Fluconazol Pharmathen 50 mg / 100 mg / 150 mg / 200 mg capsule, hard – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Fluconazol Pharmathen 50 mg harde capsules

Fluconazol Pharmathen 100 mg harde capsules

Fluconazol Pharmathen 150 mg harde capsules

Fluconazol Pharmathen 200 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Fluconazol Pharmathen 50 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 50 mg fluconazol.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke harde capsule bevat 16,6 mg lactosemonohydraat.

Fluconazol Pharmathen 100 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 100 mg fluconazol.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke harde capsule bevat 33,2 mg lactosemonohydraat.

Fluconazol Pharmathen 150 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 150 mg fluconazol.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke harde capsule bevat 49,8 mg lactosemonohydraat.

Elke harde capsule bevat 0,21 mg zonnegeel (E110).

Fluconazol Pharmathen 200 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 200 mg fluconazol.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke harde capsule bevat 66,4 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule

Fluconazol 50 mg harde capsules

Groen-witte capsule, grootte nummer 2

Fluconazol 100 mg harde capsules

Vaalgele capsule, grootte nummer 1

Fluconazol 150 mg harde capsules

Gele capsule, grootte nummer 0

Fluconazol 200 mg harde capsules

Witte capsule, grootte nummer 0

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Fluconazol Pharmathen is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende schimmelinfecties (zie rubriek 5.1).

Fluconazol Pharmathen is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van:

• Cryptokokkenmeningitis (zie rubriek 4.4).
• Coccidioïdomycose (zie rubriek 4.4)
• Invasieve candidiasis.
• Slijmvliescandidiasis, waaronder orofaryngeale, oesofageale candidiasis, candidurie en chronische mucocutane candidiasis.
• Chronische orale atrofische candidiasis (‘denture sore mouth’) indien mondhygiëne of topicale behandeling onvoldoende is.
• Acute of recurrerende vaginale candidiasis; wanneer lokale therapie niet geschikt is.
• Candida balanitis wanneer lokale therapie niet geschikt is.
• Dermatomycose waaronder tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor en dermale candida-infecties wanneer systemische therapie is geïndiceerd.
• Tinea unguium (onychomycose) wanneer andere middelen als niet-geschikt worden beschouwd.

Fluconazol Pharmathen is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van:

• Terugval van cryptokokkenmeningitis bij patiënten met een hoog terugvalrisico;
• Terugval van orofaryngeale of oesofageale candidiasis bij patiënten met hiv-infectie die een hoog terugvalrisico hebben;
• Om de incidentie van recurrerende vaginale candidiasis (4 of meer episodes per jaar) te verminderen;
• Profylaxe van candidiasis bij patiënten met langdurige neutropenie (bijvoorbeeld patiënten met hematologische maligniteiten die chemotherapie ontvangen of patiënten die hematopoëtische stamceltransplantatie ontvangen (zie rubriek 5.1)).

Fluconazol Pharmathen is geïndiceerd bij voldragen pasgeborenen, baby's, peuters, kinderen en adolescenten van 0 tot 17 jaar oud:

Fluconazol Pharmathen wordt gebruikt voor de behandeling van

slijmvliescandidiasis (orofaryngeaal, oesofageaal), invasieve candidiasis, cryptokokkenmeningitis en de profylaxe van candidiasis bij patiënten met een gecompromitteerde immuunfunctie. Fluconazol Pharmathen kan worden gebruikt als onderhoudsbehandeling ter voorkoming van een recidief van de cryptokokkenmeningitis bij kinderen met een hoog terugvalrisico (zie rubriek 4.4).

De behandeling kan beginnen voordat de resultaten van de kweken en andere laboratoriumtesten bekend zijn; zodra deze echter beschikbaar zijn, moet de anti-infectieuze behandeling daaraan worden aangepast.

De officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antischimmelmiddelen moeten in acht genomen worden.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De dosis dient bepaald te worden aan de hand van de aard en de ernst van de schimmelinfectie. De behandeling van infecties die meerdere toedieningen vereisen, dient te worden voortgezet tot de klinische parameters of laboratoriumtesten aangeven dat de actieve schimmelinfectie tot rust is gekomen. Een inadequate behandelingsduur kan leiden tot het terugkomen van de actieve infectie.

Gebruik bij volwassenen

Speciale populaties

Ouderen

Dosering dient te worden aangepast op basis van de nierfunctie (zie “Nierinsufficiëntie”).

Nierinsufficiëntie

Fluconazol wordt hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden als ongewijzigde werkzame stof. Bij behandeling met een enkelvoudige dosis is dosisaanpassing niet nodig. Wat de herhaalde toediening van fluconazol bij nierinsufficiënte patiënten (pediatrische patiënten inbegrepen) betreft, dient men te beginnen met een aanvangsdosis van 50 mg tot 400 mg die gebaseerd is op de aanbevolen dagelijkse dosis voor de indicatie. Na deze oplaaddosis dient de dagelijkse dosis (afhankelijk van de indicatie) te zijn gebaseerd op de volgende tabel:

Patiënten die hemodialyse ondergaan, dienen na elke hemodialyse 100% van de aanbevolen dosis te krijgen; op dagen waarop geen dialyse plaatsvindt, dienen deze patiënten een lagere dosis te krijgen naar gelang hun creatinineklaring.

Leverinsufficiëntie

Omdat er slechts beperkte gegevens beschikbaar zijn over patiënten met leverinsufficiëntie, dient fluconazol met voorzichtigheid aan patiënten met leverdisfunctie te worden toegediend (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Pediatrische patiënten

De maximale dagdosis van 400 mg bij pediatrische patiënten mag niet overschreden worden.

Evenals bij soortgelijke infecties bij volwassenen is de behandelingsduur afhankelijk van de klinische en mycologische respons. Fluconazol Pharmathen wordt eenmaal per dag toegediend.

Voor pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie, zie dosering in “Nierinsufficiëntie”. De farmacokinetiek van fluconazol is niet onderzocht bij pediatrische patiënten met een nierinsufficiëntie (voor voldragen pasgeborenen die vaak primaire nierimmaturiteit vertonen, zie hieronder).

Baby's, peuters en kinderen (van 28 dagen tot 11 jaar oud):

Adolescenten (van 12 tot 17 jaar oud):

Afhankelijk van het gewicht en de puberale ontwikkeling moet de voorschrijvende arts vaststellen wat de meest geschikte dosering (volwassenen of kinderen) is. Klinische gegevens indiceren dat kinderen een hogere klaring van fluconazol hebben dan bij volwassenen wordt vastgesteld. Een dosis van 100, 200 en 400 mg bij volwassenen stemt overeen met een dosis van 3, 6 en 12 mg/kg bij kinderen om een vergelijkbare systemische blootstelling te verkrijgen.

De veiligheid en werkzaamheid bij genitale-candidiasisindicatie bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. De huidige beschikbare veiligheidsgegevens inzake andere pediatrische indicaties worden beschreven in rubriek 4.8. Als behandeling wegens genitale candidiasis noodzakelijk is bij adolescenten (van 12 tot 17 jaar oud), dan dient de dosering dezelfde te zijn als die voor volwassenen.

Voldragen pasgeborenen (0 tot 27 dagen):

Bij pasgeborenen wordt fluconazol traag uitgescheiden. Er zijn inzake voldragen pasgeborenen weinig farmacokinetische gegevens die deze dosering staven (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Fluconazol kan oraal (harde capsules) of via intraveneuze infusie (oplossing voor infusie) worden toegediend. De wijze van toediening hangt af van de klinische toestand van de patiënt. Bij overschakelen van intraveneuze naar orale toediening of omgekeerd is het niet nodig de dagdosis te wijzigen.

De arts dient de meest geschikte farmaceutische vorm en sterkte voor te schrijven in overeenstemming met de leeftijd, het gewicht en de dosis. De capsulevorm is niet aangepast voor gebruik bij zuigelingen en kleine kinderen. Er zijn orale vloeibare vormen van fluconazol beschikbaar die meer geschikt zijn voor deze populatie.

De capsules moeten geheel en onafhankelijk van voedselinname ingeslikt worden.

Voor een dosering die niet kan worden gerealiseerd met Fluconazol Pharmathen harde capsules, bestaan er andere farmaceutische vormen van fluconazol.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor een verwante azoolverbinding of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gebaseerd op een interactie-onderzoek met meerdere doseringen is de gelijktijdige toediening van terfenadine gecontra-indiceerd bij patiënten die Fluconazol Pharmathen in meervoudige doseringen van 400 mg of meer per dag toegediend krijgen. De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en die gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450

(CYP) 3A4, zoals cisapride, astemizol, pimozide, kinidine en erytromycine, is gecontra-indiceerd bij patiënten die fluconazol toegediend krijgen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Tinea capitis

Fluconazol is onderzocht voor de behandeling van tinea capitis bij kinderen. Hieruit bleek dat dit niet beter werkte dan griseofulvine en het algemene slaagpercentage was lager dan 20 %. Fluconazol Pharmathen dient daarom niet te worden gebruikt voor tinea capitis.

Cryptococcus

De aanwijzingen voor de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van Cryptococcus op andere plekken (bijv. Cryptococcus van de longen en de huid) zijn beperkt. Hierdoor is het niet mogelijk om een dosisaanbeveling te doen.

Diepe endemische mycosen

De aanwijzingen voor de werkzaamheid van fluconazol bij de behandeling van andere vormen van endemische mycosen zoals paracoccidioidomycosis, lymfocutane sporotrichose en histoplasmose is beperkt. Hierdoor is het niet mogelijk om een dosisaanbeveling te doen.

Niersysteem

Fluconazol Pharmathen dient met voorzichtigheid aan patiënten met nierdisfunctie te worden toegediend (zie rubriek 4.2).

Bijnierinsufficiëntie

Ketoconazol kan bijnierinsufficiëntie veroorzaken en dit kan tevens, hoewel dit zelden is gezien, van toepassing zijn op fluconazol.

Voor bijnierinsufficiëntie gerelateerd aan de gelijktijdige behandeling met prednison, zie rubriek 4.5 ’Het effect van fluconazol op andere geneesmiddelen’.

Lever- en galsysteem

Fluconazol Pharmathen dient met voorzichtigheid aan patiënten met leverdisfunctie te worden toegediend.

Zeldzame, soms dodelijke gevallen van ernstige levertoxiciteit zijn met Fluconazol Pharmathen geassocieerd, vooral bij patiënten met ernstige onderliggende medische aandoeningen. In de gevallen van levertoxiciteit, geassocieerd met fluconazol, kon geen duidelijk verband met de totale dagdosis, de behandelingsduur, het geslacht of de leeftijd van de patiënt worden aangetoond. Deze levertoxiciteit is meestal reversibel gebleken bij stopzetting van de behandeling.

Patiënten bij wie tijdens behandeling met fluconazol abnormale levertests ontstaan, moeten nauwlettend worden gevolgd op de ontwikkeling van ernstiger leverletsel.

De patiënt moet worden geïnformeerd over symptomen die duiden op ernstig hepatisch effect (belangrijke asthenie, anorexie, aanhoudende misselijkheid, braken en geelzucht). De behandeling met fluconazol moet onmiddellijk worden stopgezet en de patiënt moet een arts raadplegen.

Hart- en bloedvatstelsel

Sommige azolen, waaronder fluconazol, zijn in verband gebracht met verlenging van het QT-interval in het elektrocardiogram. Fluconazol veroorzaakt QT-verlenging via de rechtstreekse remming van de rectificerende kaliumstroom (I_kr). De QT-verlenging veroorzaakt door andere geneesmiddelen (zoals amiodaron) kan worden versterkt door de remming van cytochroom P450 (CYP) 3A4. Bij postmarketingsurveillance zijn er zeer zeldzame gevallen van QTverlenging en torsade de pointes geconstateerd bij patiënten die Fluconazol Pharmathen gebruikten. Deze rapporten omvatten ernstig zieke patiënten met meerdere verstorende risicofactoren zoals structurele hartziekte, elektrolytstoornissen en gelijktijdige behandeling die eraan kan hebben bijgedragen. Patiënten met hypokaliëmie en gevorderd hartfalen hebben een verhoogd risico op het optreden van levensbedreigende ventriculaire aritmieën en torsade de pointes.

Fluconazol Pharmathen dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met mogelijk pro-aritmische aandoeningen.

De gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij zowel het QT-interval verlengen als gemetaboliseerd worden door het cytochroom P450 (CYP) 3A4, is gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Halofantrine

Van halofantrine is aangetoond dat het in de aanbevolen therapeutische dosis het QT-interval verlengt en een substraat van CYP3A4 is. Het gelijktijdige gebruik van fluconazol en halofantrine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Huidreacties

In zeldzame gevallen hebben sommige patiënten die met fluconazol werden behandeld exfoliatieve huidreacties ontwikkeld, zoals het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse. Aidspatiënten ontwikkelen gemakkelijker ernstige huidreacties op talrijke geneesmiddelen. Indien huiduitslag ontstaat bij een patiënt die behandeld wordt voor een oppervlakkige schimmelinfectie, en indien deze huiduitslag waarschijnlijk te wijten is aan fluconazol, moet de behandeling met dit geneesmiddel worden stopgezet. Patiënten met systemische of invasieve schimmelinfecties bij wie huiduitslag optreedt, moeten regelmatig worden onderzocht. De behandeling met fluconazol moet worden stopgezet bij blaarvormig letsel of erythema multiforme. Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) is gemeld.

Overgevoeligheid

Er is zelden een anafylactische reactie gemeld (zie rubriek 4.3).

Cytochroom P450

Fluconazol is een matige CYP2C9-en CYP3A4-remmer. Fluconazol is ook een sterke remmer van CYP2C19. Met Fluconazol Pharmathen

behandelde patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die door CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 gemetaboliseerd worden, moeten gevolgd worden (zie rubriek 4.5).

Terfenadine

De gelijktijdige toediening van fluconazol in doseringen die lager dan 400 mg per dag zijn, met terfenadine moet nauwlettend gevolgd worden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Candidiasis:

Onderzoeken hebben een stijgende prevalentie laten zien van infecties met andere Candida species dan C. albicans. Deze species zijn vaak inherent resistent tegen fluconazol (bijv. C. Krusei en C. auris), of ze vertonen een lagere gevoeligheid voor fluconazol (C. glabrata). Voor zulke infecties kan een andere antischimmelbehandeling nodig zijn, secundair aan falen van de behandeling. Daarom wordt voorschrijvers geadviseerd rekening te houden met de prevalentie van resistentie tegen fluconazol bij verschillende Candida species.

Hulpstoffen

Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken..

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per harde capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Fluconazol Pharmathen bevat ook de kleurstof Zonnegeel (E110) dat allergische reacties kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van de volgende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd:

Cisapride: Er zijn rapporten van cardiale effecten, waaronder torsade des pointes bij patiënten bij wie fluconazol en cisapride gelijktijdig werd toegediend. Een gecontroleerde studie wees uit, dat gelijktijdig gebruik van 200 mg fluconazol eenmaal per dag en 20 mg cisapride viermaal per dag een significante toename van de cisaprideplasmaspiegels en een verlenging van het QTc-interval veroorzaakte. De gelijktijdige toediening van fluconazol en cisapride is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Terfenadine: Vanwege het voorkomen van ernstige hartritmestoornissen ten gevolge van verlenging van het QTc-interval bij patiënten die azool-antischimmelmiddelen samen met terfenadine toegediend krijgen, zijn er interactiestudies uitgevoerd. Een studie met een dosering van 200 mg fluconazol per dag kon een verlenging van het QTc-interval niet aantonen. Een andere studie met een dagelijkse dosis van 400 mg en 800 mg fluconazol toonde aan dat fluconazol, in doseringen van 400 mg of meer per dag, de plasmaspiegels van terfenadine significant verhoogde bij gelijktijdig gebruik. De gelijktijdige toediening van fluconazol in doseringen van 400 mg of meer en terfenadine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). De gelijktijdige toediening van fluconazol in doseringen lager dan 400 mg met terfenadine moet zorgvuldig gecontroleerd worden.

Astemizol: De gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol kan de klaring van astemizol verminderen. De resulterende verhoogde plasmaconcentraties van astemizol kunnen leiden tot een QTverlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Pimozide: Hoewel niet in vitro of in vivo onderzocht, kan de gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide resulteren in remming van het metabolisme van pimozide. De verhoogde plasmaconcentraties van pimozide kunnen leiden tot een QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Kinidine: Hoewel niet in vitro of in vivo onderzocht, kan de gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine resulteren in remming van het metabolisme van kinidine. Het gebruik van kinidine werd geassocieerd met QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. De gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Erytromycine: Gelijktijdig gebruik van fluconazol en erytromycine kan het risico van cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsade de pointes) en als gevolg daarvan plotselinge hartdood verhogen. De gelijktijdige toediening van fluconazol en erytromycine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Concomitant gebruik van de volgende geneesmiddelen kan niet worden aanbevolen:

Halofantrine: Fluconazol kan door het remmende effect op CYP3A4 de plasmaconcentratie van halofantrine verhogen. Gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine kan het risico van cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsade de pointes)

en als gevolg daarvan plotselinge hartdood verhogen. Deze combinatie moet vermeden worden (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik dat met voorzichtigheid betracht dient te worden:

Amiodaron: De gelijktijdige toediening van fluconazol en amiodaron kan de QT-verlenging vergroten. Voorzichtigheid dient te worden betracht als gelijktijdig gebruik van fluconazol en amiodaron noodzakelijk is, met name bij hoge doses fluconazol (800 mg).

Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen vereist voorzichtigheid en dosisaanpassingen:

Het effect van andere geneesmiddelen op fluconazol:

Rifampicine: Gelijktijdige toediening van fluconazol en rifampicine resulteerde in een vermindering

van de AUC van fluconazol met 25% en in een verkorting van de halfwaardetijd van fluconazol met 20%. Bij patiënten die gelijktijdig rifampicine ontvangen, dient een verhoging van de fluconazoldosis overwogen te worden.

Uit interactie-onderzoeken is gebleken dat er geen klinisch significante verstoring van de fluconazolabsorptie optreedt wanneer orale fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met voedsel, cimetidine, antacida of na volledige lichaamsbestraling bij beenmergtransplantatie.

Hydrochloorthiazide: In een farmacokinetische interactie studie, leidde gelijktijdige toediening van fluconazol met meerdere doses hydrochloorthiazide aan gezonde vrijwilligers tot een 40% verhoogde plasmaconcentratie van fluconazol. Bij een effect van deze orde van grootte is een aanpassing van de dosering van fluconazol niet noodzakelijk bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met diuretica.

Het effect van fluconazol op andere geneesmiddelen

Fluconazol is een matige remmer van iso-enzymen 2C9 en 3A4 van cytochroom P450 (CYP). Fluconazol is ook een sterke remmer van de iso-enzym CYP2C19. Naast de waargenomen/gedocumenteerde hieronder genoemde interacties bestaat er een risico van verhoogde plasmaconcentratie van andere verbindingen die door CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 gemetaboliseerd worden wanneer ze gelijktijdig met fluconazol toegediend worden. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer deze combinaties worden gebruikt en de patiënten dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Door de lange halfwaardetijd van fluconazol duurt het enzymremmend effect van fluconazol 4-5 dagen na staken van de behandeling met fluconazol voort (zie rubriek 4.3).

Alfentanil: Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol (400 mg) en intraveneus alfentanil (20 μg/kg) bij gezonde vrijwilligers verdubbelde de AUC₁₀ van alfentanil, waarschijnlijk door remming van CYP3A4. Een dosisaanpassing van alfentanil kan nodig zijn.

Amitriptyline, nortriptyline: Fluconazol verhoogt het effect van amitriptyline en nortriptyline. 5-nortriptyline en/of S-amitriptyline kunnen worden gemeten bij het begin van de combinatietherapie en na een week. De dosering van amitriptyline/nortriptyline moet zo nodig aangepast worden.

Amfotericine B: Gelijktijdige toediening van fluconazol en amfotericine B aan geïnfecteerde normale en immunogecompromitteerde muizen toonde de volgende resultaten: een klein bijkomend antischimmeleffect bij systemische infectie met C. albicans, geen interactie bij intracraniële infectie met Cryptococcus neoformans en antagonisme van de twee geneesmiddelen in systemische infectie met Aspergillus fumigatus. De klinische betekenis van de in deze onderzoeken verkregen resultaten is niet bekend.

Anticoagulantia: Sinds het middel in de handel is zijn er, net als voor andere azoolantischimmelmiddelen, bloedingen gemeld (blauwe plekken, epistaxis, gastro-intestinale bloeding, hematurie en melaena) in samenhang met een toename van de protrombinetijd bij patiënten die gelijktijdig fluconazol en warfarine kregen. Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol en warfarine was de protrombinetijd tot 2-voudig verlengd, waarschijnlijk als gevolg van remming van de warfarinestofwisseling door CYP2C9. Bij patiënten die gelijktijdig met cumarineanticoagulantia of indanedionanticoagulantia en fluconazol behandeld worden, dient de protrombinetijd zorgvuldig gecontroleerd te worden. Een dosisaanpassing van anticoagulantia kan nodig zijn.

Benzodiazepinen (met korte werkingsduur), d.w.z. midazolam, triazolam: Na orale toediening van midazolam veroorzaakte fluconazol een belangrijke toename van de concentraties en psychomotorische effecten van midazolam. Bij gelijktijdig oraal gebruik van fluconazol 200 mg en midazolam 7,5 mg was de AUC en halfwaardetijd van midazolam respectievelijk 3,7 en 2,2 keer hoger. Bij gelijktijdig dagelijks oraal gebruik van fluconazol 200 mg en triazolam 0,25 mg was de AUC en halfwaardetijd van triazolam respectievelijk 4,4 en 2,3 keer hoger. Krachtigere en langdurigere effecten van triazolam zijn waargenomen bij gelijktijdig gebruik met fluconazol. Indien het nodig is patiënten tegelijkertijd te behandelen met een benzodiazepine en fluconazol, dient men een vermindering van de benzodiazepinedosis te overwegen en dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden.

Carbamazepine: Fluconazol remt het metabolisme van carbamazepine en een toename van serumcarbamazepine met 30% werd waargenomen. Er is een risico van ontwikkeling van carbamazepinetoxiciteit. Afhankelijk van de effect/concentratiemetingen kan een dosisaanpassing van carbamazepine nodig zijn.

Calciumantagonisten: Sommige calciumantagonisten (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil en felodipine) worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Fluconazol kan de systemische blootstelling van calciumantagonisten verhogen. Frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen.

Celecoxib: Gedurende de gelijktijdige behandeling met fluconazol (200 mg dagelijks) en celecoxib (200 mg) namen de Cmax en AUC van celecoxib met respectievelijk 68% en 134% toe. Het wordt aanbevolen de dosis celecoxib te halveren wanneer het gecombineerd wordt met fluconazol.

Cyclofosfamide: Gecombineerde behandeling met cyclofosfamide en fluconazol leidt tot een toename van serumbilirubine en serumcreatinine. De combinatie kan worden gebruikt wanneer meer rekening wordt gehouden met het risico van verhoogd serumbilirubine en serumcreatinine.

Fentanyl: Er is één fataal geval van fentanyl-intoxicatie door mogelijke interactie tussen fentanyl en fluconazol gemeld. Bovendien bleek bij gezonde vrijwilligers dat fluconazol de eliminatie van fentanyl significant vertraagde. Een verhoogde fentanylconcentratie kan ademhalingsdepressie veroorzaken. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op het mogelijk risico van ademhalingsdepressie. Een dosisaanpassing van fentanyl kan nodig zijn.

HMG-CoA-reductase-inhibitoren: Het risico op myopathie en rabdomyolyse neemt toe wanneer fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met HMG-CoA-reductase-inhibitoren die door CYP3A4

gemetaboliseerd worden, zoals atorvastatine en simvastatine, of door CYP2C9, zoals fluvastatine. Wanneer gelijktijdige therapie nodig is, dient de patiënt gecontroleerd te worden op symptomen van myopathie en rabdomyolyse en moeten de creatininekinasespiegels gecontroleerd worden. Behandeling met HMG-CoA-reductaseremmers dient te worden gestaakt wanneer een opmerkelijke toename van de creatininekinase wordt waargenomen of wanneer myopathie/rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.

Olaparib: Matige remmers van CYP3A4, zoals fluconazol, verhogen de plasmaconcentratie van olaparib; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen. Als de combinatie niet vermeden kan worden, beperk dan de dosis olaparib tot 200 mg tweemaal daags.

Immunosuppressiva (bijv. ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus):

Ciclosporine: Fluconazol verhoogt significant de concentratie en AUC van ciclosporine. Bij gelijktijdige behandeling met 200 mg fluconazol dagelijks en ciclosporine (2,7 mg/kg/dag) was er een 1,8-voudige toename van de AUC van ciclosporine. Deze combinatie kan worden gebruikt door de dosis ciclosporine afhankelijk van de ciclosporineconcentratie te verlagen.

Everolimus: Hoewel niet in vivo of in vitro bestudeerd, kan fluconazol de serumconcentraties van

everolimus verhogen door remming van CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol verhoogt vermoedelijk de plasmaconcentraties van sirolimus doordat het de omzetting van sirolimus via CYP3A4 en P-glycoproteïne remt. Deze combinatie kan gebruikt worden met een dosisaanpassing van sirolimus die afhankelijk is van de effect/concentratiemetingen.

Tacrolimus: Fluconazol kan de serumspiegel van oraal toegediend tacrolimus tot 5 maal verhogen door remming van de omzetting van tacrolimus door CYP3A4 in de ingewanden. Er werden geen significante farmacokinetische veranderingen waargenomen wanneer tacrolimus intraveneus toegediend werd. Een stijging van de tacrolimusspiegel kan gepaard gaan met nefrotoxiciteit. Afhankelijk van de tacrolimusconcentratie moet de dosis oraal toegediend tacrolimus verminderd worden.

Losartan: Fluconazol remt het metabolisme van losartan tot zijn actieve metaboliet (E-31 74) die grotendeels verantwoordelijk is voor het antagonisme van angiotensine-II-receptoren dat ontstaat tijdens de behandeling met losartan. De bloeddruk van de patiënten moet voortdurend gecontroleerd worden.

Methadon: Fluconazol kan de serumconcentratie van methadon verhogen. Een dosisaanpassing van methadon kan nodig zijn.

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen: De C_max en AUC van flurbiprofen namen bij gelijktijdige toediening met fluconazol toe met respectievelijk 23 % en 81 % in vergelijking met de toediening van alleen flurbiprofen. Ook de C_max en AUC van de farmacologisch actieve isomeer [S-(+)-ibuprofen] namen toe, met respectievelijk 15 % en 82 %, wanneer fluconazol gelijktijdig toegediend werd met racemisch ibuprofen (400 mg) in vergelijking met de toediening van alleen racemisch ibuprofen.

Hoewel niet specifiek onderzocht, kan fluconazol de systemische blootstelling verhogen van andere NSAID’s die door CYP2C9 (bijv. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac) gemetaboliseerd worden. Frequente controle voor bijwerkingen en aan NSAID’s gerelateerde toxiciteit is aanbevolen. Dosisaanpassing van NSAID’s kan nodig zijn.

Fenytoïne: Fluconazol remt het hepatisch metabolisme van fenytoïne. Gelijktijdige herhaalde toediening van 200 mg fluconazol en 250 mg fenytoïne intraveneus leidde tot een verhoging van de fenytoïne-AUC-24 met 75 % en de fenytoïne-C_min met 128 %. Bij gelijktijdige toediening dient de fenytoïnespiegel gecontroleerd worden om fenytoïnetoxiciteit te voorkomen.

Prednison: Een rapport meldt dat een patiënt die na een levertransplantatie behandeld werd met prednison een acute bijnierschorsinsufficiëntie kreeg toen een kuur van drie maanden met fluconazol gestaakt werd. Het staken van de fluconazol bracht waarschijnlijk een versterkte activiteit van CYP3A4 teweeg, die leidde tot een versnelde afbraak van prednison. Patiënten onder langdurige behandeling met fluconazol en prednison moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op symptomen van bijnierinsufficiëntie indien de fluconazolbehandeling wordt stopgezet.

Rifabutine: Fluconazol verhoogt de serumspiegel van rifabutine, wat leidt tot een stijging van de AUC van rifabutine met maximaal 80 %. Uveïtis werd gemeld bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met fluconazol en rifabutine. Bij combinatietherapie moet rekening gehouden worden met symptomen van rifabutinetoxiciteit.

Saquinavir: Fluconazol verhoogt de AUC en Cmax van saquinavir met respectievelijk ongeveer 50 % en 55 % als gevolg van remming van de omzetting van saquinavir in de lever door CYP3A4 en remming van het P-glycoproteïne. De interactie met saquinavir/ritonavir is niet onderzocht en zou aanzienlijker kunnen zijn. Dosisaanpassing van saquinavir kan nodig zijn.

Sulfonylureumderivaten: Fluconazol blijkt de halfwaardetijd van gelijktijdig toegediende sulfonylureumderivaten (bijv. chloorpropamide, glibenclamide, glipizide en tolbutamide) bij gezonde vrijwilligers te verlengen. Aanbevolen wordt tijdens gelijktijdige toediening de bloedglucosespiegel regelmatig te controleren en de dosering van het sulfonylureumderivaat zo nodig te verlagen.

Theofylline: In een placebogecontroleerde interactiestudie resulteerde de toediening van 200 mg fluconazol gedurende 14 dagen tot een afname van 18 % van de gemiddelde plasmaklaring van theofylline. Patiënten die hoge doses theofylline krijgen of die op een andere wijze een verhoogde kans op theofyllinetoxiciteit hebben, dienen als zij fluconazol krijgen, gecontroleerd te worden op verschijnselen van theofyllinetoxiciteit. De behandeling dient te worden aangepast als er zich verschijnselen van toxiciteit ontwikkelen.

Tofacitinib: De blootstelling aan tofacitinib is verhoogd wanneer tofacitinib gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die leiden tot zowel matige remming van CYP3A4 als sterke remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol). Daarom wordt het aanbevolen om de dosis tofacitinib te verlagen tot 5 mg eenmaal daags als het met deze geneesmiddelen wordt gecombineerd.

Vinca-alkaloïden: Hoewel niet onderzocht, kan fluconazol de plasmawaarden van vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) verhogen en neurotoxiciteit veroorzaken; dit is mogelijk een gevolg van een remming van CYP3A4.

Vitamine A: Een patiënt die behandeld werd met tretinoïne (een zuurvorm van vitamine A) en fluconazol, ontwikkelde CZS-gerelateerde bijwerkingen in de vorm van een pseudotumor cerebri, die na het staken van de behandeling met fluconazol verdwenen. Deze combinatie kan worden gebruikt, maar er dient rekening te worden gehouden met het vóórkomen van CZS-gerelateerde bijwerkingen.

Voriconazol: (CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer): Gelijktijdige toediening van oraal voriconazol (400 mg Q12u gedurende 1 dag, vervolgens 200 mg Q12u gedurende 2,5 dag) en oraal fluconazol (400 mg op dag 1, vervolgens 200 mg Q24u gedurende 4 dagen) aan 8 gezonde mannelijke proefpersonen leidde tot een verhoging van Cmax en AUCτ van voriconazol met gemiddeld respectievelijk 57 % (90 % BI: 20 %, 107 %) en 79 % (90 % BI: 40 %, 128 %). De verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect teniet zouden doen, zijn niet vastgesteld. Controle op bijwerkingen door voriconazol wordt aanbevolen als voriconazol aansluitend aan fluconazol wordt gebruikt.

Zidovudine: Fluconazol verhoogt de Cmax en AUC van zidovudine met respectievelijk 84 % en 74 %, door een afname van ongeveer 45 % van de klaring van oraal zidovudine. De halfwaardetijd van zidovudine werd eveneens verlengd met ongeveer 128% na combinatiebehandeling met fluconazol. Patiënten die deze combinatie krijgen, moeten gecontroleerd worden op het ontwikkelen van met zidovudine gerelateerde bijwerkingen. Dosisverlaging van zidovudine kan overwogen worden.

Azitromycine: In een open-label, gerandomiseerde drie-weg cross-over studie met 18 gezonde proefpersonen werden zowel het effect van een eenmalige orale dosis van 1200 mg azitromycine op de farmacokinetische parameters van een eenmalige orale dosis van 800 mg fluconazol als de effecten van fluconazol op de farmacokinetische parameters van azitromycine geëvalueerd. Er werd geen significante farmacokinetische interactie tussen fluconazol en azitromycine vastgesteld.

Orale contraceptiva: Er zijn twee farmacokinetische studies uitgevoerd met gecombineerde orale contraceptiva bij gebruik van meervoudige doses fluconazol. In de studie waarbij fluconazol toegediend werd in een dosis van 50 mg, waren er geen relevante effecten op de hormoonspiegels, terwijl bij 200 mg per dag de AUC’s van ethinyloestradiol en levonorgestrel met respectievelijk 40% en 24% toenamen. Het is dus onwaarschijnlijk dat meerdere doses fluconazol in deze doseringen een effect hebben op de werkzaamheid van gecombineerde orale contraceptiva.

Ivacaftor: Gelijktijdige toediening met ivacaftor, een cystische fibrose transmembraangeleiderregelaar (CFTR)versterker, verhoogde de blootstelling aan ivacaftor met factor 3 en de blootstelling aan hydroxymethyl-ivacaftor (M1) met factor 1,9. Voor patiënten die gelijktijdig gematigde CYP3A-remmers, zoals fluconazol en erytromycine, gebruiken, wordt een verlaging van de ivacaftordosis naar 150 mg eenmaal daags aanbevolen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Alvorens de behandeling te starten moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.

Na een behandeling met een enkelvoudige dosis wordt voorafgaand aan een zwangerschap een wash-outperiode van één week (overeenkomend met 5-6 halfwaardetijden) aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Bij langere behandelingskuren kan bij vrouwen die zwanger kunnen worden zo nodig anticonceptie worden overwogen, te gebruiken gedurende de hele behandelingsperiode en één week na de laatste dosis.

Zwangerschap

Observationele onderzoeken wijzen dat er sprake kan zijn van een verhoogd risico op spontane abortus bij vrouwen die zijn behandeld met fluconazole tijdens het eerste en/of tweede trimester in vergelijking met vrouwen die niet werden behandeld met fluconazool of die tijdens dezelfde periode werden behandeld met topische azolen..

Gegevens afkomstig van enkele duizenden zwangere vrouwen die werden behandeld met een cumulatieve dosis van ≤150 mg fluconazol, toegediend in het eerste trimester, laten geen stijging zien van het totale risico op misvormingen in de foetus. In één groot observationeel cohortonderzoek was de blootstelling aan oraal fluconazol in het eerste trimester geassocieerd met een licht gestegen risico op musculoskeletale misvormingen, overeenkomend met ongeveer 1 extra geval per 1.000 vrouwen die werden behandeld met cumulatieve doses ≤450 mg, vergeleken met vrouwen die werden behandeld met topische azolen, en met ongeveer 4 extra gevallen per 1.000 vrouwen die werden behandeld met cumulatieve doses die hoger waren dan 450 mg. Het gecorrigeerde relatieve risico was 1,29 (95%-BI: 1,05 tot 1,58) voor 150 mg oraal fluconazol en 1,98 (95%-BI: 1,23 tot 3,17) voor doses die hoger waren dan 450 mg fluconazol.

Uit de beschikbare epidemiologische onderzoeken naar cardiale misvormingen bij gebruik van fluconazool tijdens de zwangerschap komen inconsistente resultaten. Een meta-analyse van vijf observationele onderzoeken waarbij enkele duizenden zwangere vrouwen betrokken waren die tijdens het eerste trimester aan fluconazool werden blootgesteld, wijst echter uit dat het risico op cardiale misvormingen 1,8 tot 2 keer zo hoog is dan wanneer er geen fluconazool en/of topische azolen werden gebruikt.

Casusverslagen beschrijven een patroon van geboortedefecten bij zuigelingen van wie de moeder gedurende drie maanden of langer een hoge dosis (400 tot 800 mg/dag) fluconazool kreeg tijdens de zwangerschap, ter behandeling van coccidioïdomycose. De geboortedefecten die bij deze zuigelingen werden gezien zijn brachycefalie, oordysplasie, grote fonticulus anterior, gebogen femur en radio-humerale synostose. Het is onzeker of sprake is van een causaliteit tussen het gebruik van fluconazool en deze geboortedefecten.

Fluconazol in standaard dosissen en behandelingen van korte duur mag niet tijdens de zwangerschap toegepast worden tenzij er een duidelijke noodzaak voor is.

Fluconazol in hoge dosissen en/of gedurende lange tijd mag niet tijdens de zwangerschap toegepast worden behalve voor levensbedreigende infecties.

Borstvoeding

Fluconazol wordt in de moedermelk in vergelijkbare concentraties uitgescheiden als in het plasma (zie rubriek 5.2). Borstvoeding mag worden voortgezet na een eenmalige dosis fluconazol van 150 mg. Borstvoeding wordt niet aanbevolen na herhaald gebruik of na hoge doses fluconazol. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en gezondheid dienen in overweging te worden genomen, samen met de klinische noodzaak voor de moeder om Fluconazol Pharmathen te gebruiken en de eventuele ongewenste gevolgen van Fluconazol Pharmathen of de onderliggende aandoening van de moeder voor het met moedermelk gevoede kind

Vruchtbaarheid

Fluconazol beïnvloedde de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht naar de effecten van fluconazol op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor mogelijk optreden van duizeligheid of convulsies (zie rubriek 4.8) tijdens het gebruik van Fluconazol Pharmathen en hen moet worden aangeraden geen voertuig te besturen of machines te bedienen als deze symptomen optreden.

4.8 Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen (>1/10) zijn hoofdpijn, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed en huiduitslag.

Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)

De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met Fluconazol Pharmathen waargenomen en gemeld in de volgende frequenties: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

* Inclusief vaste geneesmiddeleruptie

Pediatrische patiënten

Het patroon en de incidentie van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die tijdens pediatrische klinische onderzoeken werden waargenomen zijn, met uitzondering van de genitalecandidisisindicatie, vergelijkbaar met die bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er zijn meldingen geweest van overdosering met Fluconazol Pharmathen. Hallucinaties en paranoïde gedrag werden gelijktijdig gemeld.

In het geval van overdosering kan symptomatische behandeling (ondersteunende maatregelen en maagspoelen indien noodzakelijk) voldoende zijn.

Fluconazol wordt grotendeels in de urine uitgescheiden; het is dus waarschijnlijk dat geforceerde diurese de uitscheidingssnelheid verhoogt. Een drie uren durende hemodialysesessie verlaagt de plasmaspiegel met ongeveer 50 %.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antimycotica voor systemisch gebruik, triazolderivaten, ATC-code: J02AC01.

Werkingsmechanisme

Fluconazol is een triazool-antischimmelmiddel. Zijn primaire werkingswijze is de remming van de door het fungaal cytochroom P-450 gemedieerde 14-alfa-lanosterol-demethylering, een essentiële stap in de fungale ergosterolbiosynthese. De accumulatie van 14-alfa-methylsterolen correleert met het erop volgend verlies van ergosterol in het fungaal celmembraan en kan verantwoordelijk zijn voor de antifungale werking van fluconazol. Het is aangetoond dat fluconazol meer selectief is voor fungale

cytochroom P-450-enzymen dan voor verschillende cytochroom P-450-enzymsystemen van zoogdieren.

Het is aangetoond dat fluconazol, toegediend in een dosis van 50 mg per dag gedurende perioden tot 28 dagen, geen enkele invloed uitoefent op de plasmatestosteronspiegels bij de man, noch op de steroïdconcentraties bij de vruchtbare vrouw. Fluconazol, toegediend in doses van 200 mg à 400 mg per dag, heeft geen klinisch significant effect op de endogene steroïdconcentraties, noch op de door ACTH gestimuleerde reactie bij gezonde mannelijke vrijwilligers. De interactiestudies tonen aan dat fluconazol, toegediend in enkelvoudige of meervoudige doses van 50 mg, het metabolisme van antipyrine niet beïnvloedt.

Gevoeligheid in vitro

In vitro toont fluconazol een antifungale werking tegen de meeste klinisch voorkomende Candidasoorten (waaronder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata toont verlaagde gevoeligheid voor fluconazol, terwijl C. krusei en C. auris resistent zijn tegen fluconazol.

Fluconazol vertoont ook een in vitro werking tegen zowel Cryptococcus neoformans en Cryptococcus gattii als tegen de endemische schimmels Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum en Paracoccidioides brasiliensis.

Weerstandsmechanismen

Candida spp hebben een aantal weerstandsmechanismen tegen azoolantischimmelmiddelen ontwikkeld. De schimmelstammen die een of meer van deze weerstandsmechanismen hebben ontwikkeld, staan erom bekend hoge minimum remmende concentraties (MIC's) voor fluconazol te tonen die de werkzaamheid in vivo en klinisch ongunstig beïnvloeden.

Er bestaan rapporten van superinfecties met andere Candida-soorten dan C. albicans, die soms intrinsiek verminderd gevoelig zijn voor fluconazol (C. glabrata) of resistent zijn tegen fluconazol (bijv. C. krusei, C. auris) . Deze infecties kunnen een alternatieve antifungale behandeling vereisen.

Breekpunten (volgens EUCAST)

Op basis van analyse van farmacokinetische/farmacodynamische (FK/FD) gegevens, in vitro gevoeligheid en klinische respons, heeft het EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) de breekpunten voor fluconazol voor Candida-soorten bepaald (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2). Deze zijn opgedeeld in breekpunten die niet met de soort gerelateerd zijn, hoofdzakelijk bepaald op basis van FK/FD-gegevens en niet afhankelijk van MIC-distributies van specifieke soorten, en soortgerelateerde breekpunten voor die soorten die het meest met humane infectie geassocieerd worden. Deze breekpunten zijn in onderstaande tabel weergegeven:

S = Gevoelig, R = Resistent

A = Niet-soortgerelateerde breekpunten werden hoofdzakelijk bepaald op basis van FK/FD-gegevens en zijn niet afhankelijk van MIC-distributies van specifieke soorten. Zij mogen enkel voor organismen die geen specifieke breekpunt hebben, gebruikt worden.

-- = Gevoeligheidstest is niet aanbevolen omdat de soort slecht reageert op behandeling met het geneesmiddel.

IE = Er is onvoldoende bewijs dat de betreffende soort goed reageert op behandeling met het geneesmiddel.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van intraveneus en oraal toegediend fluconazol zijn gelijk.

Absorptie

Na orale toediening wordt fluconazol goed geabsorbeerd, en bedragen de plasmaspiegels (en de systemische biologische beschikbaarheid) meer dan 90 % van de concentratie die bereikt wordt na intraveneuze toediening. De orale absorptie van fluconazol wordt niet beïnvloed door de gelijktijdige inname van voedsel. De plasmaspiegels op de nuchtere maag vertonen een piek tussen 0,5 en 1,5 uur na de inname. De plasmaspiegels zijn evenredig met de toegediende dosis. Steady-stateplasmaspiegels van 90 % worden bereikt rond de vierde tot de vijfde dag, na herhaalde toediening van één dosis per dag. Door toediening van een oplaaddosis (op dag 1) van tweemaal de gebruikelijke dagelijkse dosis

kan de plasmaspiegel op dag 2 het 90 % steady-stateniveau bereiken.

Distributie

Het schijnbare distributievolume benadert het totale lichaamswater. De plasma-eiwitbinding is gering (ongeveer 11-12 %).

Fluconazol dringt goed door in alle bestudeerde lichaamsvloeistoffen. De concentraties van fluconazol in het speeksel of sputum zijn gelijk aan de plasmaspiegels. Bij patiënten met een fungale meningitis bedragen de fluconazolconcentratie in het cerebrospinaal vocht ongeveer 80 % van de overeenkomstige plasmaspiegels.

Hoge huidconcentratie van fluconazol, hoger dan de serumspiegels, wordt bereikt in de hoornlaag, de dermis en de epidermis, evenals in het exocrien zweet. Fluconazol accumuleert in de hoornlaag. Bij toediening van een dosis van 50 mg eenmaal per dag bedroeg de concentratie fluconazol na twaalf dagen 73 µg/g en zeven dagen na het einde van de behandeling nog 5,8 µg/g. Bij toediening van 150 mg eenmaal per week bedroeg de concentratie van fluconazol in de hoornlaag op dag zeven 23,4 µg/g en zeven dagen na de tweede toediening nog 7,1 µg/g.

De concentratie van fluconazol in de nagels, bij een dosis van 150 mg eenmaal per week gedurende vier maanden, bedroeg 4,05 µg/g in gezonde nagels en 1,8 µg/g in aangetaste nagels; de hoeveelheden fluconazol waren bovendien nog meetbaar in nagelmonsters zes maanden na het einde van de behandeling.

Biotransformatie

Fluconazol wordt slechts in geringe mate gemetaboliseerd. Slechts 11% van een radioactieve dosis wordt via de urine in gewijzigde vorm uitgescheiden. Fluconazol is een matige remmer van de CYP2C9-en CYP3A4-iso-enzymen (zie rubriek 4.5). Fluconazol is ook een sterke remmer van het CYP2C19-iso-enzym.

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd in het plasma voor fluconazol is ongeveer 30 uur. De nier is de belangrijkste uitscheidingsweg: ongeveer 80 % van de toegediende dosis wordt als ongewijzigd geneesmiddel in de urine teruggevonden. De klaring van fluconazol is evenredig met de creatinineklaring. De aanwezigheid van circulerende metabolieten is niet aangetoond.

De lange plasmahalfwaardetijd vormt de basis voor de eenmalige toediening bij de behandeling van vaginale candidiasis en voor de eenmaal daagse en eenmaal wekelijkse toediening bij de behandeling van overige indicaties.

Farmacokinetiek bij nierinsufficiëntie

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 20 ml/min) nam de halfwaardetijd toe van 30 tot 98 uur. Verlaging van de dosis is daarom nodig. Fluconazol wordt door hemodialyse en in mindere mate door peritoneale dialyse verwijderd. Na een hemodialysesessie van drie uur is ongeveer 50% fluconazol uit het bloed verwijderd.

Farmacokinetiek tijdens borstvoeding

In een farmacokinetisch onderzoek met tien vrouwen die borstvoeding gaven en die tijdelijk of permanent waren gestopt met de borstvoeding, werden na toediening van een enkelvoudige dosis van 150 mg fluconazol gedurende 48 uur de fluconazolconcentraties in het plasma en de moedermelk gemeten. Fluconazol werd in de moedermelk aangetroffen met een gemiddelde concentratie van ongeveer 98% van de concentratie die in het plasma van de moeder werd aangetroffen. De gemiddelde piekconcentratie in de moedermelk bedroeg 2,61 mg/l en deed zich 5,2 uur na de dosis voor. De geschatte dagelijkse dosis fluconazol die de baby via de moedermelk binnenkrijgt (uitgaande van een gemiddelde melkconsumptie van 150 ml/kg/dag) op basis van de gemiddelde piekconcentratie in de melk is 0,39 mg/kg/dag, wat gelijk is aan ongeveer 40% van de aanbevolen neonatale dosis (leeftijd van <2 weken) of 13% van de aanbevolen dosis voor baby’s in geval van slijmvliesinfecties door Candida..

Farmacokinetiek bij kinderen

De farmacokinetische gegevens werden beoordeeld bij 113 pediatrische patiënten uit vijf studies: twee studies met een eenmalige dosis, twee studies met meervoudige doses en één studie met premature pasgeborenen. De gegevens van een van de studies waren niet interpreteerbaar wegens een verandering van farmaceutische vorm tijdens de studie. Bijkomende gegevens van een compassionate use studie waren beschikbaar.

Na toediening van 2 tot 8 mg/kg fluconazol aan kinderen van 9 maanden tot 15 jaar werd een AUC van ongeveer 38 µg•u/ml per 1 mg/kg dosiseenheid gevonden. De gemiddelde plasmaeliminatiehalfwaardetijd van fluconazol varieerde tussen 15 en 18 uur en het distributievolume was ongeveer 880 ml/kg na meervoudige toediening. Met fluconazol werd een hogere plasmaeliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 24 uur na een enkelvoudige dosis gevonden. Dit is vergelijkbaar met de eliminatiehalfwaardetijd van fluconazol na een enkelvoudige intraveneuze toediening van 3 mg/kg aan kinderen van elf dagen tot elf maanden. Het distributievolume in deze leeftijdsgroep was ongeveer 950 ml/kg.

De ervaring met fluconazol bij pasgeborenen is beperkt tot de farmacokinetische studies bij premature pasgeborenen. De gemiddelde leeftijd bij de eerste dosis was 24 uur (uitersten 9-36 uur) en het gemiddelde geboortegewicht was 0,9 kg (uitersten 0,75-1,10 kg) voor twaalf onvoldragen pasgeborenen met een gemiddelde zwangerschapsduur van ongeveer 28 weken. Zeven patiënten voltooiden het protocol; er werden maximaal vijf intraveneuze infusies van 6 mg/kg fluconazol om de 72 uur toegediend. De gemiddelde halfwaardetijd (uitgedrukt in uren) bedroeg 74 uur (uitersten 44-185) op dag 1, daalde geleidelijk tot gemiddeld 53 uur (uitersten: 30-131) op dag 7, en tot 47 uur (uitersten 27-68) op dag 13. De AUC (µg•u/ml) bedroeg 271 (uitersten 173-385) op dag 1; zij steeg daarna tot gemiddeld 490 (uitersten 292-734) op dag 7, en daalde vervolgens tot gemiddeld 360 (uitersten: 167-566) op dag 13. Het distributievolume (in ml/kg) bedroeg 1183 (uitersten 1070-1470) op dag 1 en steeg geleidelijk tot gemiddeld 1184 (uitersten 510-2130) op dag 7, en tot 1328 (uitersten 1040-1680) op dag 13.

Farmacokinetiek bij ouderen

Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij 22 patiënten van 65 jaar of ouder die een eenmalige orale dosis van 50 mg fluconazol kregen. Tien van deze patiënten kregen tegelijkertijd diuretica. De C_max was 1,54 µg/ml en trad op 1,3 uur na toediening. De gemiddelde AUC was 76,4 ± 20,3 µg•u/ml, en de gemiddelde terminale halfwaardetijd was 46,2 uur. Deze farmacokinetische parameterwaarden zijn hoger dan analoge waarden die bij jonge mannelijke vrijwilligers zijn gemeld. Gelijktijdige toediening van diuretica veranderde de AUC of C_max niet significant. Daarbij waren bij ouderen de creatinineklaring (74 ml/min), het percentage onveranderd in de urine teruggevonden geneesmiddel (0-24 uur, 22 %), en de geschatte waarden van nierklaring van fluconazol (0,124 ml/min/kg) gewoonlijk lager dan bij jongere vrijwilligers. Hieruit blijkt dat de verandering van fluconazolbeschikbaarheid bij ouderen gerelateerd is aan de verminderde nierfunctie in deze groep.

Farmacokinetiek/farmacodynamiek-relatie

In dierstudies is er een correlatie tussen de MIC-waarden en de werkzaamheid tegen experimentele mycosen door Candida spp. In klinische onderzoeken is er een bijna 1:1 lineaire relatie tussen de AUC en de dosis van fluconazol. Er is ook een directe maar niet perfectie relatie tussen de AUC of de dosis en een succesvolle klinische respons van orale candidose en in minder mate van candidemie op de behandeling. Vergelijkbare genezing is minder waarschijnlijk voor infecties die veroorzaakt zijn door stammen met een hoger fluconazol-MIC.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Effecten in niet-klinische onderzoeken zijn uitsluitend waargenomen na blootstelling die beduidend hoger werd geacht dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.

Carcinogeen potentieel

Fluconazol vertoonde geen bewijs van carcinogeen potentieel bij muizen en ratten die gedurende 24 maanden orale doseringen van 2,5, 5, of 10 mg/kg/dag (ongeveer 2-7 maal de aanbevolen dosis bij de mens) kregen. Mannelijke ratten die 5 en 10 mg/kg/dag kregen, hadden een toegenomen incidentie van hepatocellulaire adenomen.

Mutageen potentieel

Fluconazol, met of zonder metabole activatie, gaf negatieve resultaten in mutageniciteitstesten in 4 Salmonella typhimurium stammen en in het muislymfoma-L5178Y-systeem. In cytogenetische in vivo (beenmergcellen van knaagdieren na orale toediening van fluconazol) en in vitro (humane lymfocyten blootgesteld aan 1000 μg/ml fluconazol) studies werden chromosomale mutaties niet aangetoond.

Reproductietoxiciteit

Fluconazol had geen invloed op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die dagelijks orale doses van 5, 10, of 20 mg/kg of parenterale doses van 5, 25, of 75 mg/kg kregen.

Bij doses van 5 of 10 mg/kg werd geen effect op de foetus waargenomen. Bij doses van 25 mg/kg, 50 mg/kg en hoger namen de anatomische afwijkingen bij de foetus toe (overtollige ribben, verwijding van het nierbekken) en was de botvorming vertraagd. Bij doses van 80 tot 320 mg/kg werd een toename van de mortaliteit bij rattenembryo's waargenomen, evenals foetale misvormingen zoals golvende ribben, gehemeltespleet en abnormale craniofaciale ossificatie.

Het begin van de baring was enigszins vertraagd bij 20 mg/kg oraal, dystokie en verlengde baring werd waargenomen bij enkele moederdieren bij 20 mg/kg en 40 mg/kg intraveneus. De verstoorde baringen werden weerspiegeld in een lichte toename van het aantal doodgeboren jongen en een afname van de neonatale overleving bij deze doses. Deze effecten op de baring waren consistent met de soortspecifieke oestrogeen-verlagende eigenschap van hoge doses fluconazol. Een dergelijke hormonale verandering is niet waargenomen bij vrouwen die met fluconazol behandeld werden (zie rubriek 5.1).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule:

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Vooraf gelatiniseerd maiszetmeel

Colloïdaal siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Natriumlaurylsulfaat

Huls van de capsule:

Fluconazol Pharmathen 50 mg harde capsules

Titaandioxide (E171)

Chinolinegeel (E104)

Geel ijzeroxide (E172)

Patentblauw V (E131)

Gelatine

Fluconazol Pharmathen 100 mg harde capsules

Titaandioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Gelatine

Fluconazol Pharmathen 150 mg harde capsules

Titaandioxide (E171)

Chinolinegeel (E104)

Zonnegeel (E110)

Gelatine

Fluconazol Pharmathen 200 mg harde capsules

Titaandioxide (E171)

Gelatine

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Transparante pvc/aluminum blisterverpakking

Verpakkingsgrootten:

Fluconazol Pharmathen 50 mg harde capsules:

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 en 100 harde capsules

Fluconazol Pharmathen 100 mg en 200 mg harde capsules:

7, 10, 14, 20, 28, 50 en 100 harde capsules

Fluconazol Pharmathen 150 mg harde capsules:

1, 2 en 4 harde capsules

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmathen S.A.,

6 Dervenakion str.,

15351 Pallini, Attica,

Griekenland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

50mg: RVG 27715

100mg: RVG 27716

150mg: RVG 27717

200mg: RVG 27718

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2003

Datum van laatste hernieuwing: 8 april 2013

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.6: 21 februari 2024.