Diafer 50 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Diafer 50 mg/ml oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een milliliter oplossing bevat 50 mg ijzer als ijzer(III)derisomaltose.

Een 2 ml ampul bevat 100 mg ijzer als ijzer(III)derisomaltose.

Hulpstof met bekend effect:

Elke ml bevat tot 5,4 mg natrium, zie rubriek 4.4

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Donkerbruine, niet doorzichtige vloeistof met een pH van 5,0-7,0 en een osmolariteit van ongeveer 400 mOsm/l.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Diafer is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van ijzergebrek bij patiënten die gedialyseerd worden vanwege chronische nierziekte als orale ijzerpreparaten niet effectief zijn of niet gebruikt kunnen worden.

De diagnose ijzergebrek moet gebaseerd zijn op daarvoor geschikte laboratoriumtests (bijvoorbeeld serumferritine, serumijzer, transferrineverzadiging of hypochrome rode bloedcellen).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Diafer kan worden toegediend in een dosering tot 200 mg met een maximum van 1000 mg per week. Indien doses hoger dan 200 mg nodig zijn, dienen er andere middelen bedoeld voor intraveneus gebruik te worden toegepast.

De ijzerdosis moet per persoon worden vastgesteld, gebaseerd op de klinische respons op de behandeling, inclusief de evaluatie van het hemoglobine, het ferritine, de transferrineverzadiging, gelijktijdige behandeling met een erytropoëse-stimulerend middel (ESM) en de bij de behandeling met het ESM gebruikte dosering. Het einddoel van de behandeling varieert van patiënt tot patiënt en kan afhangen van plaatselijke richtlijnen.

Behandeling met intraveneus ijzer als onderhoudstherapie kan in de vorm van lage doses die met regelmatige intervallen worden gegeven, zodanig dat de uitkomsten van de tests op de ijzerstatus gestabiliseerd zijn binnen gespecificeerde grenzen. Dit om te voorkomen dat er ijzergebrek optreedt of de uitkomsten van de ijzertestparameters beneden een specifiek niveau vallen.

Pediatrische patiënten

Diafer wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen.

Wijze van toediening

Tijdens en na afloop van iedere toediening van Diafer moet zorgvuldig gecontroleerd worden of de patiënten tekenen en symptomen vertonen die wijzen op overgevoeligheidsreacties.

Diafer mag alleen worden toegediend als er personeel dat opgeleid is om anafylactische reacties te beoordelen en te behandelen direct beschikbaar is en in een omgeving waar de beschikbaarheid van middelen voor reanimatie volledig gegarandeerd is. Na afloop van elke Diafer-injectie moet de patiënt tenminste dertig minuten gecontroleerd worden op het optreden van bijwerkingen. (zie rubriek 4.4).

Diafer kan worden toegediend als intraveneuze bolusinjectie of tijdens de hemodialyse direct in de veneuze tak van het dialyseapparaat. Het kan onverdund worden gegeven of verdund in maximaal 20 ml steriele 0,9% natriumchlorideoplossing.

Diafer moet niet gelijktijdig met orale ijzerpreparaten worden gegeven, omdat de resorptie van het oraal gegeven ijzer daardoor kan verminderen (zie sectie 4.5).

4.3 Contra-indicaties

• Anemie die niet veroorzaakt is door ijzertekort (bijvoorbeeld hemolytische anemie)
• IJzerstapeling of stoornissen in het ijzerverbruik (bijvoorbeeld hemochromatose, hemosiderose)
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
• Een bekende ernstige overgevoeligheid voor andere parenterale ijzerproducten
• Gedecompenseerde leverziekte

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het parenteraal toedienen van ijzercomplexen kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken inclusief ernstige en potentieel fatale anafylactische/anafylactoïde reacties.Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gerapporteerd nadat eerder toegediende parenterale ijzercomplexen geen problemen gaven. Er zijn meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties die verergerden tot Kounis-syndroom (acuut allergisch coronair arteriospasme dat een myocardinfarct kan veroorzaken (zie rubriek 4.8).

Het risico is hoger voor patiënten met bekende allergieën inclusief geneesmiddelenallergie en ook voor patiënten lijdend aan ernstige astma, eczeem of een andere atopische allergie.

Er is in ook sprake van een verhoogd risico op overgevoeligheidsreacties voor parenterale ijzercomplexen bij patiënten met aandoeningen van het immuunsysteem of inflammatoire aandoeningen (bijvoorbeeld systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis).

Diafer mag alleen worden toegediend als er personeel, dat opgeleid is om anafylactische reacties te beoordelen en te behandelen direct beschikbaar is en in een omgeving waar de beschikbaarheid van middelen voor reanimatie volledig gegarandeerd is. Na iedere Diafer-injectie moet elke patiënt tenminste 30 minuten geobserveerd worden waarbij gelet moet worden op het optreden van bijwerkingen. Als er tijdens het toedienen overgevoeligheidsreacties of tekenen die wijzen op intolerantie optreden, moet de behandeling onmiddellijk gestopt worden. De mogelijkheid tot cardiorespiratoire reanimatie en de benodigdheden voor het behandelen van acute anafylactische/anafylactoïde reacties, inclusief injecteerbare 1:1000 adrenaline oplossing, moeten beschikbaar zijn. Indien van toepassing kunnen daarnaast nog antihistaminica en/of corticosteroïden worden gegeven.

Parenteraal ijzer moet aan patiënten met een gestoorde leverfunctie slechts gegeven worden na een zorgvuldige kosten-batenanalyse. Het parenteraal toedienen van ijzer moet vermeden worden bij hepatisch disfunctioneren (alanine-aminotransferase en/of aspartaataminotransferase > 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde), waarbij ijzeroverload een precipiterende factor is, in het bijzonder bij Porphyria Cutanea Tarda (PCT). Om ijzeroverload te vermijden wordt aanbevolen de ijzerstatus zorgvuldig te monitoren.

Voorzichtigheid is geboden bij het parenteraal toedienen van ijzer als er sprake is van een acute of chronische infectie.

Diafer moet niet gebruikt worden bij patiënten met een actieve bacteriëmie.

Hypotensieve episodes kunnen optreden wanneer de intraveneuze injectie te snel wordt gegeven.

Het toedienen van Diafer moet voorzichtig gebeuren om paraveneuze lekkage te voorkomen. Paraveneuze lekkage van Diafer bij de injectieplaats kan huidirritatie geven en een mogelijk langdurende bruine verkleuring ervan. Bij het optreden van paraveneuze lekkage moet het toedienen van Diafer onmiddellijk gestopt worden.

Dit geneesmiddel bevat tot 5,4 mg natrium per ml, wat overeenkomt met 0,27% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Zoals geldt voor alle parenterale ijzerpreparaten, wordt de absorptie van oraal ijzer verlaagd bij gelijktijdig toedienen ervan. Parenteraal ijzer kan vals-verhoogde serumbilirubine- en vals-verlaagde serumcalciumwaarden veroorzaken.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn slechts beperkte gegevens over het gebruik van ijzer(III)derisomaltose bij zwangere vrouwen, vanuit een enkele studie waarin 100 zwangere vrouwen aan het middel zijn blootgesteld. Er moet daarom een zorgvuldige risico-batenanalyse worden uitgevoerd voordat Diafer toegediend wordt tijdens de zwangerschap.

IJzergebreksanemie die optreedt in het eerste trimester van de zwangerschap kan in veel gevallen behandeld worden met oraal ijzer. Als het voordeel van een behandeling met Diafer opweegt tegen het potentiële risico voor zowel de moeder als de foetus, moet de behandeling beperkt blijven tot het tweede en derde trimester.

Na toediening van parenterale ijzerpreparaten kan foetale bradycardie optreden. Het is doorgaans van voorbijgaande aard en het gevolg van een overgevoeligheidsreactie bij de moeder. Tijdens intraveneuze toediening van parenterale ijzerpreparaten aan zwangere vrouwen dient de ongeboren baby zorgvuldig gecontroleerd te worden.

Borstvoeding

Een klinisch onderzoek waarbij ijzer(III)derisomaltose werd toegediend aan vrouwen die borstvoeding gaven, toonde aan dat er ijzer in de moedermelk terechtkwam maar dat de gemiddelde ijzerconcentraties op alle bemonsteringstijdstippen binnen het normale bereik vielen. Bij therapeutische doses ijzer(III)derisomaltose worden geen negatieve effecten op de pasgeborenen/baby's die borstvoeding krijgen verwacht.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van Diafer op de vruchtbaarheid van de mens. Bij dierproeven bleek geen effect op de vruchtbaarheid na het toedienen van ijzer(III)derisomaltose (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Diafer heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

In de tabel staan de bijwerkingen die gemeld zijn tijdens het gebruik van Diafer in klinische studies en die afkomstig zijn uit de praktijk na het op de markt brengen ervan.

Acute, ernstige overgevoeligheidsreacties kunnen optreden bij het gebruik van parenterale ijzerpreparaten. Ze treden gewoonlijk binnen een paar minuten na het starten van de toediening op en worden in het algemeen gekenmerkt door het plotseling optreden van ademhalingsproblemen en/of cardiovasculaire collaps; er zijn gevallen gerapporteerd met dodelijke afloop. Andere, minder ernstige vormen van acute overgevoeligheidsreacties, zoals urticaria, huiduitslag, jeuk en misselijkheid kunnen ook optreden. Tijdens de zwangerschap kan bij de foetus met het toedienen van parenterale ijzerpreparaten samenhangende bradycardie optreden.

Er kan tijdens een iv ijzerbehandeling soms een Fishbane reactie optreden, gekarakteriseerd door het rood worden van het gezicht, acute borst- en/of rugpijn en benauwdheid, soms met dyspneu. Dit kan lijken op vroege symptomen van een anafylactoïde/anafylactische reactie. Het infuus moet dan worden gestopt en de vitale parameters van de patiënt moeten worden gecontroleerd. Deze symptomen verdwijnen kort nadat de ijzertoediening is gestopt. Typerend voor deze verschijnselen is dat ze niet opnieuw optreden als de toediening met een lagere infusiesnelheid wordt hervat.

Na het op de markt brengen zijn ook er meldingen geweest van verkleuring van de huid op enige afstand van de infusieplaats.

Bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische studies en postmarketingervaringen

*Influenza-achtige ziekte die na enkele uren tot meerdere dagen kan optreden.

**Hierbij zijn inbegrepen de volgende voorkeurstermen zoals erytheem van de injectieplaats, het opzwellen van of een brandend gevoel op de injectieplaats, pijn op of kneuzing en verkleuring van de injectieplaats, extravasatie, irritatie of reactie van de injectieplaats.

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Er kunnen ook vertraagde reacties optreden na het gebruik van parenterale ijzerpreparaten en deze kunnen ernstig zijn. Ze worden gekenmerkt door artralgie, spierpijn en soms koorts. Het begin ervan varieert van enkele uren tot vier dagen na de toediening. De symptomen duren in het algemeen twee tot vier dagen en verdwijnen spontaan of na het gebruik van eenvoudige pijnstillers.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl

4.9 Overdosering

Het ijzer(III)derisomaltose in Diafer heeft een lage toxiciteit. Het preparaat wordt goed verdragen en de kans op toevallig overdoseren is minimaal.

Er is gemeld dat het parenteraal toedienen van hoge doses ijzer (500 mg of hoger) een bruine verkleuring geeft van het serum in een bloedmonster dat vier uur na het toedienen werd afgenomen.

Overmatige therapie met parenteraal ijzer kan leiden tot een teveel aan ijzeropslag en mogelijk tot iatrogene hemosiderose of hemochromatose.

Het controleren van de ijzerparameters zoals serumferritine kan bijdragen aan het herkennen van ijzerstapeling. Ondersteunende maatregelen zoals het toedienen van chelaatbinders kunnen in dat geval genomen worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Parenterale ijzerpreparaten, ATC-code: B03AC.

Diafer oplossing voor injectie is een colloïde waarbij het ijzer sterk gebonden is in bolvormige ijzerkoolhydraatdeeltjes.

Dankzij de wijze waarop het ijzer in Diafer complex is gebonden, wordt het ijzer op een gecontroleerde wijze via vertraagde afgifte biologisch beschikbaar om zich aan ijzerbindende eiwitten te binden, met een kleine kans op vrij ijzer.

Elke deeltje bestaat uit een matrix van ijzer(III)-atomen en derisomaltose met een gemiddeld molecuulgewicht van 1000 Da en een smalle verdeling in het moleculair gewicht waarbij mono- en disachariden vrijwel afwezig zijn.

INN-naam: IJzer(III)derisomaltose (ook bekend als ijzer(III)isomaltoside-1000).

Door chelaatvorming van ijzer(III) met het koolhydraat ontstaan deeltjes met een structuur gelijkend op die van ferritine. Deze structuur biedt, naar wordt verondersteld, bescherming tegen de toxiciteit van ongebonden anorganisch ijzer(III).

Het ijzer is in een niet-ionogene water oplosbare vorm beschikbaar in een waterige oplossing met een pH tussen 5,0 en 7,0.

Bewijs voor een therapeutische respons kan binnen enkele dagen na toediening van ijzer(III)derisomaltose gevonden worden in de vorm van een toename van het aantal reticulocyten.

Door de langzame afgifte van biologisch beschikbaar ijzer bereikt de serumferritinespiegel enige dagen na het intraveneus toedienen van ijzer(III)derisomaltose zijn hoogste punt om langzaam, na weken, weer terug te keren tot de baseline.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Door de formulering van Diafer, waarbij het ijzer als een sterk gebonden complex aanwezig is, vindt een gecontroleerde en vertraagde afgifte plaats van het biologisch beschikbare ijzer aan de ijzerbindende proteïnen met een gering risico op het ontstaan van vrij ijzer toxiciteit. Na het toedienen van een enkelvoudige dosis ijzer(III)derisomaltose van 100 tot 1000 mg ijzer in farmacokinetische studies, werd het geïnjecteerde of geïnfundeerde ijzer uit het plasma verwijderd met een halfwaardetijd variërend van 1 tot 4 dagen. De renale klaring van ijzer was te verwaarlozen.

Na intraveneuze toediening wordt ijzerderisomaltose snel opgenomen door de cellen van het reticulo-endotheliaalsysteem (RES), in het bijzonder in de lever en milt, van waaruit het ijzer langzaam wordt vrijgegeven.

Het circulerende ijzer wordt uit het plasma verwijderd door de cellen van het reticulo-endotheliaalsysteem, die het complex ontbinden in de componenten ervan, te weten ijzer en derisomaltose. Het ijzer wordt onmiddellijk gebonden aan de beschikbare proteïnedeeltjes onder vorming van hemosiderine of ferritine, de fysiologische vormen waarin de ijzervoorraad wordt opgeslagen of er vindt, weliswaar in mindere mate, binding aan het transportmolecuul transferrine plaats. Dit ijzer, dat fysiologisch gecontroleerd wordt, vult het hemoglobine en de uitgeputte ijzervoorraden aan.

De uitscheiding van ijzer uit het lichaam is niet gemakkelijk en accumulatie ervan kan toxisch zijn. Door de omvang van het complex wordt ijzerderisomaltose niet via de nieren uitgescheiden. Kleine hoeveelheden ijzer worden uitgescheiden via de urine en de feces.

Derisomaltose wordt gemetaboliseerd of uitgescheiden.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn meldingen van het ontstaan van misvormingen en vruchtdood bij niet-anemische zwangere dieren na het toedienen van ijzercomplexen in hoge enkelvoudige dosering boven 125 mg ijzer/kg lichaamsgewicht. Als hoogste dosis voor klinisch gebruik wordt 20 mg ijzer/kg lichaamsgewicht aanbevolen.

In een fertiliteitsstudie met ijzer(III)derisomaltose in ratten werd bij de in deze studie toegediende doseringen geen enkel effect gevonden op het vrouwelijk of mannelijk voortplantingsvermogen noch op de spermotogenetische parameters.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Water voor injectie.

Natriumchloride.

Natriumhydroxide (voor het instellen van de pH).

Zoutzuur (voor het instellen van de pH).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

30 maanden

Houdbaarheid na eerste opening van primaire verpakking (onverdund):

Op basis van microbiologische overwegingen moet het product onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de methode die gehanteerd wordt om de injectieflacon/ampul te openen het risico op microbiologische besmetting uitsluit.

Als het product niet onmiddellijk wordt toegediend, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en de bewaarcondities tijdens de behandeling.

Houdbaarheid na verdunnen met steriele 0,9% natriumchloride:

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Het product mag niet bevriezen.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening en na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type 1 glazen ampul.

Verpakkingsgrootte: 1x 2 ml, 5x 2 ml, 10x 2 ml, 25x 2 ml

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies.

Inspecteer voor het gebruik de ampullen visueel op sediment en beschadiging. Gebruik alleen de ampullen die een homogene oplossing zonder sediment bevatten.

Diafer is uitsluitend voor eenmalig gebruik en ongebruikte oplossingen dienen te worden vernietigd in overeenstemming met de lokale voorschriften.

Diafer mag alleen gemengd worden met steriele 0,9% natriumchloride. Er mogen geen andere intraveneuze verdunningsoplossingen worden gebruikt. Er mogen geen andere therapeutische middelen worden toegevoegd. Zie voor de verdunningsinstructies rubriek 4.2.

De verdunde oplossing voor injectie moet voor gebruik visueel geïnspecteerd worden. Gebruik uitsluitend heldere oplossingen zonder sediment.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmacosmos A/S

Roervangsvej 30

DK-4300 Holbaek, Denemarken

Neem voor informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.

Nederland

Cablon Medical B.V.

Klepelhoek 11

3833 GZ Leusden

Tel.: +31 (0)33 494 39 64

Fax: +31 (0)33 494 53 05

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 114220

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 april 2014

Datum van laatste verlenging: 14 februari 2018

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 2, 4.2 t/m 4.6, 4.8, 4.9, 5.1 t/m 5.3 en 6.3:

12 september 2025