Dolamizol 250 mg tablet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Dolamizol 250 mg tablet

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 250 mg metamizolnatriummonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Witte, langwerpige, biconvexe tabletten met een breukstreep aan één kant en de markering '250' aan de andere kant.

De tablet kan in gelijke doses worden verdeeld.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Voor de behandeling van hevige pijn en koorts of van pijn en koorts die niet op andere behandelingen reageren, als andere behandelingen gecontra-indiceerd zijn.

Voor de kortdurende behandeling van maximaal twee weken. De behandeling dient te worden voorgeschreven door een specialist in pijnbestrijding in een ziekenhuisomgeving.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De dosering is afhankelijk van de intensiteit van pijn of koorts en van de individuele gevoeligheid voor Dolamizol 250 mg tabletten. Het is belangrijk om altijd de laagste dosis te gebruiken die nodig is om de pijn en de koorts te beheersen.

Volwassenen

Volwassenen en adolescenten vanaf 15 jaar en ouder (> 53 kg) mogen tot 1000 mg metamizol als een enkelvoudige dosis innemen. Deze dosis kan tot vier keer per dag in intervallen van 6-8 uur worden ingenomen tot een maximale dosis van 4000 mg.

Het geneesmiddeleffect is ongeveer 30 tot 60 minuten na de orale inname te verwachten.

Duur van gebruik

De duur van de behandeling is maximaal twee weken.

Dolamizol 250 mg tabletten moet in de laagst mogelijke dosis worden gebruikt gedurende maximaal 2 weken.

Pediatrische patiënten

Voor kinderen en adolescenten tot 10-14 jaar kan 8-16 mg metamizol per kg lichaamsgewicht als een enkele dosis worden gegeven. In het geval van koorts is een dosis van 10 mg metamizol per kilogram lichaamsgewicht over het algemeen voldoende voor kinderen.

De volgende tabel laat de aanbevolen en maximale dosis, afhankelijk van het lichaamsgewicht of leeftijd zien:

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Dolamizol tabletten van 250 mg zijn niet geschikt voor gebruik bij kinderen jonger dan 10 jaar omdat er geen gegevens zijn of deze tabletvorm geschikt is voor gebruik bij deze kinderen. Voor jongere kinderen kan uitgeweken worden naar een andere farmaceutische vorm.

Oudere populatie, verzwakte patiënten en patiënten met verminderde creatinineklaring De dosis moet worden verlaagd bij ouderen, verzwakte patiënten en patiënten met een verminderde creatinineklaring, omdat de eliminatie van de metabole producten van metamizol verlengd kan zijn.

Ernstige nier- en leverfunctiestoornis

Tot op heden is er onvoldoende ervaring met langdurig gebruik van metamizol bij patiënten met milde tot matige lever- en nierinsufficiëntie.

Wijze van toediening

De tabletten moet met wat vloeistof zonder te kauwen worden ingenomen. Er zijn geen resultaten beschikbaar voor het mengen van dit product met voedsel en drankjes, en daarom wordt dit afgeraden.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, andere pyrazolonderivaten of pyrazolidinen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Bloeddyscrasiën, inclusief Granulocytopenie (< 1500/mm³).
• Agranulocytose in de medische voorgeschiedenis door metamizol, andere pyrazolonen of pyrazolidinen.
• Vermindering van beenmergfunctie of ziekten van het hemapoëtische systeem.
• Patiënten met bekende bronchospasmen of anafylactische reacties (bijv. urticaria, rinitis, angio-oedeem) op analgetica, zoals intolerantie voor acetylsalicylzuur, paracetamol, diclofenac, ibuprofen, indomethacine of naproxen.
• Ernstige leveraandoeningen, waaronder hepatische porfyrie.
• Ernstige nieraandoening (creatinineklaring <30 ml / min).
• Derde trimester van de zwangerschap.
• Erfelijke glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie.
• Borstvoeding.
• Eerste en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6)
• Het gebruik van methotrexaat.
• Het gebruik van cytostatica die mogelijk beenmergdepressie geven.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Agranulocytose

Behandeling met metamizol kan agranulocytose veroorzaken, wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.8). Het kan ook optreden als metamizol eerder zonder complicaties is gebruikt.

Agranulocytose door metamizol is een idiosyncratische bijwerking. Het is niet dosisafhankelijk en kan op elk moment tijdens de behandeling optreden, zelfs kort na stopzetting van de behandeling.

Patiënten moeten de instructie krijgen om hun behandeling te staken en onmiddellijk medische hulp te zoeken indien zich symptomen voordoen die wijzen op agranulocytose (bijv. koorts, koude rillingen, keelpijn en pijnlijke veranderingen van het slijmvlies, met name in de mond, neus en keel of in de genitale of anale regio).

Als metamizol wordt ingenomen tegen koorts, kunnen sommige symptomen van opkomende agranulocytose onopgemerkt blijven. Ook kunnen symptomen gemaskeerd blijven bij patiënten die een antibioticabehandeling krijgen.

Als er tekenen en symptomen optreden die wijzen op agranulocytose, dient onmiddellijk een compleet bloedbeeld (inclusief differentiatie) te worden gedaan en in afwachting van de resultaten dient de behandeling te worden gestaakt. Bij bevestiging mag de behandeling niet opnieuw worden geïntroduceerd (zie rubriek 4.3).

Metamizol mag alleen worden gebruikt als het voordeel van de behandeling opweegt tegen de mogelijkheid van bijwerkingen of als er geen geschikt of beschikbaar alternatief is.

Pancytopenie

Als zich pancytopenie ontwikkelt, moet de toediening van metamizol onmiddellijk worden stopgezet en moet het bloedbeeld regelmatig worden gecontroleerd tot de aandoening is verdwenen. De patiënt moet erop worden gewezen dat hij onmiddellijk een arts moet raadplegen in geval van tekenen van bloeddyscrasie, zoals malaise, infectie, aanhoudende koorts, huidbloedingen, bloedingen en bleekheid.

Hemolytische en aplastische anemie

Er zijn meldingen van hemolytische anemie en aplastische anemie tijdens toediening van metamizol (zie rubriek 4.8).

Anafylactische shock

Het gebruik van metamizol brengt een zeldzaam, maar levensbedreigend risico van anafylactische shock met zich mee, soms met fatale afloop. Dergelijke reacties doen zich voornamelijk voor bij daarvoor gevoelige patiënten. Daarom mag metamizol pas na zorgvuldige beoordeling worden voorgeschreven aan atopische en astmapatiënten. Patiënten met een risico op een anafylactische shock mogen metamizol alleen onder strikt medisch toezicht gebruiken.

Anafylactische/anafylactoïde reacties

Bij patiënten met een risico op anafylactische / anafylactoïde reacties mag metamizol alleen na een zorgvuldige beoordeling van de baten / risicoverhouding worden gebruikt, als er geen andere behandelingsopties beschikbaar zijn. Bovendien mag de behandeling alleen worden uitgevoerd onder strikt medisch toezicht.

Het gevaar van potentieel ernstige anafylactoïde reacties op metamizol is opvallend hoger voor patiënten met (zie rubriek 4.3):

• asthma bronchiale, in het bijzonder bij gelijktijdige aanwezigheid van rinosinusitis en neuspoliepen;
• chronische urticaria;
• alcoholintolerantie;
• intolerantie voor kleurstoffen (bijv. tartrazine) of conserveermiddelen (bijv. benzoaten).

Ernstige huidreacties

Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR’s, ‘severe cutaneous adverse reactions’), waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en DRESS-syndroom (geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, gemeld bij de behandeling met metamizol.

Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend gecontroleerd te worden op huidreacties.

Wanneer zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op deze reacties, moet de toediening van metamizol onmiddellijk worden stopgezet en mag die op geen enkel moment worden hervat (zie rubriek 4.3).

Er zijn meldingen van pemphigus vulgaris tijdens toediening van metamizol geweest (zie rubriek 4.8).

Sporadisch optredende hypotensieve reacties

Metamizol kan hypotensieve reacties induceren. Deze reacties zijn waarschijnlijk dosisafhankelijk.

Deze ernstige hypotensieve reacties dienen te worden voorkomen:

• de bloedcirculatie moet worden genormaliseerd bij patiënten met lage bloeddruk, instabiele circulatie, vroeg stadium van circulatoir falen, vochtverlies of dehydratie;
• voorzichtigheid is geboden als de patiënt hoge koorts heeft.

Bij deze patiënten zijn dan ook zorgvuldige controle van de indicatie en nauwlettende monitoring vereist bij gebruik van Dolamizol. Preventieve maatregelen (bijv. stabiliseren van de bloedsomloop) kunnen nodig zijn om het risico van hypotensieve reacties te verminderen.

Bij patiënten bij wie onder alle omstandigheden een bloeddrukdaling moet worden voorkomen (zoals patiënten met ernstige coronaire hartziekte of een relevante stenose van vaten die de hersenen van bloed voorzien) mag metamizol alleen worden gebruikt als de hemodynamische parameters nauwlettend worden gemonitord.

Coronaire hartziekte of ernstige stenose

Metamizol vermindert de remming van de plaatjesaggregatie door een lage dosis aspirine (zie rubriek 4.5, interactie met acetylsalicylzuur (aspirine)). Gelijktijdige toediening van metamizol is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen, waaronder beroerte, myocardinfarct en mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met een lage dosis aspirine voor coronaire arteriële aandoeningen of een voorgeschiedenis van beroerte. Het is vastgesteld dat maatregelen om aspirine te nemen vóór de toediening van metamizol niet nuttig waren om de interactie te voorkomen, en dat de interactie van metamizol op de effecten van aspirine op de bloedplaatjesaggregatie kan worden verlengd. Daarom moet het gebruik van metamizol indien mogelijk worden vermeden bij patiënten die een lage dosis aspirine nodig hebben. Als het gebruik onvermijdelijk is bij patiënten die een lage dosis aspirine gebruiken, moet metamizol worden toegediend onder strikt medisch toezicht, in de kleinste effectieve dosis, en alleen voor een korte periode.

Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel

Gevallen van acute hepatitis van voornamelijk hepatocellulair patroon werden gemeld bij patiënten die met metamizol werden behandeld, met een aanvang van enkele dagen tot een paar maanden na de start van de behandeling. Tekenen en symptomen omvatten verhoogde leverenzymen in het serum met of zonder geelzucht, vaak in het kader van andere overgevoeligheidsreacties op het geneesmiddel (bijv. huiduitslag, bloeddyscrasieën, koorts en eosinofilie) of gepaard gaande met kenmerken van auto-immuunhepatitis. De meeste patiënten herstelden bij stopzetting van de behandeling met metamizol; toch werd in geïsoleerde gevallen progressie naar acuut leverfalen gemeld waarvoor levertransplantatie nodig was.

Het mechanisme van door metamizol geïnduceerd leverletsel is niet volledig opgehelderd, maar de beschikbare gegevens duiden op een immuno-allergisch mechanisme.

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om contact op te nemen met hun arts indien symptomen die wijzen op leverletsel optreden. Bij dergelijke patiënten moet metamizol worden stopgezet en moet de leverfunctie worden beoordeeld.

Metamizol mag niet opnieuw worden toegediend aan patiënten met een episode van leverletsel tijdens de behandeling met metamizol, waarvoor geen andere oorzaak van leverletsel is vastgesteld.

Tijdens de behandeling met metamizol moet het gebruik van alcohol worden vermeden.

Voorzichtigheid is geboden bij toediening aan kinderen jonger dan 15 jaar.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Metamizol kan bij gelijktijdige toediening de bloedspiegel van ciclosporine verlagen, waarmee rekening moet worden gehouden bij gelijktijdige toediening. Daarom wordt aanbevolen de plasmaspiegels van ciclosporine te monitoren.

Als metamizol tegelijk met methotrexaat wordt toegediend, in het bijzonder bij ouderen, kan de hematotoxiciteit van methotrexaat toenemen. Deze combinatie dient daarom te worden vermeden.

Metamizol heeft een effect op de trombocytenaggregatie en kan het effect van acetylsalicylzuur op de trombocytenaggregatie verminderen. Metamizol kan het effect van acetylsalicylzuur (aspirine) op de aggregratie van bloedplaatjes verminderen bij gelijktijdig gebruik. Daarom moet de combinatie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een lage dosis aspirine gebruiken voor cardioprotectie (zie rubriek 4.4).

Metamizol kan de plasmaconcentratie van buproprion verlagen. Bij gelijktijdige toediening van beide middelen is daarom voorzichtigheid geboden.

Farmacokinetische inductie van metaboliserende enzymen:

Metamizol kan metaboliserende enzymen induceren, waaronder CYP2B6 en CYP3A4. Gelijktijdige toediening van metamizol met bupropion, efavirenz, methadon, valproaat, cyclosporine, tacrolimus of sertraline kan een vermindering in plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen veroorzaken met een mogelijke vermindering van de klinische werkzaamheid. Daarom wordt voorzichtigheid geboden wanneer metamizol gelijktijdig wordt toegediend; klinische respons en/of geneesmiddelspiegels moeten zo nodig gecontroleerd worden.

Metamizol kan de effecten van alcohol versterken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van metamizol bij zwangere vrouwen. Op basis van gepubliceerde gegevens van zwangere vrouwen die tijdens het eerste trimester aan metamizol waren blootgesteld (n = 568), zijn geen aanwijzingen voor teratogene of embryotoxische effecten gevonden. In geselecteerde gevallen kunnen enkele doses metamizol tijdens het eerste en tweede trimester aanvaardbaar zijn als er geen andere behandelingsopties bestaan. Over het algemeen wordt het gebruik van metamizol tijdens het eerste en tweede trimester echter niet aanbevolen. Gebruik tijdens het derde trimester wordt geassocieerd met foetotoxiciteit (nierfunctiestoornis en ductus arteriosus vernauwing) en daarom is het gebruik van metamizol gecontra-indiceerd tijdens het derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3). In geval van onbedoeld gebruik van metamizol tijdens het derde trimester moet vruchtwater en de ductus arteriosus worden gecontroleerd door echografie en echocardiografie.

Metamizol passeert de placentabarrière.

Bij dieren veroorzaakte metamizol reproductietoxiciteit maar geen teratogeniteit (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

De afbraakproducten van metamizol gaan in aanzienlijke hoeveelheden over in de moedermelk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Vooral het herhaald gebruik van metamizol tijdens borstvoeding moet daarom worden vermeden. In geval van eenmalige toediening van metamizol worden de moeders geadviseerd om de moedermelk gedurende 48 uur na de dosis te verzamelen en weg te gooien.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Metamizol kan slaperigheid, vermoeidheid en hypotensie veroorzaken. Daarom moet patiënten worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen en geen procedures uit te voeren die alertheid vereisen.

4.8 Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De belangrijkste bijwerkingen (agranulocytose, leukocytopenie, trombocytopenie, bloedarmoede, anafylactische shock, huid- en slijmvlieslaesies) zijn gerelateerd aan overgevoeligheidsreacties. Deze kunnen zelfs optreden na meervoudig gebruik en zelfs na gebruik zonder complicaties.

Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid als syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en DRESS-syndroom (geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen) gemeld in verband met de behandeling met metamizol (zie rubriek 4.4).

b. Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De mogelijke bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van Dolamizol-tabletten werden door de categorieën van het MedDRA-systeem in volgende orgaanklassen ingedeeld:

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

¹Symptomen van agranulocytose: koorts, koude rillingen, keelpijn en pijnlijke veranderingen van het slijmvlies, met name in de mond, neus, keel of in de genitale of anale regio. Karakteristieke agranulocytose symptomen kunnen minimaal zijn bij patiënten die antibiotica krijgen. De onmiddellijke stopzetting van de therapie is essentieel vanuit het oogpunt van herstel. Daarom moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet als een van de bovengenoemde symptomen optreedt.

² Symptomen van trombocytopenie: hemorragische diathese en / of vlekachtige hemorragieën in de huid of slijmvliezen.

³ Anafylactische shock en anafylactische / anafylactoïde reacties, die ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, soms met fatale afloop. Deze reacties kunnen optreden na eerder gebruik zonder problemen. Waarschuwingssignalen van anafylactische shock zijn onder meer koud zweet, hypotensie, duizeligheid, zwakte, misselijkheid, huidverkleuring en kortademigheid. Daarnaast kunnen zich gezichtsoedeem, pruritus, beklemd gevoel op de borst, palpitaties en koude extremiteiten voordoen.

De reactie op het geneesmiddel kan onmiddellijk optreden of enkele uren na de inname van de Dolamizol tablet, hoewel dergelijke reacties zich doorgaans binnen één uur na de inname ontwikkelen. Lichtere anafylactische reacties omvatten doorgaans huid- of slijmvliessymptomen (pruritus, branderig gevoel, blozen, galbulten en oedeem), ademhalingsmoeilijkheden en in zeldzame gevallen gastro-intestinale klachten. De minder ernstige gevallen kunnen zich ontwikkelen tot ernstige aandoeningen met gegeneraliseerde urticaria, ernstig angio-oedeem (waaronder larynxoedeem), hevige bronchospasmen, aritmie en hypotensie (soms na eerdere hypertensie) en circulatoire collaps. Bij patiënten met door analgetica geïnduceerd astma-syndroom manifesteert overgevoeligheid zich meestal in de vorm van een astma-aanval.

⁴ Na de toediening van metamizol ontwikkelt zich in sommige gevallen voorbijgaande hypotensie (zonder andere symptomen van anafylactische reactie); zelden kan deze reactie resulteren in kritisch lage bloeddrukmetingen.

De roodachtige verkleuring van de urine bij zure pH is te wijten aan een van de metabolieten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Bij acute overdosering zijn misselijkheid, braken, buikpijn, nierfunctiestoornis/nierfalen (bijv. door interstitiële nefritis), in zeldzamere gevallen symptomen gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel (duizeligheid, slaperigheid, coma, epileptische aanvallen), bloeddrukdaling (soms resulterend in shock) en hartritmestoornis, tachycardie, gemeld.

Wanneer hogere doses zijn ingenomen, kan een roodachtige verkleuring van de urine worden waargenomen door de excretie van een onschadelijke metaboliet (rubazonzuur).

Therapie

In geval van overdosering moeten patiënten die bij bewustzijn zijn binnen een korte tijd ¾ – 1 liter lauw zout water drinken (1-2 eetlepels zout opgelost in één glas water), waarna braken moet worden opgewekt. Voor kleine kinderen (1-6 jaar) wordt eenzelfde behandeling aanbevolen, waarbij zout water wordt vervangen door vruchtensap. Het volume ervan hangt af van het gewicht van het kind. Er is geen specifiek antidotum bekend. Als er sinds de inname maar een korte tijd is verstreken, kan worden geprobeerd de systemische absorptie in eerste instantie te verminderen door middel van detoxificatie (bijv. maagspoeling) of instillatie van actieve kool. De belangrijkste metaboliet (4-N-methylaminoantypyrine) kan worden geëlimineerd door hemodialyse, hemofiltratie, hemoperfusie of plasmafiltratie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige analgetica en antipyretica

ATC-code: N02BB02

Metamizol (dipyron, noraminofenazon, novamidazofen) is een pyrazolonderivaat, een sterk analgeticum en antipyreticum met een matig anti-inflammatoir effect.

Metamizol oefent zijn werking waarschijnlijk uit via de centrale en perifere remming van de prostaglandinesynthese.

Metamizol vermindert de prostaglandinesynthese in zowel het perifeer als het centraal zenuwstelsel door middel van remming van cyclo-oxygenase-1 (COX-1) en cyclo-oxygenase-2 (COX-2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt de serumpiekconcentratie van metamizol in 1 tot 2 uur (t_max) bereikt. De serumpiekconcentratie van 4-MAA (C_max) was 11, 21 en 41 mcg/ml na orale toediening van respectievelijk 750, 1500 en 3000 mg metamizol.

Distributie

Metamizol bindt zwak aan plasmaeiwitten; de totale eiwitgebonden fractie van 4-MAA is 58% en die van 4-AA 48%.

Na orale toediening was het schijnbare verdelingsvolumen (Vd) van 4-MAA 1,19 l / kg vetvrije massa.

De werkzame metabolieten worden in de moedermelk uitgescheiden, maar kunnen daarin 48 uren na orale toediening niet worden aangetoond.

Biotransformatie

Bij oraal gebruik wordt metamizol niet-enzymatisch gehydrolyseerd tot zijn werkzame metaboliet, 4-methylaminoantipyrine (4-MAA), dat verder wordt gemetaboliseerd tot zijn tweede metaboliet, 4-aminoantipyrine (4-AA).

De 4-AAA is de belangrijkste metaboliet die in de urine voorkomt.

De biologische beschikbaarheid van oraal metamizol wordt niet significant beïnvloed door een maaltijd.

Eliminatie

Metamizol wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden in de vorm van onwerkzame metabolieten (4-formylaminoantipyrine en 4-FAA).

De halfwaardetijd van 4-MAA (t_1/2) is 2 tot 3 uur; de halfwaardetijd van 4-AA is 4 tot 5 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De lineariteit van de farmacokinetiek van de metamizolmetabolieten (4-MAA, 4-AA, 4-FAA en 4-AAA) is onderzocht in een klinische studie na toediening van enkelvoudige orale doses met 750, 1500 en 3000 mg metamizol aan 15 gezonde mannelijke vrijwilligers. De gemiddelde Cmax van 4-MAA nam lineair toe met de dosis, terwijl de AUC van 4-MAA niet proportioneel was met de dosis na toediening van 1500 en 3000 mg metamizol. Voor 4-AA was de toename in gemiddelde Cmax lineair, maar de toename in AUC niet. De verhogingen van de gemiddelde Cmax en AUC voor 4-FAA na doses van 1500 en 3000 mg waren niet proportioneel met de dosis. De toenames in gemiddelde Cmax en AUC voor 4-AAA waren ongeveer proportioneel met de dosisverhoging. Er waren geen significante verschillen in renale klaring tussen doses voor een van de vier metabolieten. De waargenomen niet-lineariteiten weerspiegelen de verzadigbaarheid van de metabole routes. Hoewel ze statistisch significant waren, waren de afwijkingen van de lineariteit echter marginaal en zouden niet klinisch relevant moeten zijn voor de analgetische werkzaamheid van metamizol in het geteste dosisbereik.

Kenmerken in specifieke personengroepen, of patiënten

Leverziekte:

De dispositie van 4-MAA, 4-AA, 4-FAA en 4-AAA wordt verminderd door chronische leverziekte na een enkele orale dosis metamizol.

Nierziekte:

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben geen verminderde eliminatie van metamizol.

Leeftijd:

In een onderzoek werd de farmacokinetiek van 4-MAA geëvalueerd, na toediening van een enkele orale dosis metamizol 1 g tot 12 jonge (21-30 jaar) en 9 oudere (73-90 jaar) gezonde vrijwilligers. Maximale concentratie, tijd tot piek en absorptiesnelheid van 4-MAA waren vergelijkbaar voor beide groepen. De eliminatiehalfwaardetijd was 2,6±0,2 uur voor jongeren en 4,5±0,5 uur voor ouderen. De totale klaring van 4-MAA, gecorrigeerd voor magere lichaamsmassa, was lager bij ouderen dan bij jongeren. Er waren geen verschillen tussen de groepen in het schijnbare distributievolume. Een goede correlatie werd gevonden tussen de totale lichaamsklaring van 4-MAA en de creatinineklaring, die ook bij ouderen was verminderd.

Geslacht:

Er werd geen geslachtsverschil in de farmacokinetiek van 4-MAA waargenomen in een onderzoek met eenmalige toediening.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In de preklinische veiligheidsonderzoeken zijn schadelijke effecten van metamizol waargenomen in doses diverse keren hoger dan die worden gebruikt voor het therapeutische bereik bij de mens. Deze effecten zijn vanuit het oogpunt van klinische toepassing niet van belang.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Maïszetmeel

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Povidon K25

Magnesiumstearaat (E470b)

Talk (E553b)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

48 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

1 x 10, 1 x 20 of 2 x 10 tabletten in witte, ondoorzichtige PVC/PVdC/Al blisterverpakking en kartonnen doos.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Allgen Pharmaceuticals & Generics B.V.

Rouboslaan 32

2252 TR Voorschoten

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 124159

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 Maart 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.2, 4.3 en 4.4: 22 maart 2025