Evotaz – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat atazanavirsulfaat overeenkomend met 300 mg atazanavir en 150 mg cobicistat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Roze, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met afmetingen van bij benadering 19 mm x 10,4 mm, met de inscriptie ‘3641' aan de ene zijde en geen inscriptie aan de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

EVOTAZ is in combinatie met andere antiretrovirale middelen geïndiceerd voor de behandeling van hiv-1-geïnfecteerde volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen) zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden ingesteld door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-infecties.

Dosering

De aanbevolen dosering van EVOTAZ voor volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen) is één tablet eenmaal daags met voedsel in te nemen (zie rubriek 5.2).

Advies bij gemiste doses

Wanneer de patiënt bemerkt een dosis EVOTAZ te hebben gemist binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de voorgeschreven dosis van EVOTAZ alsnog zo snel mogelijk met voedsel in te nemen. Wanneer een patiënt het later dan 12 uur na de gebruikelijke inname heeft bemerkt, mag de overgeslagen dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema.

Speciale patiëntengroepen

Nierfunctiestoornis

Op basis van de zeer beperkte renale eliminatie van cobicistat en atazanavir zijn er geen bijzondere voorzorgsmaatregelen of dosisaanpassingen vereist voor EVOTAZ bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

EVOTAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine zonder invloed op de daadwerkelijke renale glomerulaire functie. EVOTAZ mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel (bijv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil of adefovir) dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen farmacokinetische gegevens met betrekking tot het gebruik van EVOTAZ bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Atazanavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door het hepatische systeem. Atazanavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A) leverfunctiestoornis. Echter, atazanavir mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) tot ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis. Er is geen dosisaanpassing vereist voor cobicistat bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis. Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en wordt daarom niet aanbevolen bij deze patiënten.

EVOTAZ moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. EVOTAZ mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

Kinderen van geboorte tot 3 maanden oud

EVOTAZ dient niet te worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd jonger dan 3 maanden vanwege veiligheidsbezwaren, met name vanwege het mogelijke risico op kernicterus, geassocieerd met de atazanavir-component.

Kinderen van 3 maanden tot < 12 jaar oud of gewicht < 35 kg

De veiligheid en werkzaamheid van EVOTAZ bij kinderen in de leeftijd van jonger dan 12 jaar of met een gewicht onder 35 kg zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Zwangerschap en postpartum

Behandeling met EVOTAZ tijdens de zwangerschap resulteert in lage atazanavir blootstelling. Daarom dient behandeling met EVOTAZ niet te worden geïnitieerd tijdens de zwangerschap. Vrouwen die zwanger worden tijdens de behandeling met EVOTAZ moeten worden overgezet op een alternatieve behandeling (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Wijze van toediening

EVOTAZ dient oraal ingenomen te worden met voedsel (zie rubriek 5.2). De filmomhulde tablet dient in zijn geheel te worden doorgeslikt en mag niet worden gekauwd, gebroken, gesneden of worden fijngemaakt.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 vanwege het potentieel voor verlies van therapeutisch effect en de ontwikkeling van mogelijke resistentie (zie rubriek 4.5); gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd met onder meer de volgende geneesmiddelen:

• carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (anti-epileptica)
• sint-janskruid (Hypericum perforatum) (kruidengeneesmiddel)
• rifampicine (antimycobacterieel middel)
• apalutamide, encorafenib, ivosidenib (antineoplastica)

Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.5); gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd met onder meer de volgende geneesmiddelen:

• colchicine, wanneer gebruikt bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis (anti-jicht)

  (zie rubriek 4.5)

• sildenafil - wanneer gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.5 en 4.4 voor gelijktijdig gebruik bij de behandeling van erectiele disfunctie), avanafil (PDE5-remmers)
• dabigatran (anticoagulans)
• simvastatine en lovastatine (HMG-CoA-reductaseremmers) (zie rubriek 4.5)
• lomitapide (lipide-modificerend middel)
• geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste dosissen (gebruikt om chronische hepatitis C te behandelen) (zie rubriek 4.5)
• een combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (zie rubriek 4.5)

• substraten van CYP3A4 of de UGT1A1-isovorm van UDP-glucuronyltransferase met smalle therapeutische breedten hebben; gelijktijdige toediening is gecontra-indiceerd met onder meer de volgende geneesmiddelen:

  • alfuzosine (alfa-1-adrenoceptorantagonist)
  • amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidine, systemische lidocaïne (antiaritmica/anti-angineuze middelen)
  • astemizol, terfenadine (antihistaminica)
  • cisapride (gastro-intestinale motiliteitsmiddelen)
  • ergotderivaten (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
  • pimozide, quetiapine, lurasidon (antipsychotica/neuroleptica) (zie rubriek 4.5)
  • ticagrelor (bloedplaatjesaggregatieremmer)
  • triazolam, midazolam oraal toegediend (sedativa/hypnotica) (zie rubriek 4.5 voor voorzichtigheid omtrent parenteraal toegediend midazolam)

Matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De keuze van EVOTAZ bij patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietesten en de behandelgeschiedenis van de patiënt (zie rubriek 5.1).

Zwangerschap

Behandeling met atazanavir/cobicistat 300/150 mg tijdens het tweede en derde trimester resulteert in lage atazanavir blootstelling. Cobicistatconcentraties nemen af en bieden mogelijk niet voldoende boosting. De substantiële afname in atazanavir blootstelling kan resulteren in virologisch falen en een toegenomen risico op overdracht van HIV-infectie van moeder op kind. Daarom dient behandeling met EVOTAZ niet te worden geïnitieerd tijdens de zwangerschap. Vrouwen die zwanger worden tijdens de behandeling met EVOTAZ moeten worden overgezet op een alternatieve behandeling (zie rubriek 4.2 en 4.6).

Patiënten met coëxisterende condities

Leverfunctiestoornis

Het gebruik van EVOTAZ is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis. EVOTAZ dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2).

Atazanavir

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van atazanavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen (zie rubriek 4.8). Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen.

Patiënten met een voorgaande leverfunctiestoornis of patiënten met chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.

Cobicistat

Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).

Nierfunctiestoornis

EVOTAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Effecten op de geschatte creatinineklaring

Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine. Met dit effect op het serumcreatinine, wat leidt tot een daling van de geschatte creatinineklaring, dient rekening te worden gehouden wanneer EVOTAZ wordt toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om aspecten van hun klinische behandeling te sturen, inclusief het aanpassen van doseringen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie.

EVOTAZ dient niet te worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een of meer gelijktijdig toegediende geneesmiddelen dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil of adefovir, zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Aangezien atazanavir en cobicistat in hoge mate aan plasma-eiwitten binden, is het onwaarschijnlijk dat ze aanzienlijk worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Er zijn momenteel geen adequate gegevens om te bepalen of gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en cobicistat geassocieerd is met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de nieren vergeleken met regimes met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.

QT-verlenging

Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met atazanavir, een component van EVOTAZ, waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade), dient EVOTAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico (zie rubriek 5.1). Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer EVOTAZ wordt voorgeschreven samen met geneesmiddelen die mogelijk het QT-interval verlengen en/of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubriek 4.8 en 5.3).

Hemofiliepatiënten

Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in patiënten met hemofilie type A en B, die behandeld werden met proteaseremmers. In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

In klinische studies is gebleken dat atazanavir in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.

Hyperbilirubinemie

Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met atazanavir (zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die EVOTAZ ontvangen, dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve antiretrovirale therapie voor EVOTAZ kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is.

Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT. Combinaties van EVOTAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Cholelithiase

Cholelithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Chronische leverziekte

Bij hiv geïnfecteerde patiënten die met atazanavir, met of zonder ritonavir, behandeld werden, werd chronische leverziekte tijdens post-marketingervaring gerapporteerd. Een grote prospectieve observationele studie heeft een associatie aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve blootstelling aan atazanavir/ritonavir-bevattende behandeling bij hiv geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR. Deze associatie werd waargenomen onafhankelijk van de blootstelling aan tenofovir disoproxil. Regelmatige monitoring van de nierfunctie van patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.8).

Nefrolithiase

Nefrolithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiase in verband gebracht met acuut nierfalen of nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen

Huiduitslag bestaat meestal uit licht tot matig ernstige maculopapulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir, een component van EVOTAZ.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen. Patiënten moeten worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. EVOTAZ of elk ander geneesmiddel dat atazanavir bevat, moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt.

De beste resultaten in het behandelen van deze bijwerkingen worden behaald door vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk staken van alle verdachte geneesmiddelen. Als de patiënt SJS of DRESS, gerelateerd aan het gebruik van EVOTAZ, ontwikkelt dan mag de behandeling met EVOTAZ niet opnieuw worden gestart.

Gelijktijdige toediening met antiretrovirale geneesmiddelen

EVOTAZ is geïndiceerd voor gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-1-infectie. EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met middelen die dezelfde werkzame stoffen bevatten waaronder atazanavir, cobicistat of middelen met een vaste-dosiscombinatie die cobicistat bevatten. EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met een ander antiretroviraal middel dat farmacokinetische versterking nodig heeft (bijv. een andere proteaseremmer of elvitegravir) aangezien de doseringsaanbevelingen voor zulke combinaties niet vastgesteld zijn en dit kan resulteren in afname van de plasmaconcentraties van atazanavir en/of de andere antiretrovirale middelen, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en ontwikkeling van resistentie. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met andere proteaseremmers wordt niet aanbevolen. Omdat atazanavir een component van EVOTAZ is, wordt gelijktijdige toediening van EVOTAZ met nevirapine of efavirenz niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met ritonavir of geneesmiddelen die ritonavir bevatten wegens het vergelijkbare therapeutische effect van cobicistat en ritonavir op CYP3A (zie rubriek 4.5).

Interacties met andere geneesmiddelen

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en is een CYP3A-substraat. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren is gecontra-indiceerd of wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5) omdat, naast verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir wegens inductie van CYP3A4, ook verlaagde plasmaconcentraties van cobicistat zouden kunnen resulteren in plasmaspiegels van cobicistat die onvoldoende zijn om een adequaat farmacoversterkend effect van atazanavir te bereiken.

Bij gelijktijdige toediening met cobicistat zijn verhoogde plasmaconcentraties waargenomen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A (waaronder atazanavir). Hogere plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen ertoe leiden dat hun therapeutische effect of bijwerkingen worden versterkt of verlengd. Voor geneesmiddelen die door CYP3A worden gemetaboliseerd, kunnen deze hogere plasmaconcentraties potentieel leiden tot ernstige, levensbedreigende of fatale voorvallen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die CYP3A remmen kan de klaring van atazanavir en cobicistat verminderen, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van atazanavir en cobicistat (zie rubriek 4.5).

In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Indien van atazanavir met ritonavir als farmacokinetische versterker wordt overgeschakeld op EVOTAZ, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van behandeling met EVOTAZ, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.5).

Cobicistat is een zwakke CYP2D6-remmer en wordt, in mindere mate, gemetaboliseerd door CYP2D6. Gelijktijdige toediening met EVOTAZ kan de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (zie rubriek 4.3 en 4.5).

De combinatie van EVOTAZ met atorvastine wordt niet aanbevolen omdat atazanavir een component is van EVOTAZ (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie

Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil, vardenafil of avanafil) worden voorgeschreven bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die EVOTAZ gebruiken. Bij gelijktijdig gebruik van EVOTAZ met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van voriconazol en EVOTAZ wordt niet aanbevolen, tenzij een beoordeling van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en warfarine kan potentieel leiden tot ernstige en/of levensbedreigende bloedingen vanwege toegenomen plasmaconcentraties van warfarine, en International Normalised Ratio-monitoring (INR) wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en protonpompremmers (PPI's) wordt niet aanbevolen vanwege afname van de oplosbaarheid van atazanavir omdat de pH in de maag toeneemt bij het gebruik van PPI's (zie rubriek 4.5).

Anticonceptievoorschriften

Plasmaconcentraties van drospirenon zijn verhoogd na toediening van drospirenon/ethinyloestradiol met atazanavir/cobicistat. Klinische monitoring wordt aanbevolen wanneer

drospirenon/ethinyloestradiol gelijktijdig wordt toegediend met atazanavir/cobicistat, vanwege de kans op hyperkaliëmie.

Er zijn geen gegevens beschikbaar om aanbevelingen te doen over het gebruik van EVOTAZ met andere orale anticonceptiva. Alternatieve vormen van anticonceptie (niet hormonaal) dienen te worden overwogen (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd voor EVOTAZ. Omdat EVOTAZ atazanavir en cobicistat bevat, kunnen alle interacties die vastgesteld zijn voor deze afzonderlijke werkzame stoffen optreden bij EVOTAZ.

Complexe of onbekende mechanismen van geneesmiddelinteractie verhinderen extrapolatie van ritonavir geneesmiddelinteracties naar bepaalde cobicistat geneesmiddelinteracties. De aanbevelingen voor het gelijktijdig gebruik van atazanavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillen, afhankelijk van het feit of atazanavir met ritonavir of cobicistat wordt versterkt. Vooral belangrijk is dat atazanavir versterkt met cobicistat gevoeliger is voor CYP3A-inductie (zie rubriek 4.3 en de interactietabel). Voorzichtigheid is ook geboden tijdens de eerste behandeling als de farmacoversterker is gewijzigd van ritonavir naar cobicistat (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die blootstelling van atazanavir/cobicistat beïnvloeden

Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4.

Cobicistat is een CYP3A-substraat en wordt in mindere mate gemetaboliseerd door CYP2D6.

Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die sterke inductoren van CYP3A zijn (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, apalutamide, encorafenib, ivosidenib en sint-janskruid [Hypericum perforatum]), kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir en/of cobicistat, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.3 en Tabel 1).

Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die ritonavir of cobicistat bevatten, wat sterke remmers van CYP3A zijn, kan resulteren in extra stimulans en een verhoogde plasmaconcentratie van atazanavir

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die CYP3A remmen, kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van atazanavir en/of cobicistat. Enkele voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, itraconazol, ketoconazol en voriconazol (zie Tabel 1).

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die matig-sterke tot zwakke inductoren van CYP3A zijn, kan resulteren in een verlaagde plasmaconcentratie van atazanavir en/of cobicistat, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir. Enkele voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot etravirine, nevirapine, efavirenz, fluticason en bosentan (zie Tabel 1).

Geneesmiddelen die door atazanavir/cobicistat kunnen worden beïnvloed

Atazanavir is een remmer van CYP3A4 en UGT1A1. Atazanavir is een zwakke tot matige remmer van CYP2C8. Voor atazanavir is in vivo aangetoond dat het niet het eigen metabolisme induceert, noch de biotransformatie verhoogt van sommige geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4.

Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en een zwakke CYP2D6-remmer. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3.

Het is niet te verwachten dat cobicistat een remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2C19.

Het is niet te verwachten dat cobicistat een inducerend effect heeft op CYP3A4 of P-gp. In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1.

Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A en die een smalle therapeutische breedte hebben en waarbij hogere plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen, zijn gecontra-indiceerd voor gebruik met EVOTAZ. Deze geneesmiddelen omvatten alfuzosine, amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, colchicine, dronedaron, ergotderivaten (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine), lomitapide, lovastatine, oraal toegediende midazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, lurasidon, simvastatine, sildenafil (wanneer gebruikt voor pulmonale arteriële hypertensie) avanafil, systemisch toegediend lidocaïne, ticagrelor, terfenadine en triazolam.

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste dosissen (gebruikt om chronische hepatitis C te behandelen), is gecontra-indiceerd wegens een verhoging van de plasmaconcentraties van grazoprevir en elbasvir en een mogelijk verhoogd risico op ALT-verhogingen, die geassocieerd worden met verhoogde grazoprevir-concentraties (zie rubriek 4.3 en tabel 1). Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met een combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses is niet aanbevolen vanwege een mogelijk verhoogd risico op ALT verhogingen, veroorzaakt door een significante toename van glecaprevir en pibrentasvir plasmaconcentraties (zie rubriek 4.3).

Bij gelijktijdige toediening van EVOTAZ worden verhoogde plasmaconcentraties verwacht van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 en/of UGT1A1. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ bij patiënten die geneesmiddelen ontvangen die substraten zijn van de transporteiwitten P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3 kunnen resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van de geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige gebruik met dabigatran, een substraat van P-gp, is gecontra-indiceerd. Klinisch significante interacties tussen EVOTAZ en substraten van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19 worden niet verwacht.

Interactietabel

Interacties tussen EVOTAZ en andere geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande Tabel 1 (een toename is aangegeven met een “↑”, afname met een “↓”, geen verandering als “↔”). De aanbevelingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op ofwel onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties van onversterkt atazanavir, atazanavir versterkt met ritonavir, cobicistat of voorspelde interacties vanwege de verwachte omvang van de interactie en de kans op ernstige bijwerkingen of verlies van therapeutisch effect van EVOTAZ. Indien beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes. De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven.

Tabel 1: Interacties tussen EVOTAZ en andere geneesmiddelen

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

EVOTAZ wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en dient niet te worden geïnitieerd in zwangere patiëntes; een alternatieve behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.4). Dit is te wijten aan substantieel lagere blootstelling aan cobicistat en derhalve lagere blootstelling aan gelijktijdig toegediende antiretrovirale middelen, waaronder atazanavir, gedurende de tweede en derde trimesters, vergeleken met postpartum.

Dieronderzoek met EVOTAZ heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Atazanavir, een werkzame component van EVOTAZ, werd gedetecteerd in de moedermelk. Het is niet bekend of cobicistat/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Dieronderzoeken hebben aangetoond dat cobicistat/metabolieten in de melk wordt/worden uitgescheiden. Vrouwen moeten worden geïnstrueerd om geen borstvoeding te geven als zij EVOTAZ innemen vanwege de mogelijkheid op zowel het overdragen van hiv op de baby als ernstige bijwerkingen tijdens het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Het effect van EVOTAZ op de vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht. In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van cobicistat op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van cobicistat op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EVOTAZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid kan optreden na behandeling met atazanavir en cobicistat (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algehele veiligheidsprofiel van EVOTAZ is gebaseerd op de beschikbare gegevens van klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd met atazanavir, atazanavir versterkt met ofwel cobicistat of ritonavir, en postmarketinggegevens.

Omdat EVOTAZ atazanavir en cobicistat bevat, kunnen de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan elk van de afzonderlijke componenten worden verwacht.

In een fase 3 onderzoek (GS-US-216-0114), waren de meest gemelde bijwerkingen gerelateerd aan stijging in bilirubinespiegels in de atazanavir met cobicistat versterkte groep (zie Tabel 2).

In twee gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij patiënten atazanavir alleen (400 mg eenmaal daags) of atazanavir (300 mg) versterkt met ritonavir (100 mg eenmaal daags) ontvingen, waren de meest gemelde bijwerkingen misselijkheid, diarree en geelzucht. In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht gemeld binnen een paar dagen tot een paar maanden na de start van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij hiv geïnfecteerde patiënten die met atazanavir, met of zonder ritonavir, behandeld werden, werd chronische leverziekte tijdens postmarketingervaring gerapporteerd (zie rubriek-4.4).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 Tabel met de samenvatting van bijwerkingen

^a Deze bijwerkingen werden waargenomen tijdens postmarketingervaring; de frequenties echter werden geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totaal aantal patiënten, dat werd blootgesteld aan atazanavir (met en zonder ritonavir) in gerandomiseerd gecontroleerd en ander beschikbaar klinisch onderzoek (n = 2321).

^b Zie rubriek Beschrijving van specifieke bijwerkingen voor meer informatie.

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Immuunreactiveringssyndroom en auto-immuunziekten

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Het is aangetoond dat cobicistat, een component van EVOTAZ, de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine. Een toename van serumcreatinine enkel als gevolg van het remmende effect van cobicistat overschrijdt doorgaans niet 0,4 mg/dl ten opzichte van de uitgangswaarde.

In onderzoek GS-US-216-0114 traden afnames van de geschatte creatinineklaring vroeg tijdens de behandeling met cobicistat op, waarna ze stabiliseerden. De gemiddelde (± SD) verandering van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode, bedroeg na 144 weken behandeling -15,1 ± 16,5 ml/min voor de groep met cobicistat-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF en -8,0 ± 16,8 ml/min voor de groep met ritonavir-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF.

Effecten op de lever

In onderzoek GS-US-216-0114 kwam hyperbilirubinemie (> 1 x ULN [upper limit of normal, bovengrens van het normale bereik]) vaak voor: 97,7% in de groep met cobicistat-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF en 97,4% in de groep met ritonavir versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF gedurende 144 weken behandeling. Een hoger percentage personen in de groep met atazanavir en cobicistat als versterker had echter stijgingen in totaal bilirubine > 2 x ULN dan in de groep met atazanavir en ritonavir als versterker (88,0% versus 80,9%). De percentages personen die zijn gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege aan bilirubine gerelateerde bijwerkingen waren laag en vergelijkbaar voor beide groepen (4,9% in de groep met cobicistat als versterker en 4,0% in de groep met ritonavir als versterker). Een verhoging van > 3 x ULN van de concentratie alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase werd genoteerd bij 12,8% van de personen in de groep met cobicistat als versterker en bij 9,0% in de groep met ritonavir als versterker.

Laboratoriumafwijkingen

De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met atazanavir en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 300 mg atazanavir plus 100 mg ritonavir, gedurende gemiddeld 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4. Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met eenmaal daags atazanavir 300 mg plus 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4 (zie rubriek 4.4).

Andere opvallende klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regimes met atazanavir en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatininekinase (7%), verhoogd alanineaminotransferase/serumglutamine-pyruvaattransaminase (ALAT/SGPT (5%), laag aantal neutrofielen (5%), verhoogd

aspartaataminotransferase/serumglutamine-oxaloacetaattransaminase (ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%).

Twee procent van de patiënten behandeld met atazanavir ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALAT/ASAT- en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen.

Pediatrische patiënten

Pediatrische patiënten van 3 maanden tot < 12 jaar oud

In klinische studies werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar gemiddeld 115 weken met atazanavir behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%) en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met atazanavir was een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de patiënten.

Pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar oud en met een gewicht boven de 35 kg De veiligheid van atazanavir toegediend met cobicistat plus twee NRTIs (N = 14) werd geëvalueerd bij met hiv-1 geïnfecteerde, virologisch onderdrukte pediatrische patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken in een open-label klinische studie (GS-US-216-0128). In deze studie was het veiligheidsprofiel van atazanavir en cobicistat vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Andere speciale populaties

Patiënten met hepatitis B- en/of hepatitis C-co-infectie

Bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminasen optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van een hepatitis of transaminaseverhogingen tijdens behandeling was vergelijkbaar tussen atazanavir en vergelijkbare regimes (zie rubriek 4.4).

Patiënten met chronische hepatitis B- of hepatitis C-virus co-infectie:

In GS-US-216-0114 was 3,6% van de patiënten hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positief en 5,3% was hepatitis C-seropositief. Proefpersonen met een significant afwijkende leverfunctietest hadden over het algemeen abnormale transaminasen (ASAT of ALAT) in de uitgangssituatie, onderliggende chronische of acute hepatitis B- of C-co-infectie, gelijktijdig gebruikte hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. isoniazide) of een medische geschiedenis van alcoholisme of alcoholmisbruik.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Ervaring met acute overdosering bij de mens met EVOTAZ is beperkt.

Er is geen specifiek tegengif voor overdosering met EVOTAZ. Bij een overdosis van EVOTAZ moet de patiënt gecontroleerd worden op tekenen van toxiciteit. De behandeling moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder controle van vitale functies en ECG alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Aangezien atazanavir en cobicistat uitgebreid gemetaboliseerd worden door de lever en in hoge mate gebonden zijn aan proteïnen is het onwaarschijnlijk dat dit geneesmiddel significant verwijderd kan worden door middel van dialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik: antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR15

Werkingsmechanisme

EVOTAZ is een geneesmiddel met vaste-dosiscombinatie van het antivirale geneesmiddel atazanavir versterkt met de farmacokinetische versterker cobicistat.

Atazanavir

Atazanavir is een azapeptide hiv-1-proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1-geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.

Cobicistat

Cobicistat is een selectieve, op het mechanisme gebaseerde remmer van de cytochromen P450 van de CYP3A-subfamilie. Remming van CYP3A-gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de systemische blootstelling van CYP3A-substraten zoals atazanavir, terwijl de biologische beschikbaarheid wordt beperkt en de halfwaardetijd wordt bekort door CYP3A-afhankelijk metabolisme.

Antivirale werking in vitro

Atazanavir

Atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle clades getest) en anti-hiv-2-activiteit in celkweken.

Cobicistat

Cobicistat heeft geen antivirale werking.

Farmacodynamische effecten

Effect van cobicistat op farmacokinetiek van atazanavir

De antiretrovirale werking van EVOTAZ komt door de atazanavir-component. De werking van cobicistat als farmacokinetisch versterker van atazanavir is aangetoond in farmacokinetische onderzoeken. In deze farmacokinetische onderzoeken was de blootstelling van atazanavir 300 mg met cobicistat 150 mg consistent met die waargenomen bij versterking met ritonavir 100 mg. EVOTAZ is bio-equivalent aan atazanavir 300 mg eenmaal daags in combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags, gelijktijdig toegediend als enkelvoudige middelen (zie rubriek 5.2).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Bij niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van cobicistat met atazanavir bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten werden geëvalueerd in het gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd fase 3-onderzoek GS-US-216-0114 bij niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een uitgangswaarde voor de geschatte creatinineklaring van meer dan 70 ml/min (n = 692).

Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar het ontvangen van ofwel atazanavir 300 mg + cobicistat 150 mg eenmaal daags ofwel atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg eenmaal daags, elk toegediend met een vaste basisbehandeling met tenofovir DF 300 mg en emtricitabine 200 mg toegediend als een tablet met een vaste-dosiscombinatie. Randomisatie was gestratificeerd door het screenen van de hiv-1 RNA-spiegel (≤ 100.000 kopieën/ml of > 100.000 kopieën/ml). In beide behandelgroepen werd het percentage virologische respons beoordeeld en virologische respons was gedefinieerd als het bereiken van een niet-detecteerbare virusbelasting (< 50 hiv-1 RNA-kopieën/ml). Van de virussen was bekend dat ze bij aanvang gevoelig waren voor atazanavir, emtricitabine en tenofovir DF.

De demografische gegevens en uitgangskenmerken waren vergelijkbaar tussen de atazanavir met cobicistat en atazanavir met ritonavir groepen. De mediane leeftijd van de personen was 36 jaar (spreiding: 19-70). Het mediaan plasma hiv-1 RNA was in de uitgangssituatie 4,81 log₁₀ kopieën/ml (bereik: 3,21-6,44). De mediane CD4+ celtelling in de uitgangssituatie was 352 cellen/mm³ (bereik 1-1455) en 16,9% had CD4+ celtelling ≤ 200 cellen/mm³. Het percentage van personen met virusbelasting > 100.000 kopieën/ml in de uitgangssituatie was 39,7%. De behandelingsresultaten in week 48 en 144 worden voor onderzoek GS-US-216-0114 weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3: Virologisch resultaat van de gerandomiseerde behandeling van

onderzoek GS-US-216-0114 in week 48^a en 144^b

^a Het week 48-venster ligt tussen dag 309 en dag 378 (inclusief)

^b Het week 144-venster ligt tussen dag 967 en dag 1.050 (inclusief)

^c Dit zijn personen die ≥ 50 kopieën/ml hadden in het week 48- of week 144-venster; personen die vroegtijdig zijn gestopt vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid; personen die om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid zijn gestopt en op het moment van stoppen een viruswaarde van ≥ 50 kopieën/ml hadden.

^d Dit zijn patiënten die zijn gestopt vanwege een bijwerking of overlijden, op enig moment vanaf dag 1 tot het eind van het tijdvenster, als dit resulteerde in het ontbreken van virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het opgegeven venster.

^e Dit zijn personen die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid, bijv. het intrekken van de toestemming, loss to follow-up.

^f Plus basisbehandeling met vaste-dosiscombinatie van emtricitabine 200 mg en tenofovir DF 300 mg.

Atazanavir + cobicistat + vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF was niet-inferieur voor het bereiken van HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml wanneer werd vergeleken met atazanavir + ritonavir + vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF.

De gemiddelde toename in CD4+-celtellingen in week 48 en 144 van onderzoek GS-US-216-0114 waren, ten opzichte van baseline, respectievelijk 213 en 310 cellen/mm³ bij patiënten die atazanavir met cobicistat als versterker ontvingen en 219 en 332 cellen/mm³ bij patiënten die atazanavir met ritonavir als versterker ontvingen.

Resistentie

Het resistentieprofiel van EVOTAZ wordt met name bepaald door atazanavir. Cobicistat kan geen hiv-resistentiemutaties selecteren, vanwege het gebrek aan antivirale werking.

Atazanavir

In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met atazanavir zonder versterker, is de I50L-substitutie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentiesubstitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerde waren 3,5 tot 29-voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie met andere proteaseremmers. Raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de Productkenmerken voor REYATAZ.

Atazanavir met cobicistat

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir versterkt met cobicistat.

In een analyse van personen bij wie de behandeling faalde die atazanavir 300 mg gelijktijdig toegediend kregen met cobicistat 150 mg in onderzoek GS-US-216-0114 tot en met week 144, waren evalueerbare genotypegegevens van gepaarde isolaten bij aanvang en na falende behandeling beschikbaar voor alle 21 gevallen van virologisch falen in deze groep (6%, 21/344). Drie van de 21 patiënten ontwikkelden de met emtricitabine-resistentie geassocieerde M184V-substitutie. Geen enkele persoon ontwikkelde de met tenofovir-resistentie geassocieerde K65R-, K70E- of een primaire resistentiesubstitutie geassocieerd met proteaseremmers. In de groep met atazanavir 300 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, waren genotypegegevens beschikbaar voor alle 19 gevallen van virologisch falen (5%, 19/348) Eén van de 19 patiënten ontwikkelde de met emtricitabine-resistentie geassocieerde M184V-substitutie zonder tenofovir- of proteaseremmer-resistentie geassocieerde substituties.

Pediatrische patiënten

Pediatrische patiënten van 3 maanden tot < 12 jaar oud of met een gewicht onder de 35 kg Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken met EVOTAZ voor de behandeling van hiv-1-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar oud en met een gewicht boven de 35 kg De veiligheid en effectiviteit van atazanavir met cobicistat zijn geëvalueerd in een open label fase 2/3 studie GS-US-216-0128 bij met hiv-1 geïnfecteerde, virologisch onderdrukte pediatrische patiënten tussen de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met een baseline geschatte creatinineklaring ≥ 90 ml/min. Veertien patiënten kregen atazanavir 300 mg eenmaal daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags, toegediend met een achtergrondregime bestaande uit twee NRTIs.

De mediane leeftijd van de patiënten was 14 jaar (spreiding: 12 tot 17); het mediane gewicht van de patiënten was 52,7 kg (spreiding 46,5 tot 63,3); 71% was man; 57% was Aziatisch, 29% was wit en 14% was zwart. Bij aanvang hadden 13/14 proefpersonen plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml en had 1 proefpersoon plasma hiv-1 RNA = 50 kopieën/ml.

In patiënten die werden behandeld met atazanavir + cobicistat was de mediaan baseline CD4+ celtelling en CD4+ % respectievelijk 770 cellen/mm³ (bereik: 486 tot 1765) en 33% (bereik 23% tot 45%). In Week 48 behield 93% (13/14) van de patiënten hiv-1 RNA <50 kopieën/ml en de mediane verandering ten opzichte van baseline in CD4+ celtelling en CD4+ % was respectievelijk -60 cellen/mm³ en -0,3%. Drie van de 14 patiënten kwamen in aanmerking voor resistentieanalyse: 1 patiënt vertoonde geen resistentie in protease of reverse transcriptase en 2 hadden ontbrekende gegevens als het gevolg van het falen van de assay.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Eén tablet EVOTAZ is bio-equivalent aan één atazanavir capsule (300 mg) plus één cobicistat tablet (150 mg) na een enkelvoudige orale toediening met een lichte maaltijd bij gezonde proefpersonen (n = 62).

De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen weer van atazanavir in combinatie met cobicistat of de afzonderlijke componenten van EVOTAZ.

Absorptie

In een onderzoek waar hiv-geïnfecteerde patiënten (n = 22) werden geïnstrueerd om atazanavir 300 mg met cobicistat 150 g eenmaal daags in te nemen met voedsel, bedroegen de C_max, AUC_tau en C_tau (gemiddelde ± SD) van atazanavir bij steady-state respectievelijk 3,9 ± 1,9 mcg/ml, 46,1 ± 26,2 mcg•uur/ml and 0,80 ± 0,72 mcg/ml. De C_max, AUC_tau en C_tau (gemiddelde ± SD) van cobicistat bij steady-state bedroegen respectievelijk 1,5 ± 0,5 mcg/ml, 11,1 ± 4,5 mcg•uur/ml en 0,05 ± 0,07 mcg/ml (n = 22).

Effect van voedsel

Inname van een enkelvoudige dosis EVOTAZ met een lichte maaltijd (336 kcal, 5,1 g vet, 9,3 g eiwit) resulteerde in een toename van 42% van de C_{max en} van atazanavir, een toename van 28% van de AUC van atazanavir, een toename van 31% van de C_max van cobicistat en een toename van 24% van de AUC van cobicistat, ten opzichte van inname op een nuchtere maag. Inname van een enkelvoudige dosis van EVOTAZ met een vetrijke maaltijd (1.038 kcal, 59 g vet, 37 g eiwit) resulteerde in een afname van 14% van de C_max van atazanavir en geen verschil in de AUC van atazanavir of cobicistat blootstellingen (C_max, AUC), ten opzichte van inname op een nuchtere maag. De 24-uursconcentratie van atazanavir na een vetrijke maaltijd nam ongeveer toe met 23% vanwege de vertraagde absorptie; de mediane T_max nam toe van 2,0 naar 3,5 uur. C_max en AUC's namen af met respectievelijk 36% en 25% na een vetrijke maaltijd in vergelijking tot een lichte maaltijd; desondanks was de 24-uursconcentratie van atazanavir vergelijkbaar wanneer EVOTAZ met een lichte of vetrijke maaltijd werd genomen. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen, dient EVOTAZ met voedsel te worden ingenomen.

Distributie

Atazanavir

Atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in een concentratiebereik van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd toegediend, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.

Cobicistat

Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasmaproteïnen en de gemiddelde ratio van de geneesmiddelconcentratie in plasma tot die in bloed bedroeg 2.

Biotransformatie

Atazanavir

Studies bij de mens en in-vitro-studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten. Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse. Twee kleinere metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv-activiteit aantoonden, zijn gedetecteerd in het plasma.

Cobicistat

Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- (de belangrijkste) en CYP2D6- (de minder belangrijke) gemedieerde oxidatie en ondergaat geen glucuronidatie. Na orale toediening van [¹⁴C]-cobicistat bestond 99% van de circulerende radioactiviteit in plasma uit onveranderd cobicistat. Lage concentraties van metabolieten worden waargenomen in urine en feces en deze dragen niet bij aan de remmende werking van cobicistat op CYP3A.

Eliminatie

Atazanavir

Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [¹⁴C]-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel. De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken toediening van 800 mg eenmaal daags. Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n = 33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval voor atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met eenmaal daags 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.

Cobicistat

Na orale toediening van [¹⁴C]-cobicistat werd 86% en 8,2% van de dosis teruggevonden in respectievelijk feces en urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van cobicistat na toediening van cobicistat bedraagt ca. 3-4 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

Atazanavir

Atazanavir vertoont non-lineaire farmacokinetiek met meer dan dosisproportionele toenames van de AUC- en C_max-waarden over het dosisbereik van 200 mg tot 800 mg eenmaal daags.

Cobicistat

Blootstellingen aan cobicistat zijn non-lineair en meer dan dosisproportioneel over het bereik van 50 mg tot 400 mg, overeenstemmend met een op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer.

Speciale populaties

Nierstoornis

Atazanavir

Bij gezonde personen was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over atazanavir in combinatie met cobicistat bij patiënten met nierinsufficiëntie. Atazanavir is onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n = 20), inclusief patiënten die hemodialyse ondergingen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze studie zijn beperkingen had (bijv. de ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd), suggereren de resultaten dat de atazanavir farmacokinetiekparameters verlaagd waren met 30% tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Cobicistat

Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring lager dan 30 ml/min). Er zijn geen betekenisvolle verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen met een ernstige nierfunctiestoornis en gezonde proefpersonen, wat overeenstemt met een lage renale klaring van cobicistat.

Leverstoornis

Atazanavir

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir samen met cobicistat zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met cobicistat verhoogd zullen zijn bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Cobicistat

Cobicistat wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis en gezonde proefpersonen. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van cobicistat is niet onderzocht.

Ouderen

De farmacokinetiek van atazanavir en cobicistat, alleen of in combinatie, is niet beoordeeld bij ouderen (in de leeftijd van 65 jaar en ouder).

Pediatrische populatie

Pediatrische patiënten van 3 maanden tot < 12 jaar oud

Voor patiënten van 3 maanden tot < 12 jaar oud zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de farmacokinetiek van de combinatie van atazanavir en cobicistat bij pediatrische patiënten.

Pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar oud en met een gewicht boven de 35 kg Bij pediatrische patiënten tussen 12 en < 18 jaar oud die met cobicistat versterkt atazanavir (n = 14) kregen in studie GS-US-216-0128, waren de blootstelling van atazanavir en cobicistat (AUC_tau, C_max, en C_dal) hoger (24% tot 180%) dan bij volwassenen; de verhoging werd echter niet als klinisch significant beschouwd, aangezien de veiligheidsprofielen vergelijkbaar waren bij volwassen en pediatrische patiënten.

Geslacht

Er is voor atazanavir of cobicistat geen klinisch relevant farmacokinetisch verschil met betrekking tot het geslacht vastgesteld.

Etniciteit

Er zijn voor atazanavir of cobicistat geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen met betrekking tot etniciteit vastgesteld.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een 3 maanden durende orale toxiciteitstudie van gecombineerde atazanavir en cobicistat bij ratten waren er geen toxicologische interacties zichtbaar aangezien er geen additieve of synergetische toxiciteiten zijn waargenomen. In vergelijking met de profielen van de enkelvoudige stoffen kunnen alle bevindingen worden toegeschreven aan ofwel atazanavir of cobicistat.

In een ex-vivo farmacologie-onderzoek bij konijnen, werden geïsoleerde harten blootgesteld aan atazanavir, cobicistat of atazanavir gecombineerd met cobicistat. Elke enkelvoudige stof produceerde effecten op het samentrekken van het linker ventrikel en PR-verlenging bij concentraties van een minstens 35-voudige verhoging dan de C_max van de vrije concentraties van atazanavir en cobicistat bij de aanbevolen humane dosis (RHD). Bij gelijktijdige toediening werden geen duidelijke additieve of synergetische cardiovasculaire effecten waargenomen bij atazanavir- en cobicistatconcentraties van minstens 2-maal hoger dan de C_max van de vrije concentraties van atazanavir en cobicistat bij de RHD.

De volgende gegevens geven de preklinische veiligheidsresultaten weer van de individuele werkzame stoffen van EVOTAZ.

Atazanavir

In toxiciteitstudies waarbij aan muizen, ratten en honden herhaalde doseringen werden toegediend, bleven bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot lichte toename van het serumbilirubine en de leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie, alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen. Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren ten minste gelijk aan die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden.

Tijdens in-vitro-studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μM) atazanavir die overeenkwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane C_max. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP₉₀) met 13%. Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR-interval, verlenging van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hieropvolgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddelgerelateerde elektrocardiografische veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij de mens kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8). Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering (zie rubriek 4.9).

In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo-ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen die resulteerden in maternale toxiciteit was ten minste gelijk aan of iets groter dan die waargenomen in personen aan wie eenmaal daags 400 mg was gegeven.

Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In in-vivo-studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.

Studies naar de langetermijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjesmuizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjesmuizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leververanderingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in mannetjesmuizen of in ratten.

Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, wat aantoont dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.

Cobicistat

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er werden geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. Bij ratten traden veranderingen in ossificatie van de wervelkolom en sternebra van foetussen op bij een dosis die significante toxiciteit bij het moederdier produceerde.

Ex-vivo-onderzoek bij konijnen en in-vivo-onderzoek bij honden wijst erop dat cobicistat een laag potentieel heeft voor QT-verlenging en mogelijk het PR-interval iets kan verlengen en de linksventrikelfunctie kan verlagen bij gemiddelde concentraties die ten minste 10 maal hoger zijn dan de humane blootstelling bij de aanbevolen dagdosis van 150 mg.

Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit van cobicistat bij ratten duidde op tumorigeen potentieel, specifiek voor deze diersoort, dat als niet relevant wordt beschouwd voor de mens. Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit bij muizen toonde geen carcinogeen potentieel aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Kern van de tablet

cellulose, microkristallijn(E460(i))

croscarmellosenatrium (E468)

natrium zetmeel glycolaat

crospovidon (E1202)

stearinezuur (E570)

magnesiumstearaat (E470b)

hydroxypropylcellulose (E463)

silica (E551)

Filmomhulling

hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose, E464)

titaniumdioxide (E171)

talk (E553b)

triacetine (E1518)

rood ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) die wordt gesloten met een kindveilige polypropyleen dop. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.

De volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar: dozen met 1 fles van 30 filmomhulde tabletten en dozen met 90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1025/001-002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2015

Datum van laatste vernieuwing van de vergunning: 27 maart 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu).