Edarbi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Edarbi 20 mg tabletten

Edarbi 40 mg tabletten

Edarbi 80 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Edarbi 20 mg tabletten

Elke tablet bevat 20 mg azilsartan medoxomil (als kalium).

Edarbi 40 mg tabletten

Elke tablet bevat 40 mg azilsartan medoxomil (als kalium).

Edarbi 80 mg tabletten

Elke tablet bevat 80 mg azilsartan medoxomil (als kalium).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Edarbi 20 mg tabletten

Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 6,0 mm diameter, aan één zijde bedrukt met de letters “ASL” en aan de andere zijde “20”.

Edarbi 40 mg tabletten

Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 7,6 mm diameter, aan één zijde bedrukt met de letters “ASL” en aan de andere zijde “40”.

Edarbi 80 mg tabletten

Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 9,6 mm diameter, aan één zijde bedrukt met de letters “ASL” en aan de andere zijde “80”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Edarbi is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassenen bedraagt 40 mg eenmaal daags. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle is met een lagere dosis kan de dosis verhoogd worden tot een maximum van 80 mg eenmaal daags.

Het bijna-maximaal antihypertensief effect is binnen de 2 weken aanwezig, waarbij maximale effecten bereikt worden na 4 weken.

Als de bloeddruk met enkel Edarbi onvoldoende onder controle is, kan de bloeddruk extra verlaagd worden wanneer dit geneesmiddel toegediend wordt in combinatie met andere antihypertensiva, waaronder diuretica (zoals chloortalidon en hydrochloorthiazide) en calciumkanaalblokkers (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).

Speciale populaties

Oudere personen (65 jaar en ouder)

Een aanpassing van de aanvangsdosis van Edarbi is niet nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2), hoewel een aanvangsdosis van 20 mg overwogen kan worden bij patiënten van 75 jaar of ouder die het risico lopen op hypotensie.

Verminderde nierfunctie

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een sterk verminderde nierfunctie of in de eindfase van een nierziekte, daar Edarbi bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Azilsartan wordt door hemodialyse niet verwijderd van de systemische circulatie.

Patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie vereisen geen dosisaanpassing.

Verminderde leverfunctie

Edarbi werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gezien de beperkte opgedane ervaring in het gebruik van Edarbi bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie, is nauwgezette controle aanbevolen en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubriek 5.2).

Intravasculaire volumedepletie

Bij patiënten met een mogelijke intravasculaire volumedepletie of zoutdepletie (bijv. patiënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) dient Edarbi onder strikt medisch toezicht gegeven te worden en kan een aanvangsdosis van 20 mg worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Negroïde populatie

De negroïde populatie vereist geen dosisaanpassing, hoewel kleinere reducties van de bloeddruk waargenomen werden in vergelijking met een niet-negroïde populatie (zie rubriek 5.1). Dit werd algemeen vastgesteld voor andere angiotensine II-receptor (AT₁) antagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers. Bijgevolg kunnen een dosisverhoging van Edarbi en een combinatiebehandeling vaker nodig zijn om de bloeddruk bij negroïde patiënten onder controle te houden.

Pediatrische patiënten

Edarbi is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. De momenteel beschikbare gegevens over kinderen en adolescenten van 6 tot en met 17 jaar worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. De veiligheid en werkzaamheid van Edarbi bij kinderen jonger dan 6 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Edarbi is voor oraal gebruik en kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
• Het gelijktijdig gebruik van Edarbi met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Geactiveerd renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Bij patiënten wier vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het RAAS afhankelijk zijn (bijv. patiënten met congestief hartfalen, ernstig verminderde nierfunctie of nierarteriestenose) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden, zoals remmers voor angiotensine converterende enzymen (ACE) en angiotensine II-receptorantagonisten, geassocieerd met acute hypotensie, azotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen. De mogelijkheid van dergelijke effecten kan niet uitgesloten worden met Edarbi.

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie, congestief hartfalen of nierarteriestenose, daar Edarbi bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Bij patiënten met ischemische cardiomyopathie of ischemische cerebrovasculaire aandoeningen kan een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Dubbele blokkade van het RAAS

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Niertransplantatie

Er is momenteel geen ervaring met de toediening van Edarbi bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.

Verminderde leverfunctie

Edarbi werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Hypotensie bij patiënten met volume- en/of zoutdepletie

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bijv. patiënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) zou na de instelling van een behandeling met Edarbi symptomatische hypotensie kunnen optreden. Hypovolemie moet worden gecorrigeerd voordat Edarbi wordt toegediend of de behandeling moet onder nauwlettend toezicht worden gestart en men kan een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen.

Primair hyperaldosteronisme

Patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het RAAS. Daarom wordt het gebruik van Edarbi niet aanbevolen bij deze patiënten.

Hyperkaliëmie

Op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het RAAS kan het gelijktijdig gebruik van Edarbi met kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte kunnen verhogen (bijv. heparine) leiden tot verhogingen van het serumkalium bij hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.5). Bij ouderen, bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij diabetici en/of bij patiënten met onderliggende aandoeningen is het risico op hyperkaliëmie, wat fataal kan zijn, verhoogd. Kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden.

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie

Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose of aan hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).

Intestinaal angio-oedeem

Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensine II-receptorantagonisten (zie rubriek 4.8). Bij deze patiënten deden zich buikpijn, misselijkheid, braken en diarree voor. De symptomen verdwenen na stopzetting van angiotensine II-receptorantagonisten. Wanneer intestinaal angio-oedeem wordt vastgesteld, moet het gebruik van azilsartan medoxomil worden gestaakt en moet gepaste monitoring plaatsvinden tot de symptomen volledig zijn verdwenen.

Zwangerschap

Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens de zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Lithium

Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten is de combinatie van lithium met Edarbi niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Edarbi bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

Lithium

Reversibele stijging van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn waargenomen tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers. Een gelijkaardig effect kan optreden met angiotensine II-receptorantagonisten. Omwille van een gebrek aan ervaring met gelijktijdig gebruik van azilsartan medoxomil en lithium is deze combinatie niet aanbevolen. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegels nauwlettend te controleren.

Pas op bij gelijktijdig gebruik

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), waaronder selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's

Wanneer angiotensine II-receptorantagonisten gelijktijdig toegediend worden met NSAID's (met name selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensief effect verminderd worden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie en een verhoging van serumkalium. Patiënten moeten daarom voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie bij aanvang van de behandeling is aanbevolen.

Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen en andere bestanddelen die de kaliumspiegels kunnen verhogen

Het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen (bijv. heparine) kan leiden tot een verhoging van de kaliumspiegels. Serumkalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het RAAS bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten en aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Er zijn geen klinisch significante interacties waargenomen in studies over azilsartan medoxomil of over azilsartan gelijktijdig toegediend met amlodipine, antacida, chloortalidon, digoxine, fluconazol, glyburide, ketoconazol, metformine en warfarine. Na toediening met een combinatie van probesubstraten voor cytochroom P450 (CYP) zijn er geen klinisch significante geneesmiddeleninteracties waargenomen met cafeïne (CYP1A2), tolbutamide (CYP2C9), dextromethorfan (CYP2D6) of midazolam (CYP3A4).

Azilsartan medoxomil wordt snel gehydrolyseerd tot het actieve deel azilsartan door esterasen in het maagdarmkanaal en/of tijdens de absorptie van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). In-vitro-studies gaven aan dat interacties op basis van esterase-inhibitie onwaarschijnlijk zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is gecontra-indiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er zijn geen gegevens over het gebruik van azilsartan medoxomil bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan

angiotensine-converterende-enzymremmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico van angiotensine II-receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3).

Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.

Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van azilsartan medoxomil bij het geven van borstvoeding, wordt Edarbi niet aangeraden. Alternatieve behandelingen met beter bekende veiligheidsprofielen verdienen de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan pasgeboren of prematuur geboren zuigelingen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de impact van azilsartan medoxomil op de vruchtbaarheid bij de mens. Niet-klinische studies hebben aangetoond dat azilsartan geen effect bleek te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Azilsartan medoxomil heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er dient echter rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kunnen optreden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Edarbi in doses van 20, 40 of 80 mg is beoordeeld in klinische studies bij volwassen patiënten die tot 56 weken lang behandeld werden. In deze klinische studies waren de met de behandeling geassocieerde bijwerkingen van Edarbi grotendeels licht of matig, met een totale incidentie vergelijkbaar met die van placebo. De meest voorkomende bijwerking was duizeligheid. De incidentie van bijwerkingen met dit geneesmiddel werd niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of ras. Er werd in een placebogecontroleerde studie een vergelijkbare frequentie van de bijwerkingen gemeld voor de Edarbi 20 mg dosis en voor de 40 en 80 mg doses.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen op basis van samengevoegde gegevens (doses van 40 en 80 mg) worden hieronder vermeld volgens systeem/orgaanklasse en voorkeurstermen. De bijwerkingen worden gerangschikt volgens frequentie, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Wanneer Edarbi toegediend werd in combinatie met chloortalidon namen de frequenties van creatininebloedwaarden toe en hypotensie trad niet meer soms, maar vaak op.

Wanneer Edarbi toegediend werd in combinatie met amlodipine nam de frequentie van het perifeer oedeem toe van soms naar vaak, maar was deze lager dan bij een behandeling met alleen amlodipine.

Er zijn gevallen van intestinaal angio-oedeem gemeld na het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (zie rubriek 4.4).

Onderzoeken

Serumcreatinine

De incidentie van verhogingen in serumcreatinine na behandeling met Edarbi was vergelijkbaar met placebo in gerandomiseerde placebogecontroleerde monotherapiestudies. Het gelijktijdig toedienen van Edarbi met diuretica, zoals chloortalidon, resulteerde in een grotere incidentie van creatininestijgingen, hetgeen eveneens waargenomen wordt met andere angiotensine II-receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers. De serumcreatininestijgingen die genoteerd werden bij een behandeling met Edarbi gecombineerd met een diureticum werden geassocieerd met een grotere bloeddrukdaling, vergeleken met een behandeling met één enkel geneesmiddel. Vele van deze stijgingen waren kortstondig of niet-progressief bij voortgezet gebruik van de behandeling. Na stopzetting van de behandeling waren de meeste stijgingen die niet waren verdwenen tijdens de behandeling reversibel, waarbij de creatininespiegels van de meeste personen terugkeerden naar de uitgangswaarden of bijna-uitgangswaarden.

Urinezuur

Kleine gemiddelde verhogingen van urinezuur in serum werden opgemerkt na behandeling met Edarbi (10,8 μmol/l) tegenover placebo (4,3 μmol/l).

Hemoglobine en hematocriet

Er werden kleine dalingen waargenomen in hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 3 g/l en 1 volumeprocent) in placebogecontroleerde monotherapiestudies. Dit effect is ook waargenomen met andere remmers van het RAAS.

Pediatrische patiënten

Er werd een klinisch onderzoek uitgevoerd naar de veiligheid en werkzaamheid van Edarbi bij kinderen en adolescenten van 6 tot en met 17 jaar oud (zie rubriek 5.1). Het algehele veiligheidsprofiel van Edarbi bij pediatrische patiënten kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Op basis van farmacologische overwegingen zijn de meest waarschijnlijke symptomen van een overdosering naar verwachting symptomatische hypotensie en duizeligheid. Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken bij gezonde volwassenen werden eenmaaldaagse doses tot 320 mg azilsartan medoxomil toegediend gedurende 7 dagen en goed verdragen.

Behandeling

Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling ingesteld en vitale functies gecontroleerd worden.

Azilsartan wordt niet door dialyse verwijderd.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, angiotensine-II-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09CA09.

Werkingsmechanisme

Azilsartan medoxomil is een oraal werkzame prodrug die snel omgezet wordt in de werkzame stof azilsartan. Deze stof werkt op een selectieve manier de effecten tegen van angiotensine II door binding aan de AT₁-receptor in verschillende weefsels te blokkeren (zie rubriek 5.2). Angiotensine II is de voornaamste vasopressor van het RAAS met effecten zoals vasoconstrictie, stimulering van synthese en afgifte van aldosteron, hartstimulering en renale reabsorptie van natrium.

Blokkade van de AT₁-receptor remt de negatieve regulerende feedback van angiotensine II op de reninesecretie, maar de resulterende toenames van plasmarenineactiviteit en angiotensine II circulerende spiegels overstijgen het antihypertensief effect van azilsartan niet.

Essentiële hypertensie

In zeven dubbelblinde gecontroleerde studies werden in totaal 5.941 volwassen patiënten (waarvan 3.672 Edarbi, 801 placebo en 1.468 een actieve comparator toegediend kregen) beoordeeld. In totaal was 51% van de patiënten van het mannelijk geslacht en 26% was 65 jaar of ouder (5% ≥ 75 jaar); 67% was blank en 19% van het negroïde ras.

Edarbi werd vergeleken met placebo en werkzame comparatoren in twee 6 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde studies. Bloeddrukdalingen in vergelijking met placebo, gebaseerd op 24-uurs-gemiddelde-bloeddruk gemeten door een ambulante bloeddrukmeting (ABPM) en dalbloeddrukmeting in de klinische praktijk (SBP) worden voor beide studies in onderstaande tabel getoond. Daarnaast leidde de 80 mg dosis van Edarbi tot aanzienlijk grotere SBP-dalingen dan de hoogste goedgekeurde doses olmesartan medoxomil en valsartan.

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS = “least squares”, LOCF = “last observation carried forward” * Significant verschil vs. placebo (grenswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze analyse † Significant verschil vs. comparator(en) (grenswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze analyse # Maximum bereikte dosis in studie 2. De doses werden geforceerd getitreerd in Week 2 van 20 tot 40 mg en van 40 tot 80 mg voor Edarbi, en respectievelijk van 20 tot 40 mg en van 160 tot 320 mg voor olmesartan medoxomil en valsartan.

In deze twee studies behoorden duizeligheid, hoofdpijn en dyslipidemie tot de klinisch belangrijke en meest voorkomende bijwerkingen. Bij Edarbi, olmesartan medoxomil en valsartan werd duizeligheid gezien met een incidentie van respectievelijk 3,0%, 3,3% en 1,8%, hoofdpijn met een incidentie van 4,8%, 5,5% en 7,6% en dyslipidemie met een incidentie van 3,5%, 2,4% en 1,1%.

In studies met valsartan of ramipril als werkzame comparator bleef de bloeddrukdalende werking van Edarbi behouden tijdens langetermijnbehandeling. Edarbi vertoonde een lagere incidentie voor hoest (1,2%) dan ramipril (8,2%).

Het antihypertensieve effect van azilsartan medoxomil trad op binnen de eerste 2 weken na inname en het maximale effect werd bereikt na 4 weken. Het bloeddrukverlagend effect van azilsartan medoxomil hield eveneens aan tijdens het 24 uurs-doseringsinterval. De placebogecorrigeerde dal/piek-verhoudingen voor SBP en DBP bedroegen ongeveer 80% of meer.

Er werd geen rebound hypertensie waargenomen na het na 6 maanden abrupt afbreken van de behandeling met Edarbi.

Er werden geen algemene verschillen waargenomen in veiligheid en doeltreffendheid tussen oudere patiënten en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid voor bloeddrukverlagende effecten bij sommige oudere patiënten kan niet uitgesloten worden (zie rubriek 4.2). Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers was het antihypertensieve effect lager in negroïde patiënten (doorgaans een populatie met een laag reninegehalte).

De gelijktijdige toediening van Edarbi 40 en 80 mg met een calciumkanaalblokker (amlodipine) of een diureticum van het thiazide-type (chloortalidon) resulteerde in extra dalingen van de bloeddruk vergeleken met toedieningen met alleen het andere antihypertensivum. Dosisafhankelijke bijwerkingen met inbegrip van duizeligheid, hypotensie en serumcreatininestijgingen kwamen vaker voor in een gecombineerde behandeling met diuretica dan in een behandeling met alleen Edarbi, terwijl hypokaliëmie minder vaak optrad in een behandeling met alleen een diureticum.

Momenteel zijn gunstige effecten van Edarbi op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Effect op hartrepolarisatie

Er werd een diepgaande QT/QTc-studie gevoerd ter evaluatie van het vermogen van azilsartan medoxomil om het QT/QTc-interval bij gezonde personen te verlengen. Er was geen bewijs van een QT/QTc-verlenging bij een dosis van 320 mg azilsartan medoxomil.

Aanvullende informatie

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial en VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

Pediatrische patiënten

De antihypertensieve werking van azilsartan medoxomil is geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie bij kinderen en adolescenten van 6 tot en met 17 jaar oud met primaire of secundaire hypertensie. Deze studie omvatte een dubbelblinde, gerandomiseerde behandelingsfase van 6 weken, gevolgd door een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onttrekkingsfase van 2 weken. In de dubbelblinde fase werden de proefpersonen gerandomiseerd (1:1:1:1) naar de volgende groepen: azilsartan medoxomil 10 mg, 20 mg en 40 mg/80 mg (afhankelijk van het lichaamsgewicht van de proefpersoon) of losartan. Alle patiënten begonnen met een behandeling met 10 mg gedurende 2 weken. Vervolgens gingen de patiënten verder met 10 mg of werd hun dosis verhoogd tot 20, 40 of 80 mg. In de onttrekkingsfase werden de proefpersonen gerandomiseerd (1:1) naar de groep met de actieve behandeling die eerder aan hen was toegewezen of schakelden ze over naar placebo. Deze studie omvatte ook een open-label-verlengingsfase van 44 weken, waarin alle proefpersonen azilsartan medoxomil of azilsartan medoxomil en andere antihypertensieve medicatie kregen, volgens behoefte, in een doseringsalgoritme afgestemd op de bloeddruk, met 10 mg azilsartan medoxomil als startdosis.

In de dubbelblinde fase van 6 weken werden 162 proefpersonen blootgesteld aan azilsartan medoxomil. In de onttrekkingsfase van 2 weken werden 77 proefpersonen blootgesteld aan azilsartan medoxomil en 103 proefpersonen werden blootgesteld aan placebo. In de open-labelfase van 44 weken werden 156 proefpersonen blootgesteld aan azilsartan medoxomil alleen en 41 proefpersonen aan azilsartan medoxomil in combinatie met andere antihypertensiva.

In de onttrekkingsfase van 2 weken was de bloeddruk van proefpersonen gerandomiseerd naar placebo minder goed onder controle. Bij proefpersonen die azilsartan medoxomil bleven gebruiken, bleef de bloeddrukcontrole stabiel. Het verschil in verandering in gemiddelde diastolische bloeddruk in zithouding tussen week 6 en week 8 bij de proefpersonen behandeld met azilsartan medoxomil versus placebo bedroeg -5,42 mmHg (95%-BI, -7,29 tot -3,55 mmHg; p < 0,001). Het percentage proefpersonen bij wie de vooropgestelde bloeddruk (gedefinieerd als < 90^ste percentiel voor leeftijd, geslacht en lengte) bereikt werd in week 8 (week 2 van de onttrekkingsfase), was significant hoger bij een behandeling met azilsartan medoxomil in vergelijking met placebo. Bij proefpersonen die behandeld werden met azilsartan medoxomil (alle doses samengeteld) was er sprake van een statistisch significant grotere verandering in gemiddelde bloeddruk in zithouding tussen de baseline en week 6 in vergelijking met proefpersonen die met losartan werden behandeld. Het effect van azilsartan medoxomil bleef tijdens de open-labelfase stabiel.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt azilsartan medoxomil snel gehydroliseerd tot de werkzame stof azilsartan in het maagdarmstelsel en/of tijdens de absorptie. Op basis van in-vitro-onderzoek wordt carboxymethylenebutenolidase betrokken bij de hydrolyse in de darm en lever. Daarnaast zijn plasma-esterasen betrokken bij de hydrolyse van azilsartan medoxomil tot azilsartan.

Absorptie

De geschatte absolute orale biologische beschikbaarheid van azilsartan medoxomil op basis van de azilsartanconcentratie in plasma is ongeveer 60%. Na orale toediening van azilsartan medoxomil worden piekplasmaconcentraties (C_max) van azilsartan binnen 1,5-3 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van azilsartan (zie rubriek 4.2).

Distributie

Het verdelingsvolume van azilsartan is ongeveer 16 liter. Azilsartan is sterk aan plasma-eiwitten gebonden (> 99%), voornamelijk aan serumalbumine. Eiwitbinding is constant bij azilsartan plasmaconcentraties die ver boven het bereik liggen dat verkregen wordt met de aanbevolen doses.

Biotransformatie

Azilsartan wordt gemetaboliseerd tot twee primaire metabolieten. De belangrijkste metaboliet in plasma wordt gevormd door O-dealkylatie, eveneens metaboliet M-II genoemd, en de minder belangrijke metaboliet wordt gevormd door decarboxylatie, eveneens metaboliet M-I genoemd. Systemische blootstellingen aan de belangrijkste en minder belangrijke metabolieten bij de mens bedroegen respectievelijk ongeveer 50% en minder dan 1% voor azilsartan. M-I en M-II dragen niet bij tot de farmacologische activiteit van azilsartan medoxomil. Het belangrijkste enzym dat voor het azilsartan metabolisme verantwoordelijk is, is CYP2C9.

Eliminatie

Na een orale dosis van ¹⁴C-gelabeld azilsartan medoxomil werd ongeveer 55% radioactiviteit teruggevonden in de feces en ongeveer 42% in de urine, met 15% van de dosis uitgescheiden in de urine als azilsartan. De eliminatiehalfwaardetijd van azilsartan is ongeveer 11 uur en renale klaring is ongeveer 2,3 ml/min. Steady-state spiegels van azilsartan worden bereikt binnen 5 dagen en er is geen enkele accumulatie in het plasma met herhaalde eenmaaldaagse toediening.

Lineariteit/non-lineariteit

Dosisproportionaliteit bij blootstelling werd voor azilsartan vastgesteld binnen het azilsartan medoxomil doseringsbereik van 20 mg tot 320 mg na enkelvoudige of meervoudige toediening.

Karakteristieken van specifieke patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De populatiefarmacokinetiek van azilsartan na orale doses azilsartan medoxomil zijn geëvalueerd bij hypertensieve kinderen van 6 tot en met 17 jaar. Dat gebeurde in een studie met een enkelvoudige dosis en in een studie met meerdere doses van 10 mg tot maximaal 80 mg gedurende 6 weken. In het algemeen werd een dosisproportionele toename van de maximumconcentratie (C_max,ss) en blootstelling (AUC_ss) van azilsartan waargenomen. De blootstelling van azilsartan was afhankelijk van het lichaamsgewicht, in het algemeen werd hogere blootstelling waargenomen voor pediatrische patiënten die ≤ 50 kg wogen in vergelijking met wie meer dan 50 kg woog. De blootstelling van azilsartan was vergelijkbaar tussen kinderen en volwassenen wanneer de allometrische schaal werd toegepast.

Oudere personen

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen jonge (tussen 18 en 45 jaar) en oudere patiënten (tussen 65 en 85 jaar).

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een licht, matig en ernstig nierfunctieverlies was de volledige blootstelling aan azilsartan (AUC) verhoogd met 30%, 25% en 95%. Er werd geen verhoging (+5%) waargenomen bij patiënten in een eindfase van de nierziekte die gedialyseerd werden. Er werd echter geen klinische ervaring opgedaan bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie of in een eindfase van de nierziekte (zie rubriek 4.2). Hemodialyse verwijdert azilsartan niet uit de systemische circulatie.

Verminderde leverfunctie

Toediening van Edarbi tot 5 dagen bij personen met een licht (Child-Pugh A) of matig (Child-Pugh B) verminderde leverfunctie resulteerde in een lichte verhoging van de blootstelling van azilsartan (AUC-verhoging van 1,3 tot 1,6-maal, zie rubriek 4.2). Er zijn geen onderzoeken verricht naar Edarbi bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Geslacht

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen mannen en vrouwen. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het geslacht.

Ras

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen negroïde en blanke populaties. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het ras.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In preklinische veiligheidsonderzoeken werden azilsartan medoxomil en M-II, de belangrijkste menselijke metaboliet, onderzocht op herhaalde dosistoxiciteit, reproductietoxiciteit, mutageniciteit en carcinogeniciteit.

In de herhaalde dosistoxiciteitstudies veroorzaakten doses die blootstelling produceerden vergelijkbaar met blootstelling in het klinisch therapeutische bereik, een afname in de parameters van de rode bloedcellen, veranderingen in de nieren en renale hemodynamiek, alsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. Deze effecten, die voorkómen werden door oraal extra zout toe te dienen, hebben geen klinische betekenis in de behandeling van hypertensie.

In ratten en honden werden een toename van de plasmarenineactiviteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook een klasse-effect van angiotensine-converterend-enzymremmers en andere angiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben.

Azilsartan en M-II passeerden de placenta en werden teruggevonden in de foetussen van drachtige ratten en werden ook uitgescheiden in de melk van zogende ratten. In de reproductietoxiciteitstudies werd er geen effect waargenomen op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Er is geen bewijs voor een teratogeen effect, maar dierstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, een lichte vertraging in de fysieke ontwikkeling (vertraagde snijtanderuptie, detachering van het oor, opening van de ogen) en hogere mortaliteit.

Azilsartan en M-II hebben geen mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in in-vitro-studies aangetoond en geen aanwijzing voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.

Onderzoek bij juveniele dieren

Uit studies van maximaal 3 maanden naar orale toxiciteit bij juveniele ratten (2 of 3 weken oud) met azilsartan medoxomil, alleen of in combinatie met M-II, blijkt dat juveniele ratten vatbaarder kunnen zijn voor angiotensinegerelateerde gewijzigde morfologie en werking van de nieren bij blootstelling vanaf de tweede postnatale week, wat overeenkomt met de periode waarin de nieren volgroeien. De groei- en maturatiefase van het nierstelsel bij mensen loopt ongeveer tot de leeftijd van 2 jaar.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E 421)

Fumaarzuur (E 297)

Natriumhydroxide

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellose natrium

Microkristallijne cellulose (E 460)

Magnesiumstearaat (E 572)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium blisters

Verpakkingsgrootten: 14, 28, 56 of 98 tabletten.

of

Aluminium blisters met geïntegreerd droogmiddel

Verpakkingsgrootten: 14, 28, 30, 56, 90 of 98 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Denemarken

medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/734/001 14 tabletten

EU/1/11/734/002 28 tabletten

EU/1/11/734/012 30 tabletten

EU/1/11/734/003 56 tabletten

EU/1/11/734/013 90 tabletten

EU/1/11/734/004 98 tabletten

EU/1/11/734/005 14 tabletten

EU/1/11/734/006 28 tabletten

EU/1/11/734/014 30 tabletten

EU/1/11/734/007 56 tabletten

EU/1/11/734/015 90 tabletten

EU/1/11/734/008 98 tabletten

EU/1/11/734/016 14 tabletten

EU/1/11/734/009 28 tabletten

EU/1/11/734/017 30 tabletten

EU/1/11/734/010 56 tabletten

EU/1/11/734/018 90 tabletten

EU/1/11/734/011 98 tabletten

EU/1/11/734/019 14 tabletten

EU/1/11/734/020 28 tabletten

EU/1/11/734/021 56 tabletten

EU/1/11/734/022 98 tabletten

EU/1/11/734/023 14 tabletten

EU/1/11/734/024 28 tabletten

EU/1/11/734/025 56 tabletten

EU/1/11/734/026 98 tabletten

EU/1/11/734/027 14 tabletten

EU/1/11/734/028 28 tabletten

EU/1/11/734/029 56 tabletten

EU/1/11/734/030 98 tabletten

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 7 december 2011 Datum van laatste verlenging: 14 november 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (https://www.ema.europa.eu/).