Emcitate – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Emcitate 350 microgram dispergeerbare tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 350 microgram tiratricol.

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 19 mg lactose (overeenkomend met 20 mg lactosemonohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Dispergeerbare tablet

Witte, langwerpige tablet (grootte: 10 mm lang, 5 mm breed) met breuklijnen op beide zijden.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1. Therapeutische indicaties

Emcitate is geïndiceerd voor de behandeling van perifere thyrotoxicose bij patiënten met monocarboxylaattransporter 8 (MCT8)-deficiëntie (Allan-Herndon-Dudley-syndroom), vanaf de geboorte.

4.2. Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen die ervaring hebben met de behandeling van patiënten met zeldzame genetische aandoeningen zoals MCT8-deficiëntie.

Dosering

De toediening van Emcitate moet op individuele basis worden getitreerd afhankelijk van de schildklierhormoonspiegels van de patiënt.

De dosis moet gedurende een titratieperiode ongeveer om de twee weken stapsgewijs worden verhoogd totdat een onderhoudsdosis is bereikt. Over het algemeen wordt aanbevolen de dosis te titreren totdat de serum-T3-spiegel onder het middenpunt van het normale bereik voor de leeftijd ligt. De dosis kan verder worden aangepast naargelang de reactie van de patiënt op de behandeling op basis van klinische kenmerken van MCT8-deficiëntie.

De noodzaak van verdere dosisaanpassingen dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld in overeenstemming met de klinische praktijk (zie rubriek 4.4).

De TSH- en (F)T4-spiegels kunnen nadere informatie verschaffen als leidraad voor de individuele dosering.

Volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen met een lichaamsgewicht van 10 kg of meer

Dosistitratie en -aanpassing

De aanbevolen aanvangsdosis voor patiënten met een lichaamsgewicht van 10 kg of meer is 350 microgram per dag.

In tabel 1 wordt een aanbevolen dosistitratieschema weergegeven. De dagelijkse dosis moet geleidelijk om de twee weken met 350 microgram worden verhoogd totdat een onderhoudsdosis is bereikt. Over het algemeen wordt aanbevolen de dosis te titreren totdat de serum-T3-spiegel onder het middenpunt van het normale bereik voor de leeftijd ligt. Indien van toepassing kunnen kleinere dosisescalatiestappen (halve tabletten) worden gebruikt als een patiënt de streefspiegels van T3 in serum nadert. De dosis kan verder worden aangepast naargelang de reactie van de patiënt op de behandeling op basis van klinische kenmerken van MCT8-deficiëntie. De totale dagelijkse dosis moet worden toegediend in 1 tot 3 doses, verspreid over de dag (bijv. ’s ochtends, ’s middags, ’s avonds).

Tabel 1. Aanbevolen dosistitratieschema bij patiënten met een lichaamsgewicht van 10 kg of meer

Kinderen en zuigelingen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg

Dosistitratie en -aanpassing

De aanbevolen aanvangsdosis voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg is 175 microgram (een halve tablet) per dag.

In tabel 2 wordt een aanbevolen dosistitratieschema weergegeven. De dagelijkse dosis moet geleidelijk om de twee weken met 175 microgram worden verhoogd totdat een onderhoudsdosis is bereikt. Over het algemeen wordt aanbevolen de dosis te titreren totdat de serum-T3-spiegel onder het middenpunt van het normale bereik voor de leeftijd ligt. De dosis kan verder worden aangepast naargelang de reactie van de patiënt op de behandeling op basis van klinische kenmerken van MCT8-deficiëntie. De totale dagelijkse dosis moet worden toegediend in 1 tot 3 doses, verspreid over de dag (bijv. ’s ochtends, ’s middags, ’s avonds).

Tabel 2. Aanbevolen dosistitratieschema bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg

Onderhoudsdosis

De dosis Emcitate wordt op individuele basis getitreerd totdat een onderhoudsdosis is bereikt. Over het algemeen wordt aanbevolen de dosis te titreren totdat de serum-T3-spiegel onder het middenpunt van het normale bereik voor de leeftijd ligt. De dosis kan verder worden aangepast naargelang de reactie van de patiënt op de behandeling op basis van klinische kenmerken van MCT8-deficiëntie. De noodzaak van verdere dosisaanpassingen dient regelmatig opnieuw te worden beoordeeld in overeenstemming met de klinische praktijk (zie rubriek 4.4).

Gemiste of uitgestelde dosis

Als een dosis wordt gemist en de volgende dosis meer dan 4 uur later is gepland, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen. Als een dosis wordt gemist en de volgende dosis binnen 4 uur is gepland, moet de dosis worden overgeslagen en moet de volgende dosis volgens het normale schema worden ingenomen.

Laboratoriumtests (T3-metingen)

Het wordt aanbevolen om individuele T3-spiegels te meten met behulp van een vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie (LC/MS/MS)-methode. Tiratricol geeft een kruisreactie met T3 wanneer dit wordt bepaald met een immunoassay, wat onbetrouwbare testresultaten kan opleveren. Er dient deskundig advies te worden ingewonnen voor interpretatie van de testresultaten bij het initiëren, titreren en aanpassen van de dosis tiratricol met behulp van de immunoassay-methode (zie rubriek 4.4).

Hypermetabole tekenen en symptomen

Als zich voor het eerst hypermetabole tekenen en symptomen (zoals hyperhidrose, prikkelbaarheid, angst, slapeloosheid, nachtmerries, hyperthermie, tachycardie, voorbijgaande verhogingen van de systolische bloeddruk (SBD) of diarree) voordoen of deze verergeren en niet binnen twee weken verdwijnen, dient de dosis te worden verlaagd volgens de stappen in het dosistitratieschema totdat de tekenen en symptomen verdwijnen (zie tabel 1 of tabel 2). Na het verdwijnen van hypermetabole tekenen en symptomen kan de dosistitratie worden hervat, indien klinisch passend (zie rubriek 4.4).

Bijzondere populaties

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij deze patiënten worden zorgvuldige dosistitratie en regelmatige controle van de serumconcentraties van T3 aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten worden zorgvuldige dosistitratie en regelmatige controle van de serumconcentraties van T3 aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik of toediening via gastro-enterale voedingssonde.

Oraal gebruik

Emcitate dispergeerbare tabletten zijn bedoeld om in water te worden gedispergeerd voordat ze worden ingeslikt.

De dispersie moet in een daarvoor bestemd klein glas worden bereid door de tablet(ten) (maximaal 4 tabletten per doseringsmoment) te dispergeren in 30 ml drinkwater en deze gedurende 1 minuut met een theelepel te roeren. Er mogen geen andere vloeistoffen worden gebruikt. De dispersie moet troebel wit van kleur zijn. De dispersie moet vervolgens met een orale spuit van 40 ml uit het glas worden opgezogen en zonder vertraging oraal aan de patiënt worden toegediend. Er moet voor worden gezorgd dat de zuiger langzaam en voorzichtig naar beneden wordt geduwd om de dispersie voorzichtig tegen de binnenkant van de wang van de patiënt te spuiten.

Er moet nog eens 10 ml drinkwater aan het glas worden toegevoegd en dit moet gedurende ongeveer 5 seconden met een theelepel worden geroerd om ervoor te zorgen dat eventueel achtergebleven product wordt gedispergeerd. Deze dispersie moet met dezelfde spuit uit het glas worden opgezogen en zonder vertraging aan de patiënt worden toegediend.

Via gastro-enterale voedingssonde

Emcitate kan worden toegediend via een gastro-enterale voedingssonde.

De dispersie moet worden bereid zoals hierboven beschreven voor oraal gebruik.

Er moet voor worden gezorgd dat de gastro-enterale voedingssonde vóór toediening vrij is van obstructie en de instructies voor de geselecteerde gastro-enterale voedingssonde met betrekking tot toedienings- en spoelprocedures moeten worden gevolgd.

De inhoud van de spuit moet onmiddellijk in de gastro-enterale voedingssonde worden toegediend (30 ml + 10 ml voor alle leeftijdsgroepen).

Zie rubriek 6.6 voor aanvullende informatie over toediening via gastro-enterale voedingssonde en stabiliteit van de dispersie.

4.3. Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Hyperthyroïdie om andere redenen dan MCT8-deficiëntie (bijv. ziekte van Graves).

Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypermetabole tekenen en symptomen

Bij het starten van de behandeling met Emcitate en/of tijdens dosistitratie kunnen nieuwe of verergerende hypermetabole tekenen en symptomen, zoals hyperhidrose, prikkelbaarheid, angst, slapeloosheid, nachtmerries, hyperthermie, tachycardie, voorbijgaande verhogingen van de systolische bloeddruk (SBD) of diarree, optreden (zie rubriek 4.8). Deze tekenen en symptomen zijn meestal van voorbijgaande aard en verdwijnen spontaan binnen enkele dagen. Als hypermetabole tekenen en symptomen niet binnen 2 weken verdwijnen, moet de dosis worden verlaagd volgens de stappen in het dosistitratieschema (zie rubriek 4.2). Na het verdwijnen van de hypermetabole tekenen en symptomen kan de dosistitratie worden hervat, indien klinisch passend.

Hartziekte

Voorzichtigheid is geboden tijdens dosistitratie bij patiënten met hartziekte, aangezien zij mogelijk een verhoogd risico lopen op bijwerkingen die in verband worden gebracht met een hypermetabole toestand (zie rubriek 4.8).

Interferentie met laboratoriumtests

Tiratricol geeft een kruisreactie met T3 wanneer dit wordt bepaald met behulp van een immunoassay, wat onbetrouwbare testresultaten kan opleveren. Het wordt aanbevolen om een LC/MS/MS-methode te gebruiken om T3-spiegels te meten. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van een immunoassay-methode. Er moeten specifieke richtlijnen worden gevolgd voor de interpretatie van de T3-testresultaten bij het bepalen of aanpassen van de dosis tiratricol (zie rubriek 4.2).

Diabetes

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met diabetes (zie rubriek 4.5).

Leverinsufficiëntie

De veiligheid en werkzaamheid van Emcitate bij patiënten met leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bij deze patiënten is speciale zorg vereist (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

De veiligheid en werkzaamheid van Emcitate bij patiënten met nierinsufficiëntie zijn niet onderzocht. Bij deze patiënten is speciale zorg vereist (zie rubriek 4.2).

Oneigenlijk gebruik voor gewichtsvermindering

Tiratricol mag niet worden gebruikt voor gewichtsvermindering. Het kan ernstige of levensbedreigende ongewenste bijwerkingen veroorzaken, met name in combinatie met orlistat (zie rubriek 4.5 onder “Orlistat”).

Lactose

Emcitate-tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van tiratricol

Er zijn geen klinische interactiestudies uitgevoerd naar het effect van andere geneesmiddelen op tiratricol. De hieronder beschreven mogelijke interacties zijn gebaseerd op de in-vitrokarakterisering van tiratricol en op bekende farmacokinetische of farmacodynamische interacties van thyromimetische stoffen met andere geneesmiddelen en zijn niet specifiek onderzocht met tiratricol.

Gelijktijdig gebruik met voorzorg

Geneesmiddelen die de absorptie van tiratricol kunnen beïnvloeden

Maagzuurremmers, actieve kool, calcium, kationische harsen (bijv. colestyramine), ijzer, sucralfaat en andere gastro-intestinale middelen kunnen de gastro-intestinale absorptie van tiratricol verstoren. Deze behandelingen moeten vóór of na tiratricol worden ingenomen (indien mogelijk meer dan 2 uur ervoor of erna). In het geval van colestyramine moet tiratricol 1 uur vóór of 4 uur ná de harsdosis worden gebruikt. Aanpassing van de tiratricoldosis kan nodig zijn om het gewenste effect te verkrijgen.

Protonpompremmers (PPI’s):

Gelijktijdige toediening met PPI’s kan een afname van de absorptie van de schildklierhormonen veroorzaken als gevolg van de stijging van de intragastrische pH die wordt veroorzaakt door PPI’s zoals omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol en lansoprazol. Serumconcentraties van T3 moeten worden gecontroleerd en aanpassing van de dosis tiratricol dient te worden overwogen bij het starten, wijzigen of staken van de PPI-behandeling.

Sevelameer

Sevelameer kan de concentratie van schildklierhormonen verlagen en dit kan leiden tot een verminderde werkzaamheid van tiratricol. Sevelameer moet meer dan 2 uur vóór of ná toediening van tiratricol worden ingenomen.

Geneesmiddelen met enzyminducerend effect, waaronder anti-epileptica

Geneesmiddelen die het enzymsysteem in de lever kunnen induceren, zoals barbituraten, fenytoïne-carbamazepine, rifabutine, rifampicine of producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kunnen de hepatische klaring van tiratricol verhogen. Serumconcentraties van T3 moeten worden gecontroleerd en aanpassing van de dosis tiratricol moet worden overwogen bij het starten, wijzigen of stopzetten van een anti-epileptisch behandelschema of andere enzyminducerende middelen.

Geneesmiddelen tegen malaria

Gelijktijdig gebruik van tiratricol en geneesmiddelen tegen malaria (chloroquine, proguanil) kan klinische hypothyroïdie veroorzaken. Controle van de serumconcentraties van T3 en dosisaanpassing van tiratricol kunnen noodzakelijk zijn tijdens en na behandeling met geneesmiddelen tegen malaria.

Geneesmiddelen die de plasma-binding van tiratricol/T3 kunnen beïnvloeden Van anabole steroïden en glucocorticoïden is bekend dat ze de serumconcentratie van thyroxine-bindend globuline (TBG) verlagen en mogelijk leiden tot een lagere serumconcentratie van T3 en tiratricol.

Salicylaten, anticoagulantia, ontstekingsremmende middelen en anticonvulsiva kunnen de eiwitbindingsplaatsen van T3 en mogelijk tiratricol op TBG verdringen, waardoor de totale concentraties veranderen, maar de vrije concentraties gelijk blijven.

Niet-anticonceptieve oestrogenen

Niet-anticonceptieve oestrogeen en oestrogeenbevattende producten (waaronder hormoonsubstitutietherapie) kunnen de benodigde behandelingsdosis voor tiratricol verhogen.

Orlistat

Orlistat kan de absorptie van tiratricol verminderen, wat kan leiden tot hypothyroïdie (veranderingen in de schildklierfunctie moeten worden gecontroleerd).

Effect van tiratricol op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Gelijktijdig gebruik met voorzorg

Op basis van in-vitrogegevens zijn er aanwijzingen dat tiratricol CYP3A4 in de darm kan induceren en daarom moeten geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die afhankelijk zijn van CYP3A4, zoals alfentanil, cisapride, ciclosporine, ergotderivaten, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, atorvastatine, lovastatine en simvastatine, met voorzichtigheid worden gebruikt,. Soortgelijke voorzorgsmaatregelen gelden voor andere middelen waarvan bekend is dat ze voor metabolisme afhankelijk zijn van CYP3A4. Geneesmiddelen die substraten zijn van P-glycoproteïne (P-gp)- of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)-effluxtransporteiwitten met een smalle therapeutische index dienen ook met voorzichtigheid te worden gebruikt.

Farmacodynamische interacties

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Andere geneesmiddelen voor de behandeling van schildklieraandoeningen Het gebruik van tiratricol in combinatie met andere thyromimetische geneesmiddelen of andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schildklieraandoeningen (bijv. levothyroxine, propylthiouracil en carbamazol) kan het risico op symptomen van hyperthyroïdie of hypothyroïdie verhogen.

Psychostimulantia

Toediening van psychostimulantia (bijv. cafeïne, norepinefrine-dopamine-heropnameremmers (NDRI’s) en amfetaminen) in combinatie met hoge doses tiratricol kan leiden tot een verhoogde hartslag en bloeddruk. Gelijktijdig gebruik van psychostimulantia en tiratricol wordt niet aanbevolen.

Gelijktijdig gebruik met voorzorg

Antidiabetica

Tiratricol kan de bloedglucosespiegel verlagen. De dosis antidiabetica moet mogelijk worden aangepast bij gelijktijdige toediening met tiratricol. Periodieke controle van de bloedglucose is noodzakelijk (zie rubriek 4.4).

Orale anticoagulantia

Het effect van anticoagulantia kan worden versterkt tijdens de behandeling met tiratricol. Dit kan het risico op bloedingen verhogen. Het is mogelijk dat de dosis antistollingstherapie moet worden aangepast als deze gelijktijdig met tiratricol wordt toegediend.

4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

MCT8-deficiëntie is een X-gebonden ziekte die bijna uitsluitend mannen treft.

Zwangerschap

Tiratricol passeert de placenta. Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van tiratricol bij zwangere vrouwen. Uit studies bij dieren is reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Emcitate is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tiratricol/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt dan wel of behandeling met Emcitate moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Uit een studie bij ratten bleek dat er geen gevolgen zijn voor de vruchtbaarheid en het paringsvermogen (zie rubriek 5.3).

4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Emcitate heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8. Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen die verband houden met de behandeling met tiratricol waren hyperhidrose (7 %), diarree (6 %), prikkelbaarheid (2 %), angst (2 %) en nachtmerries (2 %). Deze bijwerkingen traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en/of bij dosisverhogingen en verdwenen over het algemeen binnen enkele dagen.

Tabel met bijwerkingen

De veiligheidsbeoordeling van tiratricol is gebaseerd op gegevens uit klinische studies. Bijwerkingen worden weergegeven per MedDRA-systeem/orgaanklasse en volgens de volgende frequentie-indeling: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1 000, <1/100); zelden (≥1/10 000, <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3. Bijwerkingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypermetabole tekenen en symptomen

In klinische studies bij patiënten met MCT8-deficiëntie viel het begin van de waargenomen bijwerkingen hyperhidrose, prikkelbaarheid, angst en nachtmerries samen met het starten van de behandeling of het wijzigen van de dosis. In alle gevallen waren deze reacties mild en verdwenen ze spontaan.

Bij aanvang van behandeling met tiratricol en/of tijdens dosistitratie kunnen zich nieuwe verschijnselen of verergering van hypermetabole tekenen en symptomen voordoen, zoals hyperhidrose, prikkelbaarheid, angst, slapeloosheid, nachtmerries, hyperthermie, tachycardie, tijdelijke verhogingen van de systolische bloeddruk (SBD) of diarree (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Veiligheidsgegevens zijn geëvalueerd bij 63 patiënten tussen 0 en 17 jaar oud, gecombineerd uit Triac Trial I en Triac Trial II. Dertig (30) patiënten waren bij het begin van de behandeling jonger dan 2 jaar, 25 patiënten waren tussen 2 en 11 jaar oud en 8 patiënten waren tussen 12 en 17 jaar oud. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische onderzoeksgegevens dat het veiligheidsprofiel in enige subgroep van pediatrische patiënten afwijkt van het veiligheidsprofiel bij volwassen patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9. Overdosering

In gevallen van overdosering kunnen tekenen en symptomen van een hypermetabole toestand optreden. Door de dosis Emcitate te verlagen of de behandeling tijdelijk stop te zetten worden deze symptomen verlicht.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1. Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: schildklierhormonen, ATC-code: H03AA04

Werkingsmechanisme

Tiratricol (3,3',5-trijoodthyroazijnzuur) is een natuurlijk circulerende metaboliet van actief schildklierhormoon (T3) met een hoge mate van structurele gelijkenis en volgt dezelfde afbraakroute (dejodering en conjugatie) en uitscheiding via gal en urine. Tiratricol is biologisch actief, bindt zich met hoge affiniteit aan de schildklierhormoonreceptoren TRα en TRβ en heeft vergelijkbare biologische effecten als T3, zij het met een andere weefselspecificiteit. Het is aangetoond dat tiratricol MCT8-afhankelijke cellen kan binnendringen zonder een functionele MCT8-transporter, in tegenstelling tot T3 en T4. Tiratricol kan daardoor T3 in MCT8-afhankelijke weefsels vervangen en de normale schildklierhormoonactiviteit in verschillende weefsels herstellen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het effect van tiratricol bij de behandeling van patiënten met MCT8-deficiëntie werd beoordeeld in een enkelarmige, open-label, studie in meerder centra (Triac Trial I), uitgevoerd onder 46 patiënten die tot 12 maanden werden behandeld met een individueel getitreerde dosis tiratricol op basis van hun serum-T3-waarden (streefbereik 1,4-2,5 nmol/l). De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 7,1 jaar, met een bereik van 10 maanden tot 66,8 jaar. Veertig (40) patiënten werden gedurende ten minste 12 maanden behandeld. De toegediende mediane dagelijkse onderhoudsdosis was 700 microgram (38,9 microgram/kg lichaamsgewicht) met een bereik van 350 microgram tot 2 100 microgram. De behandeling met tiratricol verminderde de gemiddelde serumconcentratie T3 van 4,97 nmol/l bij baseline naar 1,82 nmol/l na 12 maanden (streefbereik 1,4 tot 2,5 nmol/l). Alle 45 patiënten met T3-waarden na baseline vertoonden een daling ten opzichte van baseline tot maand 12 of de laatste beschikbare beoordeling. In maand 12, of bij de laatste beschikbare beoordeling, bereikten 25 van de 45 patiënten (56 %) serum-T3-spiegels binnen het streefbereik, hadden 13 van de 45 patiënten (29 %) T3-spiegels onder het streefbereik en hadden 7 van de 45 patiënten (16 %) serum-T3-spiegels boven het streefbereik. De resultaten voor het primaire eindpunt worden gepresenteerd in tabel 4 en figuur 1.

Tabel 4. Gemiddelde verandering in serum T3 van baseline tot maand 12 in Triac Trial I (intention-to-treat (ITT)-populatie)

Figuur 1. T3-serumconcentraties bij baseline en in maand 12 in Triac Trial I (ITT-populatie)

Tabel 5. Andere schildklierhormonen – analyse van gemiddelde verandering van baseline tot maand 12 in Triac Trial I (ITT-populatie)

In Triac Trial I werd het gemiddelde lichaamsgewicht voor de leeftijdsspecifieke Z-score voor MCT8 (waarbij met tiratricol behandelde MCT8-patiënten worden vergeleken met onbehandelde MCT8-patiënten) verhoogd van 0,46 bij baseline naar 0,96 in maand 12 (gemiddelde verandering 0,51; 95 %-BI: 0,25, 0,76), terwijl het gemiddelde lichaamsgewicht voor leeftijdsspecifieke Z-scores (waarbij met tiratricol behandelde MCT8-patiënten worden vergeleken met een normale populatie) licht steeg van -2,85 bij baseline naar -2,63 in maand 12 (gemiddelde verandering 0,22; 95 %-BI: -0,01 (0,45) De resultaten waren vergelijkbaar bij patiënten met of zonder voedingssonde bij baseline. In totaal nam bij 40 van de 45 patiënten (89 %) het lichaamsgewicht toe; 28 van de 45 patiënten (62 %) vertoonden een toename in lichaamsgewicht voor de leeftijdsspecifieke Z-score, en 28 van de 36 patiënten (78 %) vertoonden een toename in lichaamsgewicht voor de leeftijdsspecifieke Z-score voor MCT8.

Bij patiënten jonger dan 2,5 jaar steeg (op basis van een klein aantal personen) het gemiddelde lichaamsgewicht voor de leeftijdsspecifieke Z-score voor MCT8 van -0,10 bij baseline naar 0,41 in

Veranderingen binnen patiënt na maand 12 of laatste beschikbare beoordeling maand 12 (n = 3), terwijl het gemiddelde lichaamsgewicht voor leeftijdsspecifieke Z-scores licht steeg van -1,65 bij baseline naar -1,61 na 12 maanden (n = 4).

De gemiddelde hartslagfrequentie in rust daalde van 112,4 bpm bij baseline naar 103,5 bpm na 12 maanden (gemiddelde verandering -8,9 bpm; 95 %-BI: -15,6, -2,3), terwijl de gemiddelde hartslag voor leeftijdsspecifieke Z-scores (vergelijking van met tiratricol behandelde patiënten met MCT8-deficiëntie met een normale populatie) daalde van 1,72 bij baseline naar 1,38 in maand 12 (gemiddelde verandering -0,33; 95 %-BI: -0,77, 0,10). Bij patiënten met tachycardie bij baseline werd de gemiddelde hartslag in rust verlaagd van 131,4 bpm bij baseline naar 109,6 bpm in maand 12 (gemiddelde verandering -21,9 bpm; 95 %-BI: -30,0, -13,8), terwijl de gemiddelde hartslag voor leeftijdsspecifieke Z-scores daalde van 2,80 bij baseline naar 1,75 in maand 12 (gemiddelde verandering -1,05; 95 %-BI: -1,55, -0,54). In totaal was bij 23 van de 34 patiënten (67 %) sprake van een daling van de hartslag in rust. Bij patiënten met tachycardie bij baseline was er bij 15 van de 16 (94 %) sprake van een afname van de hartslag in rust.

De gemiddelde systolische bloeddruk daalde van 107,1 mmHg bij baseline naar 103,0 mmHg in maand 12 (gemiddelde verandering -4,1 mmHg; 95 %-BI: -8,1, 0,1). Bij hypertensieve patiënten daalde de gemiddelde systolische bloeddruk van 110,9 mmHg bij baseline naar 102,5 mmHg in maand 12 (gemiddelde verandering -8,4 mmHg; 95 %-BI: -11,7, -5,0). Het percentage patiënten met hypertensie werd verlaagd van 40 % bij baseline naar 17 % na 12 maanden (p = 0,02). In totaal vertoonden 24 van de 35 patiënten (69 %) een daling van de systolische bloeddruk. Bij patiënten met hypertensie bij baseline vertoonden alle12 patiënten (100 %) een daling van de systolische bloeddruk.

In Triac Trial I verbeterden alle patiënten (45 van de 45; 100 %) in ten minste één van de variabelen: lichaamsgewicht, hartslag in rust of systolische bloeddruk en 31 van de 45 (69 %) in ten minste twee van deze drie variabelen. In totaal verbeterden 39 van de 45 patiënten (87 %) in ten minste één van de variabelen: lichaamsgewicht voor de leeftijdsspecifieke Z-score voor MCT8, Z-score voor hartslag in rust, of Z-score voor systolische bloeddruk en 21 van de 45 (47 %) verbeterde in ten minste twee van deze drie variabelen.

Het gemiddelde aantal voortijdige atriumcontracties gemeten via 24-uurs ECG daalde van 899,7 PAC’s/24-uur bij baseline naar 313,9 PAC’s/24-uur na 12 maanden (gemiddelde verandering -586; 95 %-BI: -955, -217).

Creatininekinaseconcentraties stegen van 108 U/l bij baseline naar 160,7 U/l in maand 12 (gemiddelde verandering 52,7; 95 %-BI: 27,3, 78,1; P = 0,0001).

5.2. Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van tiratricol na orale toediening verloopt snel, met een mediane t_max van 0,5 uur na doses tussen 175 en 1 050 microgram bij nuchtere gezonde vrijwilligers.

Distributie

De plasma-eiwitbinding van tiratricol in vitro is hoog, met een eiwitbinding van >99 % in menselijk plasma. De biologische beschikbaarheid van tiratricol (F) bedroeg 67 ± 6 %, wat erop wijst dat tiratricol goed wordt geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal.

Biotransformatie

Tiratricol is een natuurlijk circulerende metaboliet van actief T3 met een hoge mate van structurele gelijkenis en volgt dezelfde metabole route. De belangrijkste metabole route van tiratricol bij de mens is stapsgewijze dejodering, sulfatering en glucuronidering, voornamelijk in de lever, vergelijkbaar met T3.

Eliminatie

Na het bereiken van C_max daalden de serumconcentraties over het algemeen bifasisch en bleven kwantificeerbaar tussen 3 en 48 uur na de dosis. Het geometrisch gemiddelde t_½ lag tussen 13,3 en 14,0 uur voor de doses van respectievelijk 350 microgram en 1 050 microgram. Tiratricol wordt uitgescheiden via gal en urine.

Lineariteit

De C_max na behandeling met de doses van 175 microgram, 350 microgram en 1.050 microgram (ongeveer 2 tot 13,5 microgram/kg lichaamsgewicht) nam evenredig toe met de dosis, terwijl het oppervlak onder de curve (AUC) iets meer dan evenredig toenam met de stijgende dosis.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

In de klinische studie naar het effect van tiratricol bij patiënten met MCT8-deficiëntie, werd de dosis individueel getitreerd op basis van de T3-waarden.

5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen conventionele studies uitgevoerd naar carcinogeen potentieel van tiratricol. Tiratricol vertoonde geen mutagene activiteit toen het werd getest met de Ames-salmonella-assay en liet geen toename van chromosomale afwijkingen zien bij tests in vitro en in vivo.

Onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling lieten embryoletaliteit bij konijnen en zowel embryoletaliteit als structurele myocardschade bij ratten zien. Bij een vergelijking van de doses voor mg/lichaamsoppervlak (BSA) waren de ‘no-observed-adverse-effect-levels’ (NOAEL’s) in de ratten- en konijnenstudies respectievelijk iets lager en iets hoger dan de hoogste klinische dosis bij volwassen patiënten.

Er werden geen effecten op het paringsvermogen of de vruchtbaarheid waargenomen in een studie bij mannelijke en vrouwelijke ratten die hoge en anders toxische doses tiratricol toegediend kregen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1. Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Calciumwaterstoffosfaat

Maiszetmeel

Magnesiumstearaat

6.2. Onverenigbaarheden

Niet van toepassing.

6.3. Houdbaarheid

18 maanden

Na dispersie:

De 30 ml-dispersie kan tot 4 uur bij een temperatuur beneden 25 °C in het glas worden bewaard en vervolgens opnieuw worden gesuspendeerd door vóór toediening gedurende 1 minuut te roeren met een theelepel.

6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na dispersie, zie rubriek 6.3.

6.5. Aard en inhoud van de verpakking

PVC/aluminium blisterverpakking.

Verpakkingsgrootte met 60 dispergeerbare tabletten.

6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Het product kan worden toegediend via een gastro-enterale voedingssonde. Het product is getest met behulp van een percutane endoscopische gastrostomie (pEG) siliconenslang (lumen 12 French, maximaal 34 cm lang) en nasogastrische (NG) polyurethaanslangen (lumen 6 French en 8 French, maximaal 56 cm lang). Dit product is niet getest met andere soorten slangen of slangmaterialen. Een spoelvolume van 3 ml (water) wordt aanbevolen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Rare Thyroid Therapeutics International AB

Klara Norra Kyrkogata 26

111 22 Stockholm

Zweden

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/24/1897/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: https://www.ema.europa.eu.