Hydroxychloroquinesulfaat CF 200 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Hydroxychloroquinesulfaat CF 200 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg hydroxychloroquinesulfaat, overeenkomend met 154,8 mg hydroxychloroquine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Witte, ronde, biconvexe, filmomhulde tablet met een diameter van 9,5 mm en de inscriptie “200” aan één zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Volwassenen

• Reumatoïde arthritis
• Systemische lupus erythematodes
• Discoïde lupus erythematodes
• Fotodermatosen
• De behandeling van acute aanvallen en profylaxe van malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale en P. malariae.

Kinderen

• Juveniele idiopathische arthritis (in combinatie met andere behandelingen)
• Systemische lupus erythematodes
• Discoïde lupus erythematodes

Chloroquine-resistente P. falciparum, en in toenemende mate chloroquine-resistente P. vivax, komen in vele gebieden voor, wat de bruikbaarheid van hydroxychloroquine in deze gebieden beperkt.

Officiële richtlijnen en lokale informatie over het optreden van resistentie tegen antimalariamiddelen moeten in acht genomen worden. Voorbeelden hiervan zijn onder andere WHO- en volksgezondheidsrichtlijnen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Algemeen

Hydroxychloroquinesulfaat CF tabletten dienen bij voorkeur na de maaltijd te worden ingenomen

Hydroxychloroquine is cumulatief in zijn werking en heeft enige weken nodig om zijn therapeutisch effect te bereiken bij reumatische aandoeningen.

Dosering

Reumatoïde Arthritis

Volwassenen: begindosering 400 mg per dag.

De behandeling moet 6-8 weken worden voortgezet voordat het effect wordt beoordeeld. Gedurende deze periode kan Hydroxychloroquinesulfaat CF worden gecombineerd met prostaglandinesynthetaseremmers (bv. acetylsalicylzuur of indometacine). Combinatietherapie met goud of fenylbutazon wordt afgeraden. Bij een goede respons kan de dagelijkse dosering na drie maanden worden verminderd.

Onderhoudsdosering: 200 mg per dag en later eventueel tot 200 mg om de dag.

Pediatrische patiënten

De minimaal effectieve dosering dient te worden gehanteerd en mag niet meer bedragen dan 6,5 mg/kg/dag gebaseerd op het zogenaamde ‘ideal body weight’ (IBW).

De tablet van 200 mg is daarom niet geschikt voor kinderen met een IBW van minder dan 31 kg.

Systemische en Discoïde Lupus Erythematodes

Volwassenen: begindosering 400 mg tot 600 mg per dag (enige weken indien nodig). Onderhoudsdosering: 200 mg tot 400 mg per dag.

Polymorfe fotodermatosen

De behandeling dient beperkt te blijven tot periodes van maximale blootstelling aan licht. Voor volwassenen: 400 mg per dag is gewoonlijk genoeg.

Malaria

Profylaxe van malaria

Volwassenen: 400 mg per week op dezelfde dag van elke week.

Pediatrische patiënten: de wekelijkse profylactische dosering is 6,5 mg per kg lichaamsgewicht, maar mag niet boven de maximale volwassen dosering uitkomen, ongeacht het lichaamsgewicht. De 200 mg tabletten zijn niet geschikt voor een lichaamsgewicht van minder dan 35 kg (zie rubriek 4.3).

Profylaxe dient één week voor aankomst in een gebied met malaria te beginnen en voortgezet te worden tot vier à acht weken na vertrek uit dat gebied.

Behandeling van een acute aanval van malaria

Volwassenen: begindosering van 800 mg gevolgd na 6-8 uur door 400 mg en daarna 400 mg op elk van de twee volgende dagen (totaal 2 gram hydroxychloroquinesulfaat).

Voor de behandeling van een aanval van een Plasmodium falciparum infectie en om een acute aanval van Plasmodium vivax infectie te onderdrukken is een eenmalige dosering van 800 mg voldoende.

Bij het voorschrijven van een behandeling dienen officiële richtlijnen en lokale informatie over het optreden van resistentie tegen antimalariamiddelen in acht genomen te worden. Voorbeelden hiervan zijn onder andere WHO- en volksgezondheidsrichtlijnen.

Behandeling van een infectie met Plasmodium malariae, vivax en ovale moet afgesloten worden met een behandeling met een 8-aminochinoline om de extra-erythrocytaire fase van de plasmodiumcyclus te elimineren.

Pediatrische patiënten: 13 mg/kg hydroxychloroquinesulfaat bij kinderen is vergelijkbaar met 800 mg bij volwassenen en 6,5 mg/kg hydroxychloroquinesulfaat bij kinderen is vergelijkbaar met 400 mg bij volwassenen.

Een totaaldosering van maximaal 2 gram wordt toegediend over drie dagen, als volgt:

• Eerste dosering: 13 mg per kg (maximaal eenmalig 800 mg).
• Tweede dosering: 6,5 mg per kg (maximaal 400 mg) 6 uur na de eerste dosering.
• Derde dosering: 6,5 mg per kg (maximaal 400 mg) 18 uur na de tweede dosering.
• Vierde dosering: 6,5 mg per kg (maximaal 400 mg) 24 uur na de derde dosering.

Verminderde nier- en leverfunctie

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie. Een reductie in dosering kan nodig zijn (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Slik de tabletten heel door bij de maaltijd of met een glas melk. Vermaal of kauw de tabletten niet.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor 4-aminoquinolines of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Myasthenia gravis
• Bestaande maculopathie van het oog
• Retinitis pigmentosa
• De 200 mg tabletten zijn niet geschikt voor een lichaamsgewicht minder dan 35 kg.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Retinopathie

Voor het begin van de behandeling moet de patiënt middels zorgvuldige oftalmoscopie onderzocht worden op gezichtsscherpte, gezichtsveld en kleurenzien en moet fundoscopie worden verricht. In geval van scotomen, nyctalopie of andere retina-veranderingen moet het onderzoek elke 3 maanden worden herhaald. De behandeling van hydroxychloroquinesulfaat moet worden gestaakt. In andere gevallen zal het onderzoek elke 6 maanden moeten worden herhaald.

Retinale toxiciteit is voornamelijk dosis gerelateerd. Het risico van beschadiging van de retina is klein bij dagelijkse doseringen tot 6,5 mg/kg lichaamsgewicht. Het overschrijden van de aanbevolen dagelijkse dosering geeft een sterke verhoging van het risico van retinale toxiciteit.

Gelijktijdig gebruik van hydroxychloroquine met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij retinale toxiciteit induceren, zoals tamoxifen, wordt niet aanbevolen.

Dergelijk onderzoek dient frequenter te worden gedaan en aangepast te worden aan de patiënt, in de volgende gevallen:

• Dosis hoger dan 6,5 mg/kg mager lichaamsgewicht. Gebruik van het absolute lichaamsgewicht als geleide voor de dosis, kan leiden tot overdosering bij obese patiënten;
• Nierinsufficiëntie; • Cumulatieve dosis van meer dan 200 g;
• Ouderen;
• Afgenomen gezichtsscherpte.

Als enige verstoring van het gezichtsveld optreedt (gezichtsscherpte, kleurenzien e.d.), moet onmiddellijk met het geneesmiddel gestopt worden en dient de patiënt scherp gecontroleerd te worden op verdere progressie van de afwijking. Veranderingen in de retina (en stoornissen van het zicht) kunnen zelfs na het beëindigen van de behandeling progressie vertonen (zie rubriek 4.8).

Bij langdurige therapie dient de dagelijkse dosering zo laag mogelijk te worden gehouden, waarbij een totale dosering van 400 mg/dag/jaar als bovengrens wordt aangehouden, hetgeen overeenkomt met 6 mg/kg.

Hypoglykemie

Het is aangetoond dat hydroxychloroquine ernstige hypoglykemie kan veroorzaken, inclusief bewustzijnsverlies dat levensbedreigend kan zijn bij zowel patiënten die antidiabetica gebruiken, als patiënten die deze niet gebruiken (zie rubriek 4.5 en 4.8). Patiënten die hydroxychloroquine krijgen, moeten worden gewezen op het risico van hypoglykemie en de bijbehorende klinische tekenen en symptomen. Bij patiënten die tijdens de behandeling met hydroxychloroquine klinische symptomen van hypoglykemie vertonen, moet de bloedglucosespiegel worden bepaald en dient de behandeling zo nodig te worden heroverwogen.

Verlengd QTc-interval

Hydroxychloroquine heeft potentieel om het QTc-interval te verlengen bij sommige risicopatiënten. Hydroxychloroquine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een aangeboren of gedocumenteerde verworven verlengde QT-tijd en/of bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals:

• hartaandoeningen, bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct,
• proaritmische aandoeningen, bijvoorbeeld bradycardie (< 50 bpm),
• een voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen,
• niet-gereguleerde hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie,
• en tijdens gelijktijdige toediening van QT-tijd verlengende middelen (zie rubriek 4.5), aangezien dit kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire ritmestoornissen.

De grootte van de verlenging van de QT-tijd kan stijgen met toenemende concentraties van het geneesmiddel. Daarom mag de aanbevolen dosering niet worden overschreden (zie ook rubriek 4.8 en 4.9).

Indien signalen van hartritmestoornissen optreden tijdens behandeling met hydroxychloroquine moet de behandeling worden gestaakt en een ECG worden afgenomen.

Chronische cardiale toxiciteit

Gevallen van hartfalen als gevolg van cardiomyopathie zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met Hydroxychloroquinesulfaat CF, in enkele gevallen met dodelijke afloop. Periodiek onderzoek naar signalen/symptomen van cardiomyopathie wordt geadviseerd en het gebruik van hydroxychloroquinesulfaat moet worden gestaakt als cardiomyopathie optreedt.

Men dient bedacht te zijn op chronische toxiciteit als geleidingsstoornissen (bundeltakblok / atrioventriculair hartblok) en ook biventriculaire hypertrofie worden waargenomen.

Verergering van myasthenia gravis

Verergering van symptomen van myasthenia gravis (gegeneraliseerde zwakte waaronder kortademigheid, dysfagie, diplopie, ptose etc.) is gemeld bij myastheen patiënten die hydroxychloroquine-therapie kregen. Stop met Hydroxychloroquinesulfaat CF als verergering van symptomen gerelateerd aan myasthenia gravis wordt vermoed.

Ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR’s)

Gevallen van ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR), waaronder geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP), Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), zijn gemeld tijdens behandeling met hydroxychloroquine. Voor patiënten met ernstige dermatologische reacties kan ziekenhuisopname noodzakelijk zijn, omdat deze aandoeningen levensbedreigend en mogelijk fataal kunnen zijn. Als er tekenen en symptomen optreden die wijzen op ernstige huidreacties, moet hydroxychloroquine onmiddellijk worden gestaakt en moet alternatieve behandeling worden overwogen.

Door het geneesmiddel geïnduceerde fosfolipidose

Er zijn tijdens het gebruik van Hydroxychloroquinesulfaat CF gevallen van hydroxychloroquine-geïnduceerde fosfolipidose gemeld (zie rubriek 4.8).

Geneesmiddel-geïnduceerde fosfolipidose kan in verschillende orgaansystemen optreden, zoals hart, nieren of spieren. Controle op toxiciteit wordt geadviseerd.

Indien er hart-, nier- of spiertoxiciteit wordt vermoed, gerelateerd aan door het geneesmiddel geïnduceerde fosfolipidose of door weefselbiopsie wordt aangetoond, moet Hydroxychloroquinesulfaat CF worden gestaakt.

Andere voorzorgsmaatregelen

Hydroxychloroquinesulfaat CF moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die bijwerkingen aan de ogen of huid kunnen veroorzaken. Voorzichtigheid is ook geboden bij gebruik in de volgende gevallen:

• patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen, en bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op deze organen.

  De plasmaniveaus van hydroxychloroquine dienen te worden bepaald bij patiënten met ernstige lever- of nierfunctiestoornissen en de dosis dienovereenkomstig aangepast.

• patiënten met gastro-intestinale, neurologische of bloedbeeldafwijkingen

Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met overgevoeligheid voor quinine, bij patiënten met glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie, patiënten met porfyrie waarbij hydroxychloroquine deze kan exacerberen en bij patiënten met psoriasis omdat het de kans op huidreacties kan vergroten.

Jonge kinderen zijn vooral gevoelig voor de toxische effecten van 4-aminoquinolines en daarom wordt geadviseerd hydroxychloroquine buiten het bereik van kinderen te houden.

Andere monitoring bij langdurige behandelingen

Patiënten die langdurig behandeld worden, dienen periodiek een bloedonderzoek (full blood count (FBC)) te krijgen en als er zich abnormaliteiten ontwikkelen, dient de behandeling met hydroxychloroquine stopgezet te worden (zie rubriek 4.8).

Alle patiënten met lange termijn therapie dienen periodiek onderzocht te worden op skeletspierfunctie en peesreflexen. Als zich zwakte voordoet moet de behandeling met hydroxychloroquine worden gestopt (zie rubriek 4.8).

Potentiaal carcinogeen risico

Gegevens over carcinogeniteit bij dieren zijn slechts beschikbaar voor één soort voor het oudergeneesmiddel chloroquine en dit onderzoek was negatief (zie rubriek 5.3). Bij mensen zijn er onvoldoende gegevens om een verhoogd risico op kanker uit te sluiten bij patiënten die langdurige behandeling krijgen.

Suïcidaal gedrag en psychische stoornissen

Er is melding gemaakt van suïcidaal gedrag en psychische stoornissen bij sommige patiënten die werden behandeld met hydroxychloroquine (zie rubriek 4.8). Psychische bijwerkingen treden doorgaans binnen de eerste maand na de start van de behandeling met hydroxychloroquine op en zijn ook gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van psychische stoornissen. Patiënten dient te worden geadviseerd om onmiddellijk een arts te raadplegen als zij tijdens behandeling last krijgen van psychische symptomen.

Extrapiramidale verschijnselen kunnen voorkomen bij patiënten die worden behandeld met Hydroxychloroquinesulfaat CF (zie rubriek 4.8).

Malaria

Hydroxychloroquine is niet effectief tegen chloroquine-resistente stammen van P. falciparum en P. vivax en is niet actief tegen de exo-erythrocytaire vormen van P. vivax, P. ovale en P. malariae.

Hepatotoxiciteit

Er zijn ernstige gevallen van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade (drug-induced liver injury (DILI)) waaronder hepatocellulaire schade, cholestatische leverschade, acute hepatitis, gemengde hepatocellulaire/cholestatische leverschade en fulminante leverinsufficiëntie (inclusief fatale gevallen) gemeld tijdens gebruik van hydroxychloroquine.

Risicofactoren zijn onder meer een reeds bestaande leveraandoening of predisponerende aandoeningen zoals uroporfyrinogeendecarboxylasedeficiëntie of gelijktijdige gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen.

Klinische evaluatie en leverfunctietesten moeten direct worden uitgevoerd bij patiënten met klachten die wijzen op leverschade.

Bij patiënten met significante afwijkingen in de leverfunctie (zie rubriek 4.8) dienen artsen de voordelen/risico's van het voortzetten van de behandeling af te wegen.

Hepatitis B reactivering

Reactivering van het hepatitis B-virus is gemeld bij patiënten die werden behandeld met hydroxychloroquine in combinatie met andere immunosuppressiva.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn aanwijzingen dat de 4-aminochinolines, zoals hydroxychloroquine, farmacologisch onverenigbaar zijn met mono-amino-oxidaseremmers.

Farmacodynamische interacties

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen / die hartritmestoornissen kunnen induceren:

Hydroxychloroquine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, bijvoorbeeld antiaritmica van klasse IA en III, tricyclische antidepressiva, antipsychotica, bepaalde middelen tegen infecties (antibacteriële middelen, zoals fluorochinolonen (bijv. moxifloxacine), macroliden (bijv. azitromycine), antiretrovirale middelen zoals saquinavir, anti-schimmels zoals fluconazol, antiparasitaire geneesmiddelen zoals pentamidine), vanwege het toegenomen risico op ventriculaire ritmestoornissen (zie rubriek 4.4, 4.8 en 4.9). Halofantrine mag niet worden toegediend in combinatie met hydroxychloroquine.

Macroliden antibiotica

Chloroquine en hydroxychloroquine moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die deze geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen vanwege de mogelijkheid om ernstige cardiovasculaire bijwerkingen te veroorzaken (waaronder QT-verlenging hartritme stoornissen en Torsade de Pointes) en om het risico op cardiovasculaire mortaliteit te verhogen.

Aangezien hydroxychloroquine het effect van een hypoglycemische behandeling versterkt, kan een verlaging van de dosering van insuline of andere anti-diabetische geneesmiddelen noodzakelijk zijn.

Chloroquine kan de antilichaamrespons op rabiësvaccin verminderen. Bij gelijktijdig gebruik van chloroquine wordt intracutane toediening van rabiësvaccin ontraden. De respons na intramusculaire toediening wordt over het algemeen als voldoende beschouwd.

Hydroxychloroquine kan de gevoeligheid voor epileptische aanvallen verhogen. Gelijktijdig gebruik van hydroxychloroquine en anti-malaria middelen die eveneens de gevoeligheid verhogen, kunnen leiden tot convulsies.

De werkzaamheid van anti-epileptica kan worden beïnvloed als deze gelijktijdig met hydroxychloroquine worden toegediend.

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op hydroxychloroquine:

Antacida en kaoline

Gelijktijdige toediening met antacida die magnesium bevatten of kaoline kan resulteren in verminderde absorptie van chloroquine. Per extrapolatie dient men daarom hydroxychloroquine toe te dienen ten minste twee uren voor of na antacida of kaoline.

CYP-remmers of -inductoren

In vitro wordt hydroxychloroquine voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C8, CYP3A4 en CYP2D6, zonder grote betrokkenheid van een enkele CYP. Gelijktijdig gebruik van cimetidine, een CYP-panremmer, resulteerde in een 2-voudige toename van blootstelling aan chloroquine. Bij afwezigheid van in vivo geneesmiddeleninteractie-onderzoeken met hydroxychloroquine, is voorzichtigheid geboden (bijv. monitoren op bijwerkingen) wanneer cimetidine of krachtige CYP2C8- en/of CYP3A4- of CYP2D6-remmers (zoals gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazol, claritromycine, grapefruitsap, fluoxetine, paroxetine, kinidine) gelijktijdig worden toegediend.

Gebrek aan werkzaamheid van hydroxychloroquine werd gemeld als rifampicine, een krachtige CYP2C8- en CYP3A4-inductor, gelijktijdig werd toegediend. Voorzichtigheid wordt aanbevolen (bijv. monitoren op werkzaamheid) wanneer krachtige CYP2C8- en/of CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) gelijktijdig worden toegediend.

Effecten van hydroxychloroquine op andere geneesmiddelen:

P-glycoproteinesubstraten

Hydroxychloroquine remt P-gp in vitro bij hoge concentraties. Daarom is er een mogelijkheid van toegenomen concentraties P-gp substraten wanneer hydroxychloroquine gelijktijdig wordt toegediend. Verhoogde serum digoxinespiegels werden gemeld bij gelijktijdige toediening van digoxine en hydroxychloroquine. Voorzichtigheid wordt aanbevolen (bijv. monitoren op bijwerkingen of op plasmaconcentraties waar nodig) als P-gp substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals digoxine, dabigatran) gelijktijdig worden toegediend.

CYP2D6 substraten

Hydroxychloroquine remt CYP2D6 in vitro. Bij patiënten die zijn behandeld met hydroxychloroquine en een enkele dosis van metoprolol, een CYP2D6-probe, werden de C_max en AUC van metoprolol 1,7-voudig verhoogd, wat suggereert dat hydroxychloroquine een milde remmer is van CYP2D6. Voorzichtigheid is geboden (bijv. monitoren op bijwerkingen of op plasmaconcentraties waar nodig) als CYP2D6-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals flecaïnide, propafenon) gelijktijdig worden toegediend.

CYP3A4 substraten

Hydroxychloroquine remt CYP3A4 in vitro. Een verhoogde plasmaspiegel van ciclosporine (een CYP3A4- en P-gp-substraat) werd gemeld wanneer ciclosporine en hydroxychloroquine gelijktijdig werden toegediend. Bij gebrek aan in vivo interactiestudies met gevoelige CYP3A4-substraten is voorzichtigheid geboden (bijv. monitoren op bijwerkingen) wanneer CYP3A4-substraten (zoals ciclosporine, statines) gelijktijdig met hydroxychloroquine worden toegediend.

4.6 Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Zwangerschap

Gegevens uit een populatie-gebaseerd cohortonderzoek met 2045 aan hydroxychloroquine blootgestelde zwangerschappen wijzen op een kleine toename van het relatieve risico (RR) op ernstige congenitale misvormingen door blootstelling aan hydroxychloroquine in het eerste trimester (n = 112 voorvallen). Voor een dagelijkse dosis van ≥ 400 mg was de RR 1,33 (95% BI, 1,08 – 1,65). Voor een dagelijkse dosis van < 400 mg was de RR 0,95 (95% BI, 0,60 – 1,50). Uit dierproeven met structuurgerelateerd chloroquine is reproductietoxiciteit bij hoge maternale blootstelling gebleken (zie rubriek 5.3). Bij mensen passeert hydroxychloroquine de placenta en zijn de bloedconcentraties bij de foetus vergelijkbaar met die bij de moeder.

Malariaprofylaxe en -behandeling:

Na een risico-batenanalyse kan hydroxychloroquine tijdens alle zwangerschapsstadia voor profylaxe en behandeling van malaria-infecties worden gebruikt, aangezien de malaria-infectie zelf schadelijk is voor de foetus.

Reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes:

Hydroxychloroquine moet tijdens de zwangerschap worden vermeden, behalve wanneer naar het oordeel van de arts de mogelijke voordelen voor het individu opwegen tegen de mogelijke risico’s. Als behandeling met hydroxychloroquine nodig is tijdens de zwangerschap, moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt.

In geval van langdurige behandeling tijdens de zwangerschap moet bij de controle van het kind rekening worden gehouden met het veiligheidsprofiel van hydroxychloroquine, met name oogheelkundige bijwerkingen.

Borstvoeding

Hydroxychloroquine wordt uitgescheiden in de moedermelk (minder dan 2% van de dosis aan de moeder na correctie van het lichaamsgewicht).

Er is onvoldoende informatie over de effecten van hydroxychloroquine in pasgeborenen/zuigelingen. Hydroxychloroquine heeft een langzame eliminatiesnelheid en na landurige blootstelling tijdens borstvoeding is er een risico van retentie in specifieke weefsels van de pasgeborene, zoals de retina. Bij langdurig gebruik van hoge doseringen van Hydroxychloroquinesulfaat CF moet de borstvoeding gestaakt worden.

Voor gebruik als malaria profylaxe kan Hydroxychloroquinesulfaat CF gebruikt worden tijdens de borstvoeding. Echter, de via de borstvoeding uitgescheiden hoeveelheid hydroxychloroquine is onvoldoende om een profylactisch effect te behalen in de pasgeborene.

Vruchtbaarheid

Dierproeven toonden aan dat de mannelijke vruchtbaarheid door chloroquine afneemt (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over de effecten van hydroxychloroquine op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Hydroxychloroquine kan het accommodatievermogen verminderen en wazig zien veroorzaken. Daarnaast kan duizeligheid voorkomen (zie rubriek 4.8, kopje “Psychische stoornissen”).

Hydroxychloroquine kan hierdoor de rijvaardigheid beïnvloeden en het vermogen om machines te bedienen verminderen.

4.8 Bijwerkingen

Bijwerkingen worden ingedeeld naar orgaansysteem classificatie en in volgorde van afnemend voorkomen:

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel van bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

(1) In een vroeg stadium is de verandering reversibel na beëindiging van hydroxychloroquine therapie. Na ontwikkeling van retinopathie kan de aandoening zelfs na beëindiging van de hydroxychloroquine therapie verslechteren. Gevallen van maculopathie en maculaire degeneratie zijn waargenomen en kunnen irreversibel zijn.

(2) De veranderingen zijn symptoomloos of kunnen visusstoornissen veroorzaken zoals halo’s, wazig zien en fotofobie. Zij zijn voorbijgaand van aard of zijn reversibel na stoppen van de behandeling.

(3) Deze is dosisafhankelijk en reversibel.

(4) Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na verlaging van de dosis of na stoppen van de behandeling.

(5) Dit kan reversibel zijn als de behandeling wordt beëindigd, herstel zou enige maanden kunnen duren.

(6) Er zijn gevallen van door hydroxychloroquine geïnduceerde fosfolipidose gemeld. Geneesmiddel-geïnduceerde fosfolipidose kan optreden in verschillende orgaansystemen, zoals hart-, nier- of spiertoxiciteit (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Overdosering met 4-aminoquinolines is gevaarlijk vooral voor jonge kinderen. Hoeveelheden van 1-2 gram zijn fataal gebleken.

Symptomen

De symptomen van overdosering kunnen zijn: hoofdpijn, visusstoornissen, cardiovasculaire collaps, convulsies, hypokaliëmie en ritme- en geleidingsstoornissen, inclusief QT-verlenging, torsade de pointes, ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie, verbreding van het QRS-complex, bradyaritmieën, nodaal hartritme, atrioventriculair blok, gevolgd door plotseling vroeg en mogelijk fataal optredende ademhalings- en hartstilstand. Deze effecten ontstaan snel na inname van een aanzienlijke overdosering en daarom moet behandeling zo spoedig mogelijk worden aangevangen.

Maatregelen

Binnen een uur na inname moet de maag onmiddellijk worden geleegd door braken of maagspoeling. Geactiveerde kool kan verdere absorptie tegengaan wanneer het in de maag wordt achtergelaten d.m.v. een sonde na een maagspoeling. Ook langere tijd na inname kan dit nog van betekenis zijn. Uit studies blijkt dat de parenterale toediening van diazepam de cardiotoxiciteit doet verminderen. Kunstmatige ademhaling en shock-management moeten zo snel mogelijk plaatsvinden.

Uit studies blijkt dat parenterale toediening van diazepam de cardiotoxiciteit doet verminderen.

Kunstmatige ademhaling en shock-management moeten zo snel mogelijk plaatsvinden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorieën: Antirheumatica en antiprotozoica

ATC-code: P01BA02

Hydroxychloroquine, een 4-aminoquinoline antimalariamiddel, heeft een snelle bloedschizontocide activiteit en een geringe gametocide activiteit en is tevens geclassificeerd als een langzaam werkend antireumatisch geneesmiddel. Hydroxychloroquine bezit verscheidene farmacologische effecten die verband kunnen houden met het therapeutische effect en de bijwerkingen.

Dit houdt o.a. in: interactie met sulfhydrylgroepen (verandering van de enzymactiviteit van fosfolipase, NADH-cytochroom-C-reductase, cholinesterase, proteases en hydrolases), binding aan DNA, stabilisatie van lyosomale membranen, remming van prostaglandine synthese, polymorfonucleaire cel chemotaxis en fagocytose, mogelijke beïnvloeding van de interleukine 1 productie van monocyten en remming van neutrofiele superoxide uitstorting. Concentratie in intracellulaire zure vesicula en stijging van de pH in deze vesicula kunnen een verklaring zijn voor de antiprotozoaire en antireumatische werking.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt de piekplasma- of bloedconcentratie na ongeveer 3 tot 4 uur bereikt. Gemiddelde orale absolute biologische beschikbaarheid is 79% (SD 12 %) in nuchtere omstandigheden. Voedsel wijzigt de orale biologische beschikbaarheid van hydroxychloroquine niet.

Distributie

Hydroxychloroquine heeft een hoog volume aan distributie (5.500 l vastgesteld uit bloedconcentraties, 44.000 l vastgesteld uit plasmaconcentraties) door uitgebreide weefselophoping (zoals ogen, nieren, lever en longen) en er is aangetoond dat accumulatie plaatsvindt in bloedcellen, met een bloed tot plasma-ratio van 7,2. Ongeveer 50% van hydroxychloroquine is gebonden aan plasmaproteïnen.

Biotransformatie

Hydroxychloroquine wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot N-desethylhydroxychloroquine, en twee andere metabolieten die overeenkomen met chloroquine, desethylchloroquine en bidesethylchloroquine. In vitro wordt hydroxychloroquine voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C8, CYP3A4 en CYP2D6, evenals door FMO-1 en MAO-A, zonder belangrijke betrokkenheid van een enkel CYP of enzym.

Eliminatie

Hydroxychloroquine presenteert een eliminatieprofiel met meerdere fasen, met een lange terminale halfwaardetijd variërend van 30 tot 50 dagen. Ongeveer 20-25% van de dosis hydroxychloroquine wordt als onveranderd product via de urine uitgescheiden. Na chronische herhaalde orale toediening van 200 mg en 400 mg hydroxychloroquinesulfaat eenmaal daags bij volwassen patiënten met lupus of reumatoïde artritis, waren de gemiddelde steady-state concentraties respectievelijk ongeveer 450-490 ng/ml en 870-970 ng/ml in bloed.

De farmacokinetiek van hydroxychloroquine lijkt lineair te zijn in het therapeutische dosisbereik van 200 tot 500 mg/dag.

Farmacokinetische interacties

Effect van hydroxychloroquine op andere geneesmiddelen

In vitro heeft hydroxychloroquine geen potentieel om CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 te remmen. Hydroxychloroquine remt CYP2D6 en CYP3A4 in vitro. Een interactieonderzoek heeft aangetoond dat hydroxychloroquine een milde CYP2D6-remmer is (zie rubriek 4.5).

In vitro heeft hydroxychloroquine geen significant potentieel om CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4 te induceren.

In vitro remde hydroxychloroquine de belangrijkste transporters BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 en OAT3 niet significant. Hydroxychloroquine remde P-gp bij hoge concentraties (zie rubriek 4.5). In vitro kan hydroxychloroquine transporters van OCT1, OCT2, MATE1 en MATE2-K remmen.

Nierinsufficiëntie

Nierinsufficiëntie zal naar verwachting de farmacokinetiek van hydroxychloroquine niet significant wijzigen bij patiënten met nierinsufficiëntie, omdat hydroxychloroquine voornamelijk wordt gemetaboliseerd en slechts 20-25% van de dosis hydroxychloroquine wordt geëlimineerd als onveranderd geneesmiddel in de urine. Blootstelling aan hydroxychloroquine kan tot 46% toenemen bij patiënten met matige en ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).

Leverinsufficiëntie

Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van hydroxychloroquine is niet geëvalueerd in een specifiek PK-onderzoek. Aangezien hydroxychloroquine voornamelijk wordt gemetaboliseerd, wordt verwacht dat de blootstelling aan hydroxychloroquine zal toenemen bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).

Ouderen

De beperkte gegevens die beschikbaar zijn bij oudere patiënten met reumatoïde artritis suggereren dat blootstelling aan hydroxychloroquine in hetzelfde bereik blijft als die waargenomen bij jongere patiënten.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van hydroxychloroquine bij kinderen jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Genotoxiciteit/carcinogeniteit

Op basis van de uitgevoerde onderzoeken blijkt hydroxychloroquine niet genotoxisch te zijn. Er zijn geen gegevens van relevante non-klinische carcinogeniciteitsonderzoeken naar hydroxychloroquine beschikbaar.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Maïszetmeel

Calciumwaterstoffosfaatdihydraat

Watervrije colloïdale silica

Polysorbaat 80

Gedroogd maïszetmeel

Talk

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Hypromellose 2910

Gezuiverde talk

Titaniumdioxide (E171)

Macrogol 6000

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Transparante PVC/aluminium blisterverpakking, 30, 50 (EAV) of 90 tabletten per verpakking.

HDPE/PP tablettencontainer, 100, 500 of 1000 tabletten per verpakking.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Centrafarm B.V.

Van de Reijtstraat 31-E

4814 NE Breda

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 114949

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 april 2015. Datum van laatste verlenging: 9 april 2020.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatst gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.4, 4.5, 4.8, 4.9 en 5.2: 26 mei 2025.