Hyftor – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Hyftor 2 mg/g gel

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke gram gel bevat 2 mg sirolimus.

Hulpstof met bekend effect

Elke gram gel bevat 458 mg ethanol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Gel

Kleurloze, transparante gel.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Hyftor is geïndiceerd voor de behandeling van faciaal angiofibroom geassocieerd met tubereuze-sclerosecomplex bij volwassenen en pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Tweemaal daags (’s ochtends en bij het slapengaan) moet dit geneesmiddel worden aangebracht op het aangetaste gebied. Het aanbrengen moet worden beperkt tot de huidgebieden met angiofibroom.

Een dosis van 125 mg gel (of 0,5 cm gel, overeenkomend met 0,25 mg sirolimus) moet op elke laesie van 50 cm² in het gezicht worden aangebracht.

De aanbevolen dagelijkse maximumdosis in het gezicht is:

• Patiënten in de leeftijd van 6-11 jaar mogen maximaal 600 mg gel (1,2 mg sirolimus) per dag aanbrengen, overeenkomend met een lijn gel van ongeveer 2 cm.
• Patiënten in de leeftijd van ≥ 12 jaar mogen maximaal 800 mg gel (1,6 mg sirolimus) per dag aanbrengen, overeenkomend met een lijn gel van ongeveer 2,5 cm.

De dosis moet gelijk worden verdeeld voor twee toedieningen.

Vergeten dosis

Als ’s ochtends de eerste dosis is vergeten, moet deze onmiddellijk worden aangebracht zodra men eraan denkt, op voorwaarde dat dit vóór het avondeten van diezelfde dag is. Anders mag die dag alleen de avonddosis worden aangebracht. Als ’s avonds het aanbrengen is vergeten, mag deze dosis niet op een later tijdstip alsnog worden aangebracht.

Bijzondere populaties

Ouderen

Voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) is geen aanpassing van de dosis nodig (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd met patiënten met een verminderde nierfunctie. Bij deze populatie hoeft de dosis echter niet te worden aangepast, omdat bij personen die Hyftor gebruiken, de systemische blootstelling aan sirolimus gering is.

Verminderde leverfunctie

Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd met patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij deze populatie hoeft de dosis echter niet te worden aangepast, omdat bij personen die Hyftor gebruiken, de systemische blootstelling aan sirolimus gering is (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Bij volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder is de dosering hetzelfde (in totaal maximaal 800 mg gel per dag).

Voor patiënten in de leeftijd van 6-11 jaar is de maximumdosis in totaal 600 mg gel per dag. De veiligheid en werkzaamheid van Hyftor bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden gegeven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Uitsluitend voor cutaan gebruik.

Het aanbrengen moet worden beperkt tot gebieden van laesies met faciaal angiofibroom (zie rubriek 4.4.).

Een dunne laag gel moet worden aangebracht op de aangetaste huid en voorzichtig worden ingewreven.

De aanbrengingsplaats mag niet worden afgedekt.

De gel mag niet worden aangebracht rondom de ogen of op de oogleden (zie rubriek 4.4).

Als behandeling geen effect blijkt te hebben, moet na 12 weken de toediening van Hyftor worden stopgezet.

Vóór en na het aanbrengen van de gel moeten de handen zorgvuldig worden gewassen om ervoor te zorgen dat er op de handen geen gel overblijft die dan per ongeluk kan worden ingeslikt of waardoor enig ander deel van het lichaam of andere personen aan sirolimus zouden kunnen worden blootgesteld.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Immuungedeprimeerde patiënten

Hoewel systemische blootstelling veel geringer is na topische behandeling met Hyftor dan na systemische behandeling met sirolimus, mag als voorzorgsmaatregel de gel niet worden gebruikt bij immuungecompromitteerde volwassenen en kinderen.

Slijmvliezen en beschadigde huid

Hyftor mag niet worden gebruikt op wonden, geïrriteerde huid of huid met een klinisch bevestigde diagnose van een infectie en ook niet bij patiënten van wie bekend is dat ze een defecte huidbarrière hebben.

Contact met ogen of slijmvliezen (mond, neus) moet worden vermeden. Daarom mag de gel niet worden aangebracht rondom de ogen of op de oogleden.

Fotosensitiviteit

Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Hyftor (zie rubriek 4.8 en 5.3). Daarom moeten patiënten blootstelling aan natuurlijk of kunstmatig zonlicht tijdens de behandelingsperiode vermijden. Artsen moeten patiënten advies geven over gepaste bescherming tegen de zon, zoals de tijd in de zon tot een minimum beperken, het gebruik van een zonnebrandmiddel en het bedekken van de huid met gepaste kleding en/of een hoofddeksel.

Huidkanker

In preklinisch onderzoek is huidkanker waargenomen na langdurige behandeling met sirolimus voor oraal gebruik (zie rubriek 5.3) en bij patiënten die systemisch werden behandeld voor immunosuppressie. Hoewel systemische blootstelling veel geringer is tijdens behandeling met sirolimus-gel dan bij systemisch toegediend sirolimus, moeten patiënten om fotosensitiviteit te voorkomen blootstelling aan natuurlijk of kunstmatig zonlicht tijdens de therapie tot een minimum beperken of vermijden door dezelfde maatregelen te nemen als hierboven vermeld.

Lymfoproliferatieve aandoeningen

Lymfoproliferatieve aandoeningen als gevolg van chronisch systemisch gebruik van immunosuppressiva zijn gemeld bij patiënten.

Ernstig verminderde leverfunctie

Sirolimus wordt gemetaboliseerd in de lever en na topische toediening zijn bloedconcentraties laag. Als potentieel systemische bijwerkingen worden waargenomen, moet bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie de behandeling als voorzorgsmaatregel worden stopgezet.

Hyperlipidemie

Verhoogde serumwaarden van cholesterol of triglyceriden zijn waargenomen tijdens behandeling met sirolimus, met name na orale toediening. Van patiënten bij wie hyperlipidemie is vastgesteld, moeten de lipidenwaarden in bloed regelmatig worden gecontroleerd tijdens behandeling met sirolimus-gel.

Hulpstoffen met bekend effect

Ethanol

Dit geneesmiddel bevat 458 mg ethanol per gram. Dit kan een brandend gevoel geven op de huid als de huid beschadigd is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4-iso-enzym en is een substraat voor de multidrug effluxpomp P-glycoproteïne (P-gp). Bovendien is in vitro gebleken dat sirolimus een remmend effect heeft op humaan microsomaal cytochroom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 van de lever. Gezien de geringe systemische blootstelling na topische toediening wordt niet verwacht dat klinisch relevante interacties optreden, maar Hyftor moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig respectieve geneesmiddelen gebruiken. Potentiële bijwerkingen moeten worden gemonitord en als ze worden waargenomen, moet de behandeling worden onderbroken.

Tijdens behandeling mogen op de laesies van faciaal angiofibroom geen andere topische behandelingen worden gebruikt, behalve zonnebrandmiddelen.

Vaccinatie

Tijdens behandeling met Hyftor zijn vaccinaties mogelijk minder effectief. Vaccinatie met levende vaccins moet worden vermeden tijdens behandeling.

Orale anticonceptiva

Er is met Hyftor en orale anticonceptiva geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Vanwege de geringe systemische blootstelling aan sirolimus tijdens topische behandeling met Hyftor zijn farmacokinetische geneesmiddelinteracties onwaarschijnlijk. Tijdens langdurige behandeling met Hyftor kan de kans op veranderingen in de farmacokinetiek die invloed kunnen hebben op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum, niet volledig worden uitgesloten. Daarom moeten patiënten geadviseerd worden om tijdens de behandeling een niet-hormonaal anticonceptivum te gebruiken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Hyftor bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken na systemische toediening (zie rubriek 5.3). Hyftor mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met sirolimus noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij ratten blijkt dat systemisch toegediend sirolimus in melk wordt uitgescheiden. Het is niet bekend of sirolimus in de moedermelk wordt uitgescheiden, hoewel uit klinische gegevens is gebleken dat systemische blootstelling gering is na toediening van Hyftor.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Hyftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Bij sommige patiënten die systemisch werden behandeld met sirolimus, zijn verstoorde spermaparameters waargenomen. In de meeste gevallen waren deze effecten omkeerbaar bij stopzetting van de systemische behandeling met sirolimus.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Hyftor heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen waren voorvallen van huidirritatie, waaronder irritatie op de toedieningsplaats (34,7%), droge huid (33,7%), acne (19,4%) en pruritus (11,2%). Doorgaans waren deze voorvallen licht of matig in intensiteit en niet ernstig, en leidden ze niet tot stopzetting van de behandeling.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen die zijn gemeld in de klinische onderzoeken, worden in tabel 1 vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie aan de hand van de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroepering zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Irritatie op de toedieningsplaats

In klinische onderzoeken kwam irritatie op de toedieningsplaats met lichte of matige intensiteit voor bij 34,7% van de patiënten die werden behandeld met sirolimus-gel. De behandeling met het geneesmiddel hoefde niet te worden stopgezet door irritatie op de toedieningsplaats.

Droge huid

In klinische onderzoeken kwam droge huid met lichte of matige intensiteit voor bij 33,7% van de patiënten die werden behandeld met sirolimus-gel. De behandeling met het geneesmiddel hoefde niet te worden stopgezet door droge huid.

Acne

In klinische onderzoeken werd acne gemeld bij in totaal 19,4% van de patiënten die werden behandeld met sirolimus-gel. Acne was licht of matig in intensiteit; ernstige acne werd niet gemeld. De behandeling met het geneesmiddel hoefde niet te worden stopgezet door acne/acneïforme dermatitis.

Pruritus

In klinische onderzoeken kwam pruritus met lichte of matige intensiteit voor bij 11,2% van de patiënten die werden behandeld met sirolimus-gel. De behandeling met het geneesmiddel hoefde niet te worden stopgezet door pruritus.

Pediatrische patiënten

Tijdens de klinische ontwikkeling werd voor veiligheid geen verschil waargenomen tussen pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder en volwassen patiënten die waren opgenomen in een fase III-onderzoek met 27 patiënten ≤ 18 jaar (Hyftor: n = 13) en een langetermijnonderzoek met 50 patiënten ≤ 18 jaar (Hyftor: allemaal).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij accidenteel inslikken kunnen algemene, ondersteunende maatregelen geschikt zijn. Vanwege de geringe oplosbaarheid in water en de sterke binding aan erytrocyten en plasma-eiwit zal sirolimus niet in significante mate te verwijderen zijn met dialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Proteïnekinaseremmers, mammalian target of rapamycin (mTOR)-kinaseremmers, ATC-code: L01EG04

Werkingsmechanisme

Het exacte werkingsmechanisme van sirolimus bij de behandeling van angiofibroom in het tubereuze-sclerosecomplex is niet exact bekend.

In het algemeen heeft sirolimus een remmend effect op de activatie van mTOR, dat een serine/threonine-proteïnekinase is dat behoort tot de familie van fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)-gerelateerde kinase en metabolisme, groei en proliferatie van cellen reguleert. In cellen bindt sirolimus zich aan het immunofiline, FK-bindend proteïne-12 (FKBP-12), waardoor een immunosuppressief complex wordt gegenereerd. Dit complex bindt zich aan en remt de activatie van mTOR.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Sirolimus-gel werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek (NPC-12G-1).

In dit onderzoek werden patiënten van ≥ 6 jaar opgenomen met de diagnose tubereuze-sclerosecomplex met ≥ 3 rode laesies van faciaal angiofibroom (AF) met een diameter van ≥ 2 mm en die geen eerdere lasertherapie of chirurgie hadden ondergaan. Patiënten met klinische bevindingen zoals erosie, ulcus en eruptie op of rondom de laesie van angiofibroom, die mogelijk invloed hebben op de beoordeling van de veiligheid of de werkzaamheid, werden uitgesloten van deelname.

Sirolimus-gel (of overeenstemmende placebo) werd gedurende 12 weken tweemaal daags aangebracht op laesies van faciaal AF; voor Hyftor-gel bedroeg de hoeveelheid 125 mg (overeenkomend met 0,25 mg sirolimus) per 50 cm² van het aangetaste huidgebied. Andere geneesmiddelen waarvan een behandelingseffect op AF geassocieerd met tubereuze-sclerosecomplex kon worden verwacht, waren niet toegestaan.

In totaal werden 62 patiënten opgenomen (30 in de sirolimus-gel-groep en 32 in de placebogroep). De gemiddelde leeftijd bedroeg 21,6 jaar in de sirolimus-gel-groep en 23,3 jaar in de placebogroep; de totale onderzoekspopulatie bestond voor 44% uit pediatrische patiënten.

Op basis van de beoordeling van een onafhankelijke beoordelingscommissie (independent review committee, IRC) duidden de resultaten van het onderzoek na 12 weken behandeling met sirolimus-gel op een statistisch significante stijging van samengestelde verbetering van AF (gedefinieerd als gelijktijdige verbetering van de grootte van AF en de roodheid van AF) ten opzichte van behandeling met placebo. Het percentage responders, gedefinieerd als patiënten met verbetering of aanzienlijke verbetering, bedroeg 60% met sirolimus-gel ten opzichte van 0% met placebo (zie tabel 2).

Tabel 2: Werkzaamheidsresultaten in onderzoek NPC-12G-1: samengestelde verbetering van

AF volgens IRC in week 12

Sirolimus-gel Placebo Patiënten, n (%) 30 (100,0) 32 (100,0) Aanzienlijk verbeterd 5 (16,7) 0 Verbeterd 13 (43,3) 0 Enigszins verbeterd 11 (36,7) 5 (15,6) Ongewijzigd 1 (3,3) 26 (81,3) Enigszins verergerd 0 0 Verergerd 0 0 Niet geëvalueerd 0 1 (3,1) p-waarde (rang-som-test van Wilcoxon) < 0,001

Verandering in grootte van AF in week 12 ten opzichte van de baseline was aanzienlijk verbeterd of verbeterd bij 60% (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 41-77%) van de patiënten die sirolimus-gel kregen ten opzichte van 3% (95%-BI: 0-11%) van de patiënten die placebo kregen. Verandering in roodheid van AF in week 12 ten opzichte van de baseline (volgens IRC) was aanzienlijk verbeterd of verbeterd bij 40% (95%-BI: 23-59%) van de patiënten die sirolimus-gel kregen ten opzichte van 0% (95%-BI: 0-11%) van de patiënten die placebo kregen. Tabel 3 geeft een samenvatting van de werkzaamheid bij verschillende leeftijdsgroepen.

Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten in onderzoek NPC-12G-1: samengestelde verbetering van

AF volgens IRC in week 12, gestratificeerd volgens leeftijd. De gegevens die worden gegeven, duidden op de uitkomst “aanzienlijk verbeterd” en “verbeterd”.

Sirolimus-gel Placebo p-waarde* 6-11 jaar 5/6 (83,3%) 0/6 (0,0%) 0,004 12-17 jaar 6/7 (85,7%) 0/6 (0,0%) 0,010 ≥ 18 jaar 7/17 (41,2%) 0/20 (0,0%) 0,000 * Wilcoxon 2-steekproeftest

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

In het fase III-onderzoek met patiënten die voor angiofibroom werden behandeld, had 70% van de patiënten meetbare sirolimusconcentraties in plasma na een behandeling van 12 weken (bereik: 0,11-0,50 ng/ml). In het 52 weken durende langetermijnonderzoek werden bloedmonsters afgenomen op vooraf gedefinieerde tijdpunten. De maximumconcentratie van sirolimus die bij volwassen patiënten op enig tijdstip werd gemeten, bedroeg 3,27 ng/ml; de maximumconcentratie van sirolimus die bij pediatrische patiënten op enig tijdstip werd gemeten, bedroeg 1,80 ng/ml.

Distributie

Voor systemisch toegediend sirolimus bedroeg de terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses 62 ± 16 uur.

De bloed-tot-plasma-verhouding van 36 duidt erop dat sirolimus in grote mate wordt verdeeld in bloedelementen die worden gevormd.

Biotransformatie

Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom CYP3A4 als P-gp. Sirolimus wordt in grote mate gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt bij aan meer dan 90% van de immunosuppressieve activiteit.

Eliminatie

Sirolimus wordt hoofdzakelijk uitgescheiden via de lever/feces. Na een enkelvoudige orale dosis [¹⁴C]-sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een geringe hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar na toediening van sirolimus-gel bij patiënten van 65 jaar en ouder, omdat in onderzoeken die zijn uitgevoerd met sirolimus-gel geen patiënten van die leeftijd waren opgenomen (zie rubriek 4.2).

Verminderde nierfunctie

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met een verminderde leverfunctie.

Pediatrische patiënten

Beschrijvende statistieken van de sirolimusconcentraties in bloed duidden niet op relevante verschillen bij monsters, afgenomen na toediening van de dosis op 4 en 12 weken van de behandeling, tussen volwassen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6-11 jaar en 12-17 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij herhaalde dosering en lokale tolerantie

Bij Java-apen die tweemaal daags werden behandeld met 2 mg/g en 8 mg/g sirolimus-gel gedurende 9 maanden, werden toxische effecten waargenomen bij één mannelijke aap bij 8 mg/g gel en bij één vrouwelijke aap bij 2 mg/g gel bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met klinische blootstellingsniveaus na systemische toediening van sirolimus. Effecten met mogelijke relevantie voor het klinische gebruik waren de volgende: tyflitis, colitis en proctitis, vacuolisatie van het renale proximale tubulaire epitheel, dilatatie van de distale tubulus en verzamelbuisjes, vergroting van de bijnieren en hypertrofie/eosinofilie van de zona fasciculata, hypocellulariteit van het beenmerg, atrofie van de thymus, lymfeklieren en witte pulpa van de milt, atrofie van de acinus van de exocriene pancreas en de submandibulaire klier.

Na systemische behandeling met sirolimus werden vacuolisatie van de eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische hemopoëse en pulmonale fosfolipidose waargenomen.

In onderzoeken naar de lokale tolerantie bij cavia’s werden fotosensitiviteitsachtige reacties waargenomen.

Mutageniciteit

Sirolimus was niet mutageen in de in vitro bacteriële reverse-mutatieassays, de chromosomale aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, de forward-mutatieassay van lymfoomcellen van muizen en de in vivo micronucleusassay bij muizen.

Carcinogeniciteit

Langetermijnonderzoeken naar carcinogeniciteit die zijn uitgevoerd met muizen en ratten waarbij sirolimus systemisch werd toegediend, lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen (mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies toegenomen. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie. Bij de ratten werden adenomen van testiculaire interstitiumcellen waargenomen.

Een carcinogenesebioassay van de huid in twee fasen met muizen duidde niet op de ontwikkeling van huidgezwellen na behandeling met 2 mg/g of 8 mg/g sirolimus-gel, wat erop wijst dat sirolimus-gel niet aanzet tot carcinogenese van de huid wanneer deze wordt toegediend na het instellen van dimethylbenz[a]antraceen (DMBA).

Reproductietoxiciteit

In onderzoeken naar reproductietoxiciteit waarbij sirolimus systemisch werd toegediend, werd een verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten waargenomen. In een 13 weken durend onderzoek met ratten werden gedeeltelijk reversibele verlagingen van spermatellingen gemeld. Bij ratten en in een onderzoek met apen werd een vermindering van het testikelgewicht en/of histologische laesies (bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) waargenomen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie van het skelet).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Carbomeer

Watervrij ethanol

Trolamine

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

15 maanden

Houdbaarheid na eerste opening: 4 weken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Uit de buurt van vuur houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium tube met sluiting van polyethyleen met hoge dichtheid.

Verpakkingsgrootte: 1 tube die 10 g gel bevat.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle resten van het geneesmiddel evenals de materialen die zijn gebruikt voor de toediening ervan, moeten worden vernietigd overeenkomstig de procedure die van toepassing is op cytotoxica en in overeenstemming met de huidige wetgeving in verband met de afvoer van gevaarlijk afval.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Plusultra pharma GmbH

Fritz-Vomfelde-Str. 36

40547 Düsseldorf

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/23/1723/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 mei 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.