Fluticasonpropionaat Xiromed 0,5 mg/g – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Fluticasonpropionaat Xiromed 0,5 mg/g crème

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 gram crème bevat 0,5 mg fluticasonpropionaat

Hulpstoffen met bekend effect:

cetostearylalcohol 0,0525 g per gram crème

imidureum 0,002 g per gram crème

propyleenglycol 0,1 g per gram crème

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Crème.

Witte visceuze en homogene crème.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

Voor volwassenen en kinderen van 3 maanden en ouder:

Fluticasonpropionaat is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van inflammatoire dermatosen die niet door micro-organismen zijn veroorzaakt en die op corticosteroïden reageren, zoals:

• Psoriasis (met uitzondering van uitgebreide plaquepsoriasis);
• Lichen planus;
• Lichen sclerosus et atrophicus;
• Lichenificaties;
• Discoïde lupus erythematodes;
• Pustulosis palmaris et plantaris;
• Mycosis fungoides;
• Granuloma anulare.

Kinderen

Voor kinderen van 3 maanden en ouder die niet op minder krachtige corticosteroïden reageren, is fluticasonpropionaat geïndiceerd voor verlichting van de klachten van ontstekings- en jeukmanifestaties van constitutioneel eczeem onder supervisie van een specialist. Voordat fluticasonpropionaat bij kinderen wordt gebruikt voor andere dermatosen die op corticosteroïden reageren, moet de mening van een deskundige worden gevraagd.

4.2. Dosering en wijze van toediening

Voor plaatselijke toediening.

Breng bij volwassenen en kinderen van 3 maanden en ouder een tot twee keer per dag een dunne laag Fluticasonpropionaat Xiromed op de aangedane huid aan en wrijf voorzichtig in (zie rubriek 4.4).

Duur van het gebruik:

De dagelijkse behandeling dient te worden voortgezet totdat de aandoening goed onder controle is. Daarna dient de applicatiefrequentie tot de laagst werkzame dosis te worden verlaagd. Als er binnen 2 tot 4 weken geen verbetering optreedt, moet de behandeling worden stopgezet en opnieuw worden beoordeeld.

Zodra de aandoening onder controle is, kan een periodieke onderhoudsbehandeling worden overwogen om terugval te voorkomen. De toepassing kan worden voortgezet in de eerder getroffen gebieden. De voordelen en risico's van voortgezette behandeling moeten regelmatig opnieuw worden beoordeeld.

Een toename van het aantal dagelijkse toepassingen kan bijwerkingen verergeren zonder de therapeutische effecten te verbeteren.

Behandeling met Fluticasonpropionaat Xiromed moet geleidelijk worden afgebouwd zodra de behandelde aandoening onder controle is. Bij het plotseling stoppen met het gebruik van fluticasonpropionaat kunnen bestaande dermatosen heroptreden.

Chronische persisterende aandoeningen

Frequent recidiverende aandoeningen

Nadat een acute aanval effectief is behandeld met een continue lokale toediening met

fluticasonpropionaat (inductietherapie), kan een periodieke onderhoudsdosering (eenmaal daags, tweemaal per week, zonder occlusie) worden overwogen om terugval te voorkomen.

De toepassing kan worden voortgezet op alle eerder aangedane oppervlakken. Deze behandeling dient bijvoorkeur te worden gecombineerd met dagelijks gebruik van een emolliens. De klinische toestand en de voordelen en risico’s van een continue behandeling moeten regelmatig opnieuw worden beoordeeld.

Kinderen van 3 maanden en ouder

Kinderen krijgen eerder lokale en systemische bijwerkingen ten gevolge van topicale behandeling met corticosteroïden en hebben in het algemeen een kortere behandelingsduur nodig met minder potentie in vergelijking met volwassenen. Bij baby's en peuters kan de luier worden gebruikt als afdekkend verband, waardoor de absorptie toeneemt (zie rubriek 4.4 voor aanvullende waarschuwingen bij pediatrisch gebruik).

Fluticasonpropionaat Xiromed moet voorzichtig worden aangebracht in de minimale hoeveelheid die nodig is.

Ouderen

Klinische studies hebben geen verschillen aangetoond in respons tussen ouderen en jongere patiënten. De grotere frequentie van verminderde lever- of nierfunctie bij ouderen kan de eliminatie vertragen als systemische absorptie optreedt. Daarom moet de minimale hoeveelheid voor de kortst mogelijke tijdsduur worden gebruikt om het gewenste klinische voordeel te bereiken.

Vanwege het verhoogde risico op atrofie en vanwege de remming van de bijnierschors via systemische absorptie, met name bij langdurige behandeling van grotere delen van de huid, wordt aanbevolen om de behandeling geleidelijker te verminderen dan bij jongere volwassenen om symptomen van hypercorticisme te voorkomen.

Nier-/leverinsufficiëntie

In het geval van systemische absorptie (wanneer de toepassing langdurig over een groot oppervlak plaatsvindt), kan het metabolisme en de eliminatie worden vertraagd, waardoor het risico op systemische toxiciteit toeneemt. Daarom moet de minimale hoeveelheid voor de kortst mogelijke tijdsduur worden gebruikt om het gewenste klinische voordeel te bereiken.

Vanwege het toegenomen risico op atrofie en op remming van de adrenale cortex door systemische absorptie, met name bij langdurige behandeling en behandeling van grotere oppervlakken van de huid, wordt aanbevolen de behandeling geleidelijker af te bouwen dan bij patiënten zonder verminderde nier-/leverfunctie om symptomen van hypercorticisme te voorkomen.

Wijze van toediening

Zowel bij volwassenen als bij kinderen kan de vingertopeenheid worden gebruikt om de hoeveelheid crème die op een bepaalde oppervlakte wordt toegediend beter te kwantificeren. De vingertopeenheid komt overeen met de hoeveelheid crème die wordt aangebracht vanaf de distale huidplooi tot de top van de wijsvinger. Met deze hoeveelheid kan een huidoppervlakte worden behandeld die correspondeert met twee handen van een volwassene (ongeveer 250 tot 300 cm²). Een vingertopeenheid komt overeen met ongeveer 0,5 g crème. Een tube van 30 gram bevat 60 vingertopeenheden.

4.3. Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Primaire virale, bacteriële, schimmel- of parasitaire huidinfecties (bijv.: herpes simplex, waterpokken)
• Rosacea
• Acne vulgaris
• Pruritis zonder ontsteking
• Periorale dermatitis
• Perianale en genitale jeuk
• Ongenezen wonden
• Dermatosen bij zuigelingen jonger dan 3 maanden, waaronder constitutioneel eczeem en luieruitslag

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Systemische effecten

Bij sommige patiënten kunnen zich manifestaties van hypercorticisme (syndroom van Cushing) voordoen, wat op de lange termijn kan leiden tot bijnierschorsatrofie. Indien dit syndroom zich voordoet moet het geneesmiddel geleidelijk worden gestaakt door de toedieningsfrequentie te verlagen, of door het te vervangen door een minder sterk corticosteroïd. Abrupt staken van de behandeling kan resulteren in een acute glucocorticosteroïdinsufficiëntie (zie rubriek 4.8).

Langdurige toepassing van corticosteroïden verhoogt het risico op osteoporose.

Risicofactoren voor toegenomen systemische effecten zijn:

• sterkte en formulering van het lokale steroïd
• blootstellingsduur
• toepassing op een groot oppervlak
• gebruik bij afgesloten huidoppervlakken (bijvoorbeeld bij intertrigineuze oppervlakken of onder occlusieve verbanden) door verhoogde penetratie van het stratum corneum
• gebruik op dun stratum corneum zoals het gezicht, lichaamsplooien of de genitaliën
• gebruik op de beschadigde huid of bij andere aandoeningen waarbij de huidbarrière beschadigd kan zijn
• verminderde nier- en leverfunctie
• leeftijd (kinderen en ouderen)

Langdurige toepassing

Langdurige en intensieve behandeling met corticosteroïd bevattende middelen kan lokaal atrofische veranderingen van de huid veroorzaken zoals dunner worden van de huid en striae, met name wanneer occlusieve materialen worden gebruikt of wanneer corticosteroïden worden aangebracht in de huidplooien.

Het gelaat kan – meer dan andere gebieden van het lichaam – atrofische veranderingen vertonen na langdurige behandeling met krachtig werkende topische corticosteroïden. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de behandeling van aandoeningen als psoriasis, discoïde lupus erythematodes en ernstig eczeem.

Langdurig gebruik van corticosteroïden in het gelaat kan steroïdgeïnduceerde dermatitis veroorzaken.

Deze effecten verdwijnen wanneer met de behandeling wordt gestopt, maar plotseling stoppen kan tot een acute bijnierinsufficiëntie leiden.

Duidelijke suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (ochtendwaarde van plasmacortisol minder dan 5 microgram/dl) is zeer onwaarschijnlijk na therapeutisch gebruik van fluticasonpropionaat crème, tenzij meer dan 50% van het lichaamsoppervlak van een volwassene wordt behandeld en meer dan 20 g per dag wordt gebruikt.

Visuele stoornissen

Visuele stoornissen kunnen worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Als een patiënt symptomen vertoont zoals wazig zicht of andere visuele stoornissen, moet worden overwogen om de patiënt door te verwijzen naar een oogarts voor evaluatie van mogelijke oorzaken, waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van fluticasonpropionaat bij pediatrische patiënten jonger dan 3 maanden zijn niet vastgesteld. Daarom dient dit middel niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 maanden.

Bij kinderen dient langdurig continu gebruik te worden vermeden. De veiligheid en werkzaamheid van fluticasonpropionaat bij continu gebruik gedurende meer dan vier weken zijn niet vastgesteld.

Vergeleken met volwassenen hebben kinderen en zuigelingen een grotere verhouding lichaamsoppervlak/lichaamsgewicht. Daarom kunnen kinderen en zuigelingen in verhouding grotere hoeveelheden topische corticosteroïden absorberen vergeleken met volwassenen en zijn daarom gevoeliger voor systemische toxiciteit. Dit effect treedt vaker op bij zuigelingen en jonge kinderen indien occlusief verband wordt gebruikt. Bij zuigelingen kan de luier als een occlusief verband werken. Bij het gebruik van fluticason crème dient ervoor te worden gezorgd dat de minimale hoeveelheid wordt toegediend die voor therapeutisch profijt noodzakelijk is. Bovendien kan langdurige behandeling leiden tot onderdrukking van het groeihormoon. Het wordt daarom aanbevolen om in deze situaties regelmatig de lengte en het gewicht te controleren.

Toepassing op de oogleden

Fluticasonpropionaat niet toepassen op de oogleden vanwege het risico van het ontstaan van glaucoom of cataract, indien fluticasonpropionaat in de ogen zou komen.

Gebruik bij psoriasis

Bij psoriasis kunnen topische steroïden vanwege een aantal redenen gevaarlijk zijn, waaronder rebound-recidieven, de ontwikkeling van tolerantie, het risico op gegeneraliseerde pustuleuze psoriasis en de ontwikkeling van lokale of systemische toxiciteit als gevolg van een verslechterde barrièrefunctie van de huid. Bij gebruik voor psoriasis is het belangrijk dat de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd, en voordat fluticason wordt gebruikt om psoriasis bij kinderen te behandelen, is verwijzing naar een dermatoloog nodig.

Gelijktijdige optredende infectie

Bij onjuist gebruik kunnen bacteriële, parasitaire, fungus en virusinfecties worden gemaskeerd en/of verergerd.

Voor de behandeling van inflammatoire laesies die geïnfecteerd zijn geraakt, dient adequate antimicrobiële therapie te worden gegeven. Uitbreidende infecties maken het nodig dat met de topische corticosteroïdtherapie wordt gestopt en dat systemisch antimicrobiële middelen worden toegediend.

Infectierisico met occlusie

Bacteriële infecties worden bevorderd door warme, vochtige condities, die bijvoorbeeld in huidplooien of onder occlusieve verbanden optreden. De patiënt dient erop te worden gewezen de huid te reinigen voordat een nieuw occlusief verband wordt aangebracht.

Corticosteroïd contactallergie

De kans op contactallergie voor een corticosteroïd of op bestanddelen van de basis is aanwezig bij langdurig gebruik. Bij een allergie wordt zelden een ernstige reactie gezien, omdat het veroorzakende corticosteroïd de reactie gelijktijdig onderdrukt. Men moet bedacht zijn op een allergie indien de huidaandoening niet goed (meer) reageert op een op zich juiste behandeling. Indien een allergie is aangetoond voor het corticosteroïd door middel van epicutaan contactallergologisch onderzoek, dient er een niet-kruisreagerend alternatief te worden voorgeschreven.

Ulcus cruris

Er is een verhoogd risico op overgevoeligheidsreacties en lokale infecties bij deze toepassing.

Overgevoeligheid

Lokale overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8) kunnen optreden op de plaats van de toediening en kunnen lijken op symptomen waarvoor de behandeling wordt toegepast.

Hulpstoffen

Fluticasonpropionaat Xiromed bevat cetostearylalcohol, wat huidreacties kan veroorzaken (bijvoorbeeld contacteczeem).

Fluticasonpropionaat Xiromed bevat imidureum; bij de afbraak hiervan kunnen sporen van formaldehyde vrijkomen. Formaldehyde kan allergische sensitisatie of irritatie veroorzaken na contact met de huid.

Fluticasonpropionaat Xiromed bevat propyleenglycol, wat huidirritatie kan veroorzaken.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die CYP3A4 kunnen remmen (bijvoorbeeld ritonavir, itraconazol) is aangetoond dat ze het metabolisme van corticosteroïden remmen, wat leidt tot verhoogde systemische blootstelling. De mate waarin deze interactie klinisch relevant is, hangt af van de dosis en wijze van toediening van de corticosteroïden en de potentie van de CYP3A4-remmer.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van fluticasonpropionaat bij zwangere vrouwen. Topische toediening van corticosteroïden aan drachtige dieren kan afwijkingen veroorzaken in de ontwikkeling van de foetus (zie rubriek 5.3). Het belang van deze bevinding voor mensen is niet vastgesteld en systemische blootstelling na topische toediening is minimaal. Op theoretische gronden kunnen bij hoge systemische absorptie intra-uteriene groeivertraging en remming van de bijnierschors worden verwacht. Echter, toediening van fluticasonpropionaat tijdens de zwangerschap dient alleen te worden overwogen indien het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. De minimale hoeveelheid dient te worden gebruikt voor de minimale tijdsduur.

Borstvoeding

Het veilig gebruik van topische corticosteroïden tijdens borstvoeding is niet vastgesteld. Het is niet bekend of de topische toediening van corticosteroïden kan resulteren in voldoende systemische absorptie om aantoonbare hoeveelheden in de moedermelk te produceren. Wanneer meetbare plasmaspiegels bereikt werden na subcutane toediening aan zogende ratten, werd de aanwezigheid van fluticasonpropionaat in de moedermelk vastgesteld. Dit is mogelijk niet relevant voor topisch gebruik van fluticasonpropionaat, aangezien de systemische blootstelling na topische toediening minimaal is. Toediening van fluticasonpropionaat tijdens borstvoeding mag alleen worden overwogen als het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor het kind. Bij gebruik tijdens de borstvoeding mag fluticasonpropionaat niet op de borsten worden aangebracht om accidentele inname door de zuigeling te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar van mensen om het effect van lokale corticosteroïden op de vruchtbaarheid te beoordelen. In proefdiergegevens zijn geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Fluticasonpropionaat Xiromed heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8. Bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Langdurig gebruik van grote hoeveelheden corticosteroïden, of behandeling van uitgestrekte gebieden, kan resulteren in voldoende systemische absorptie om de kenmerken van hypercortisolisme te produceren. Dit effect is waarschijnlijker bij zuigelingen en kinderen, en als occlusieve verbanden worden gebruikt. Bij zuigelingen kan de luier als een occlusief verband werken (zie rubriek 4.4).

De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens het gebruik van fluticason, toegediend in een normaal regime.

De onderstaande tabel vermeldt bijwerkingen in MedDRA systeem/orgaanklassen. De frequenties zijn gebaseerd op klinische onderzoeksgegevens. De meest geschikte MedDRA-term wordt gebruikt om een bepaalde reactie en de synoniemen en gerelateerde aandoeningen ervan te beschrijven.

De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥

1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000, waaronder losstaande gevallen) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

* huidkenmerken secundair aan lokale en/of systemische effecten van hypothalamus-hypofysebijnieras (HPA-as) onderdrukking

** lokale overgevoeligheidsreacties zoals erytheem, rash, pruritus, urticaria en allergische contactdermatitis kunnen optreden op de plaats van de toediening en kunnen lijken op symptomen waarvoor de behandeling wordt toegepast

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9. Overdosering

Symptomen en signalen

Topisch aangebracht fluticasonpropionaat kan in voldoende hoeveelheden worden geabsorbeerd om systemische effecten te produceren. Het is uiterst onwaarschijnlijk dat acute overdosering optreedt, maar in geval van chronische overdosering of misbruik kunnen de kenmerkende verschijnselen van hypercortisolisme optreden (zie rubriek 4.8).

Behandeling

In geval van overdosering moet geleidelijk met de behandeling worden gestopt, hetzij door de frequentie van toediening te verminderen, hetzij door het te vervangen met een minder sterk corticosteroïde, vanwege de kans op acute bijnierinsufficiëntie.

Verdere behandeling moet gebeuren zoals klinisch bepaald is of zoals aanbevolen door het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: dermatologica; corticosteroïden, dermatologische preparaten; corticosteroïden, potent (Groep III)); ATC-code: D07AC17.

Werkingsmechanisme

Fluticasonpropionaat heeft als glucocorticoïde anti-inflammatoire en vasoconstrictieve eigenschappen en biedt tevens verlichting bij jeuk en remt de celvermenigvuldiging. Bij plaatselijke toediening op de huid onderdrukt het ontstekingsreacties en - symptomen, echter zonder dat het de onderliggende aandoening geneest. De systemische absorptie via de subcutane weefsels is gering.

Lokale corticosteroïden werken als anti-inflammatoire middelen via verschillende mechanismen. Ze remmen de late fase van allergische reacties en zorgen daardoor voor vermindering van de dichtheid van mestcellen, voor verminderde chemotaxis en activering van eosinofielen, voor verminderde cytokinenproductie door lymfocyten, monocyten, mestcellen en eosinofielen en voor remming van het metabolisme van arachidonzuur.

Fluticasonpropionaat behoort tot de glucocorticosteroïden met een sterk lokaal anti-inflammatoire werking, maar met een lage HPA-as onderdrukkende activiteit na dermale toepassing. Het heeft daardoor een therapeutische index die groter is dan die van de meest gebruikelijke steroïden.

Na subcutane toepassing vertoont het een hoge systemische glucocorticosteroïdwerking, maar een erg zwakke orale activiteit, waarschijnlijk door metabole inactiviteit. In vitro studies tonen een sterke affiniteit voor, en agonist activiteit bij, humane glucocorticosteroïdreceptoren.

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid is na topische en orale toediening heel laag, vanwege de beperkte absorptie door de huid of uit het maagdarmstelsel en vanwege het extensieve first-pass metabolisme.

De orale biologische beschikbaarheid is bijna gelijk aan nul, vanwege slechte absorptie en uitgebreid first-pass metabolisme. Daarom zal de systemische blootstelling als gevolg inname van de lokale formulering laag zijn.

Distributie

In distributiestudies is aangetoond dat slechts minieme sporen van oraal toegediend geneesmiddel de systemische circulatie bereiken. Fluticasonpropionaat blijft in geen enkel weefsel persistent aanwezig en bindt niet aan melanine.

Biotransformatie

Er is extensieve metabole klaring met snelle eliminatie als gevolg. Geneesmiddel dat via de huid in de systemische circulatie komt, wordt dan ook snel geïnactiveerd. De belangrijkste metabole route is hydrolyse van de S- fluoromethylcarbothioaatgroep, waarbij een carboxylzuur wordt gevormd dat een zeer zwakke glucocorticoïde of anti-inflammatoire werking heeft.

Eliminatie

In alle geteste diersoorten staat de excretieroute van de radioactiviteit los van de toedieningsweg van het radioactief gemerkte fluticasonpropionaat. Als het geneesmiddel systemisch beschikbaar is, wordt het snel met de gal verwijderd en in de feces uitgescheiden.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeniteit, vruchtbaarheid en het reproductiesucces hebben geen speciaal risico voor mensen aan het licht gebracht, anders dan voor een potent steroïde kan worden verwacht.

Uit reproductiestudies valt af te leiden dat subcutane toediening van fluticasonpropionaat aan zwangere dieren in veel hogere doses dan de topische dosis bij mensen, een afwijkende foetale ontwikkeling tot gevolg kan hebben, waaronder een gespleten gehemelte/lip.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Macrogol-cetostearylether 22

Cetostearylalcohol

Isopropylmyristaat

Vloeibare paraffine

Gezuiverd water

Propyleenglycol

Citroenzuurmonohydraat

Watervrij dinatriumfosfaat

Imidureum

6.2. Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3. Houdbaarheid

3 jaar.

Houdbaarheid na eerste opening: 6 maanden.

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 ºC.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking

30 g crème in een aluminium tube die van binnen bekleed is met een epoxyfenollak en met een witte schroefdop van hogedichtheidspolyetheen.

De tube is voorzien van een membraan en een schroefdop met prikpunt.

Instructies voor het openen van de tube: doorboor het membraan van de tube met de prikpunt aan de buitenkant van de schroefdop.

6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Zweden

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 117523

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 januari 2019

Datum van verlenging van de vergunning: 14 oktober 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2: 1 juli 2025