoornis moet de dosis worden aangepast (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van imipenem bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vastgesteld. Gezien de beperkte mate van hepatisch metabolisme van imipenem wordt de farmacokinetiek ervan naar verwachting niet door een leverfunctiestoornis beïnvloed. Daarom hoeft bij patiënten met een leverfunctiestoornis de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De gemiddelde klaring (CL) en het verdelingsvolume (Vdss) van imipenem waren bij pediatrische patiënten (3 maanden tot 14 jaar) ongeveer 45 % hoger dan bij volwassenen. De AUC voor imipenem na toediening van 15/15 mg/kg lichaamsgewicht imipenem/cilastatine aan pediatrische patiënten was ongeveer 30 % hoger dan de concentratie bij volwassenen na een dosis van 500 mg/500 mg. Bij de hogere dosis was de concentratie na toediening van 25/25 mg/kg imipenem/cilastatine aan kinderen 9 % hoger dan de concentratie bij volwassenen na een dosis van 1000 mg/1000 mg.
Ouderen
Bij gezonde oudere vrijwilligers (65 tot 75 jaar met voor hun leeftijd een normale nierfunctie) was de farmacokinetiek van een eenmalige dosis Imipenem/Cilastatine Fresenius Kabi 500 mg/500 mg, intraveneus gedurende 20 minuten toegediend, consistent met die welke worden verwacht bij proefpersonen met een lichte nierfunctiestoornis waarvoor geen dosisaanpassing noodzakelijk wordt geacht. De gemiddelde plasmahalfwaardetijden van imipenem en cilastatine waren 91 ± 7,0 minuten resp. 69 ± 15 minuten. Meermalige toediening heeft geen effect op de farmacokinetiek van imipenem of cilastatine en er is geen accumulatie van imipenem/cilastatine waargenomen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens over toxiciteit van herhaalde doses en uit genotoxiciteitsonderzoek wijzen niet op een speciaal risico voor mensen.
Bij dierstudies bleek dat de toxiciteit door imipenem als enkele entiteit beperkt bleef tot de nieren. Gelijktijdige toediening van cilastatine en imipenem in een verhouding van 1:1 voorkwam bij konijnen en apen de nefrotoxische effecten van imipenem. De beschikbare bewijzen maken aannemelijk dat cilastatine nefrotoxiciteit voorkomt door te voorkomen dat imipenem in de tubuluscellen komt.
Een teratologisch onderzoek bij drachtige cynomolgusapen die imipenem-cilastatinenatrium kregen in doses van 40/40 mg/kg/dag (bolus intraveneuze injectie) leidde tot maternale toxiciteit waaronder emesis, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, diarree, abortus en in sommige gevallen de dood. Als doses imipenem-cilastatinenatrium (ongeveer 100/100 mg/kg/dag of ongeveer 3 maal de gebruikelijke aanbevolen dagelijkse intraveneuze dosis bij de mens) werden toegediend aan drachtige cynomolgusapen met een intraveneuze infusiesnelheid die gelijk was aan die bij klinische toepassing bij mensen, was er minimale maternale intolerantie (incidentele emesis), geen maternale mortaliteit, geen aanwijzing voor teratogeniciteit, maar wel een verhoging in embryoverlies ten opzichte van de controlegroep (zie rubriek 4.6).
Er zijn bij dieren geen langdurige studies verricht om het carcinogene potentieel van imipenem-cilastatine te beoordelen.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumbicarbonaat.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel is chemisch onverenigbaar met lactaat en mag niet worden gereconstitueerd in verdunningsmiddelen die lactaat bevatten. Het kan echter wel worden toegediend met een I.V.-systeem waardoor een lactaatoplossing wordt geïnfundeerd.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Gereconstitueerde oplossing: Gereconstitueerde/verdunde oplossing dienen onmiddellijk te worden gebruikt. De tijd tussen het begin van de reconstitutie en het einde van de intraveneuze infusie mag niet langer dan twee uur zijn.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aard: niet-gekleurde glazen flacon type III met een volume van 20 ml, gesloten met een broombutyl rubberen stop van 20 mm en afgedekt met een aluminium flip-off dop en niet-gekleurde glazen fles type II met een volume van 100 ml, gesloten met een broombutyl rubberen stop van 32 mm en afgedekt met een aluminium flip-off dop.
Inhoud: elke verpakking bevat: 10 x 20 ml injectieflacons en 10 x 100 ml flessen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Elke verpakking is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Reconstitutie:
De inhoud van elke verpakking moet overgebracht worden in 100 ml van een geschikte infusie-oplossing (zie rubriek 6.2 en 6.3): 0,9% natriumchloride. In uitzonderlijke gevallen waarin 0,9% natriumchloride om klinische redenen niet kan worden gebruikt, kan in plaats daarvan 5% glucose worden gebruikt. Dit kan bijvoorbeeld door ongeveer 10 ml van de infusie-oplossing toe te voegen aan de inhoud van de verpakking. Na goed schudden het mengsel overbrengen naar de infusie-oplossing.
LET OP: HET MENGSEL IS NIET BESTEMD VOOR DIRECTE INFUSIE.
Herhaal dit met opnieuw 10 ml van de infusie-oplossing voor een volledige overbrenging van de inhoud van de verpakking. Het resulterende mengsel moet geschud worden totdat het helder is.
De concentratie van de gereconstitueerde oplossing na de bovengenoemde procedure is circa 5 mg/ml voor zowel imipenem als cilastatine.
Kleurvariaties van kleurloos tot geel hebben geen invloed op de sterkte van het geneesmiddel.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Fresenius Kabi Nederland BV
Amersfoortseweg 10E
3712 BC Huis ter Heide
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 101614
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 september 2009
Datum van hernieuwing van de vergunning: 7 november 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.4: 9 juli 2021