Clozapine Accord – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Clozapine Accord 25 mg, tabletten

Clozapine Accord 50 mg, tabletten

Clozapine Accord 100 mg, tabletten

Clozapine Accord 200 mg, tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

25 mg: Elke tablet bevat 25 mg clozapine.

50 mg: Elke tablet bevat 50 mg clozapine.

100 mg: Elke tablet bevat 100 mg clozapine.

200 mg: Elke tablet bevat 200 mg clozapine.

Hulpstof met bekend effect:

Lactose:

25 mg: Elke tablet bevat 46 mg lactose.

50 mg: Elke tablet bevat 91 mg lactose.

100 mg: Elke tablet bevat 182 mg lactose.

200 mg: Elke tablet bevat 365 mg lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

25 mg: Bleekgele tot gele, ronde tablet zonder filmomhulling met een diameter van ongeveer 6,0 mm, met de opdruk 'FC’ en '1’ aan beide zijden van de breukstreep op de ene kant, en geen opdruk op de andere kant.

50 mg: Bleekgele tot gele, ronde tablet zonder filmomhulling met een diameter van ongeveer 8,0 mm, met de opdruk 'FC’ en '2’ op de ene kant, en geen opdruk op de andere kant.

100 mg: Bleekgele tot gele, ronde tablet zonder filmomhulling met een diameter van ongeveer 10,0 mm, met de opdruk 'FC’ en '3’ aan beide zijden van de breukstreep op de ene kant, en geen opdruk op de andere kant.

200 mg: Bleekgele tot gele, capsulevormige tablet zonder filmomhulling met een lengte van ongeveer 17,0 mm en een breedte van ongeveer 8,0 mm, met de opdruk 'F’ en ‘C’ met drie breukstrepen op de ene kant en de opdruk '7’ met drie breukstrepen op de andere kant.

25 mg: De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

100 mg: De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

200 mg: De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Therapieresistente schizofrenie

Clozapine is geïndiceerd bij therapieresistente schizofreniepatiënten en bij schizofreniepatiënten die ernstige, onbehandelbare neurologische bijwerkingen vertonen op andere antipsychotica, waaronder atypische antipsychotica.

Therapieresistentie wordt gedefinieerd als een gebrek aan bevredigende klinische verbetering ondanks het gebruik van adequate doseringen van ten minste twee verschillende antipsychotica, waaronder een atypisch antipsychoticum, voorgeschreven gedurende een adequate duur.

Alleen voor tabletten van 25, 50 en 100 mg:

Psychose tijdens het verloop van de ziekte van Parkinson

Clozapine is tevens geïndiceerd voor psychotische aandoeningen die optreden tijdens het verloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De dosering moet individueel worden aangepast. Voor elke patiënt moet de laagste effectieve dosering gebruikt worden. Voor een dosering die met deze sterkte van het geneesmiddel niet haalbaar of praktisch is, zijn er van dit geneesmiddel andere sterktes verkrijgbaar. Het is nodig voorzichtig te titreren en een schema met verdeelde doses te gebruiken om het risico op hypotensie, toevallen en slaperigheid te minimaliseren.

Het starten van de behandeling met dit middel moet worden beperkt tot patiënten met een ANC van ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) binnen de gestandaardiseerde normaalwaarden.

Dosisaanpassing is geïndiceerd bij patiënten die tevens geneesmiddelen krijgen die farmacodynamische en farmacokinetische interacties met clozapine aangaan, zoals benzodiazepines of selectieve serotonineheropnameremmers (zie rubriek 4.5).

Overschakeling van een voorgaande antipsychotische behandeling naar clozapine

In het algemeen wordt aanbevolen om clozapine niet te gebruiken in combinatie met andere antipsychotica. Als behandeling met clozapine moet worden gestart bij een patiënt die orale antipsychotische behandeling krijgt, wordt aanbevolen om het andere antipsychoticum eerst stop te zetten door de dosering af te bouwen.

De volgende doseringen worden aanbevolen:

Therapieresistente schizofreniepatiënten

Start van de behandeling

Eén- of tweemaal 12,5 mg op de eerste dag, gevolgd door één- of tweemaal 25 mg op de tweede dag. Als dit goed verdragen wordt, kan de dagelijkse dosering langzaam worden verhoogd in stappen van 25 tot 50 mg om een dosering van maximaal 300 mg/dag binnen 2 tot 3 weken te bereiken. Daarna kan zo nodig de dagelijkse dosering verder worden verhoogd met stappen van 50 tot 100 mg tweemaal per week of, bij voorkeur, éénmaal per week.

Therapeutisch doseringsbereik

Bij de meeste patiënten kan een antipsychotisch effect worden verwacht met 200 tot 450 mg/dag, gegeven in verdeelde doses. De totale dagdosering kan worden verdeeld in ongelijke porties, met de grootste dosis rond bedtijd.

Maximale dosering

Om het volledige therapeutische effect te krijgen, kan een klein aantal patiënten een hogere dosering nodig hebben, waarbij voorzichtige verhogingen (niet meer dan 100 mg) toegestaan zijn tot 900 mg/dag. Er moet echter rekening worden gehouden met de mogelijkheid van toegenomen bijwerkingen (met name toevallen) bij doseringen hoger dan 450 mg/dag.

Onderhoudsdosering

Na het bereiken van het maximale therapeutische effect kunnen veel patiënten op lagere doseringen worden ingesteld. Daarom wordt een voorzichtige neerwaartse titratie aanbevolen. Behandeling moet worden voortgezet gedurende ten minste 6 maanden. Als de dagdosering niet meer dan 200 mg bedraagt, kan worden volstaan met één toediening per dag, ‘s avonds.

Het beëindigen van de behandeling

In het geval van geplande beëindiging van de behandeling met clozapine wordt een geleidelijke dosisvermindering over een periode van 1 tot 2 weken aanbevolen. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is, moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd op het optreden van ontwenningsverschijnselen (zie rubriek 4.4).

Herstart van de behandeling

Bij patiënten die de laatste dosis clozapine meer dan 2 dagen geleden hebben gekregen, moet de behandeling opnieuw worden gestart met één- of tweemaal 12,5 mg op de eerste dag Als deze dosis goed verdragen wordt, is het mogelijk om de dosis sneller te titreren naar het therapeutische niveau dan wordt aanbevolen voor initiële behandeling. Echter, bij elke patiënt die eerder een ademhalings- of hartstilstand heeft ondervonden tijdens de initiële dosering (zie rubriek 4.4), maar die daarna met succes kon worden getitreerd naar een therapeutische dosis, moet hertitreren met extreme voorzichtigheid gebeuren.

Alleen voor tabletten van 25, 50 en 100 mg:

Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het verloop van de ziekte van Parkinson, in die gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald

Start van de behandeling

De startdosering mag niet hoger zijn dan 12,5 mg/dag, ’s avonds toegediend. Vervolgens moet de dosis worden verhoogd met stappen van 12,5 mg, met een maximum van twee stappen per week tot een maximum van 50 mg, een dosering die niet eerder kan worden bereikt dan aan het einde van de tweede week. De totale dagdosering wordt bij voorkeur gegeven als een éénmalige dosis ’s avonds.

Therapeutisch doseringsbereik

De gemiddelde effectieve dosering bedraagt meestal 25 tot 37,5 mg/dag. In het geval de behandeling met een dosis van 50 mg gedurende ten minste één week geen bevredigende therapeutische respons geeft, mag de dosering voorzichtig worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week.

Maximale dosering

De dosering van 50 mg/dag mag alleen worden overschreden in uitzonderlijke gevallen en de maximumdosering van 100 mg/dag mag nooit worden overschreden.

Dosisverhogingen moeten worden beperkt of uitgesteld als orthostatische hypotensie, excessieve sedatie of verwardheid optreedt. De bloeddruk moet worden gecontroleerd tijdens de eerste weken van de behandeling.

Onderhoudsdosering

Wanneer er een complete remissie is van de psychotische symptomen gedurende ten minste 2 weken, is een verhoging van de anti-parkinsonmedicatie mogelijk, indien geïndiceerd op basis van de motorische status. Als deze benadering leidt tot terugkeer van psychotische symptomen, mag de dosering van clozapine worden verhoogd met stappen van 12,5 mg/week tot een maximum van 100 mg/dag, gegeven in één of twee doses (zie hierboven).

Het beëindigen van de behandeling

Een geleidelijke dosisvermindering in stappen van 12,5 mg over een periode ten minste één week (bij voorkeur twee) wordt aanbevolen.

De behandeling moet onmiddellijk worden stopgezet in het geval van neutropenie of agranulocytose (zie rubriek 4.4). In dit geval is zorgvuldige psychiatrische controle van de patiënt van belang aangezien symptomen snel kunnen terugkeren.

Speciale patiëntengroepen

Leverinsufficiëntie

Patiënten met leverinsufficiëntie dienen voorzichtig te zijn met clozapine en dienen regelmatig leverfunctietests te laten uitvoeren (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen onderzoeken bij pediatrische patiënten uitgevoerd. De veiligheid en werkzaamheid van clozapine bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Het dient niet gebruikt te worden in deze groep totdat meer gegevens beschikbaar zijn.

Patiënten van 60 jaar en ouder

Het wordt aanbevolen om de behandeling te starten met een bijzonder lage dosering (éénmaal 12,5 mg op de eerste dag), met vervolgens dosisverhogingen in stappen van niet meer dan 25 mg/dag.

Wijze van toediening

Clozapine wordt oraal toegediend.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Patiënten die niet in staat zijn om regelmatig bloedonderzoek te ondergaan.
• Voorgeschiedenis van toxische of idiosyncratische granulocytopenie/agranulocytose (met uitzondering van granulocytopenie/agranulocytose als gevolg van eerdere chemotherapie).
• Voorgeschiedenis van clozapine-geïnduceerde agranulocytose.
• Behandeling met clozapine mag niet tegelijk worden gestart met stoffen waarvan bekend is dat ze agranulocytose kunnen veroorzaken; gelijktijdig gebruik met depot antipsychotica moet worden afgeraden.
• Verminderde beenmergfunctie.
• Ongecontroleerde epilepsie.
• Alcohol- en andere toxische psychosen, geneesmiddelenintoxicatie, comateuze toestanden.
• Circulatoire collaps en/of CZS-depressie ongeacht de oorzaak.
• Ernstige nier- of hartaandoeningen (bijv. myocarditis).
• Actieve leverziekte gepaard gaande met misselijkheid, anorexie of geelzucht; progressieve leverziekte, leverfalen.
• Paralytische ileus.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Agranulocytose

Clozapine kan agranulocytose veroorzaken. De incidentie van agranulocytose en het sterftecijfer bij diegenen die agranulocytose ontwikkelen zijn aanzienlijk afgenomen sinds het instellen van de bepaling van het absoluut aantal neutrofielen (ANC). De volgende voorzorgsmaatregelen zijn daarom verplicht en moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met officiële aanbevelingen.

Vanwege de risico’s van clozapine is het gebruik ervan beperkt tot patiënten bij wie behandeling is geïndiceerd zoals uiteengezet in rubriek 4.1 en:

• aanvankelijk normale neutrofielenwaarden (absoluut aantal neutrofielen; ANC) vertonen van ≥ 1 500/mm³ (1,5x10⁹/l) in de algemene populatie en ≥ 1 000/mm³ (1,0x10⁹/l) bij patiënten met bevestigde benigne etnische neutropenie (BEN), en
• patiënten waarbij regelmatige bepaling van het ANC kan worden uitgevoerd: wekelijks gedurende de eerste 18 weken en daarna maandelijks gedurende de volgende 34 weken. Na twaalf maanden moet het ANC om de twaalf weken worden gecontroleerd, als er in het eerste jaar geen neutropenie is voorgekomen. Na 24 maanden hoeft het ANC slechts eenmaal per jaar te worden bepaald, als er in de voorafgaande twee jaar geen neutropenie is voorgekomen. Als tijdens de behandeling lichte neutropenie is opgetreden en vervolgens gestabiliseerd en/of verdwenen is, moet het ANC gedurende de hele behandeling maandelijks worden gecontroleerd..

Voordat behandeling met clozapine wordt gestart, moeten patiënten een bloedonderzoek (zie ‘agranulocytose’) laten doen, een anamnese laten afnemen en een lichamelijk onderzoek ondergaan.

Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte of abnormale bevindingen m.b.t. het hart bij lichamelijk onderzoek moeten worden doorverwezen naar een specialist voor andere onderzoeken die een ECG kunnen omvatten, en de patiënt mag enkel behandeld worden indien de verwachte voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.3). De behandelend arts moet overwegen een ECG uit te voeren voorafgaand aan de behandeling.

Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de vereiste veiligheidsmaatregelen.

Voor aanvang van de behandeling moeten artsen zich er naar beste weten van vergewissen dat de patiënt niet eerder een hematologische reactie op clozapine heeft gehad die stopzetting van het gebruik ervan noodzakelijk maakte. Voorschriften mogen niet worden afgegeven voor perioden die langer zijn dan de tijd tussen twee bloedbepalingen.

Onmiddellijke stopzetting van dit middel is verplicht als het ANC lager is dan 1 000/mm³ (1,0 × 10⁹/l) op enig moment tijdens de behandeling met dit middel.

Patiënten bij wie de behandeling met dit middel is stopgezet vanwege een deficient ANC, mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan dit middel.

Bij elk consult moet een patiënt die dit middel krijgt, erop worden gewezen dat onmiddellijk contact met de behandelend arts moet worden opgenomen als enige vorm van infectie zich begint te ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten, zoals koorts of keelpijn, alsook aan andere tekenen van infectie, welke op neutropenie kunnen duiden. Patiënten en hun verzorgers moeten ervan in kennis worden gesteld dat zij bij het optreden van een van deze symptomen onmiddellijk een bloedcelbepaling moeten laten uitvoeren. Voorschrijvende artsen worden aangemoedigd van alle patiënten de bloeduitslagen bij te houden en de nodige maatregelen te nemen om te voorkomen dat deze patiënten in de toekomst onbedoeld opnieuw worden blootgesteld.

Patiënten met een voorgeschiedenis van primaire beenmergaandoeningen mogen alleen worden behandeld als het voordeel groter is dan het risico. Zij moeten zorgvuldig worden onderzocht door een hematoloog voordat zij beginnen met dit middel.

Speciale aandacht moet worden besteed aan patiënten met een benigne etnische neutropenie (BEN); behandeling met dit middel mag alleen worden gestart met goedkeuring van een hematoloog (zie ook de rubriek ‘Patiënten met benigne etnische neutropenie (BEN)’).

Controle van het ANC

De bloedceldifferentiatie moeten binnen tien dagen vóór aanvang van de behandeling met dit middel worden bepaald om te waarborgen dat alleen patiënten met een ANC van ≥ 1500/mm³ [1,5 × 10⁹/l]) clozapine zullen krijgen. Na de start van de behandeling met clozapine moet het ANCworden gecontroleerd, en wel wekelijks gedurende de eerste 18 weken en vervolgens maandelijks gedurende de volgende 34 weken. Na twaalf maanden moet het ANC om de twaalf weken worden gecontroleerd, als er in het eerste jaar geen neutropenie is voorgekomen. Na 24 maanden hoeft het ANC slechts eenmaal per jaar te worden bepaald, als er in de voorafgaande twee jaar geen neutropenie is voorgekomen. Als tijdens de behandeling lichte neutropenie is opgetreden en vervolgens gestabiliseerd en/of verdwenen is, moet het ANC gedurende de hele behandeling maandelijks worden gecontroleerd.

Controle moet worden voortgezet gedurende de hele behandeling zoals hierboven uiteengezet, en gedurende vier weken na volledige stopzetting van het gebruik van dit middel of totdat hematologisch herstel heeft plaatsgevonden (zie hieronder, Laag ANC). Bij elk consult moet de erop worden gewezen dat onmiddellijk contact met de behandelend arts moet worden opgenomen als enige vorm van infectie, koorts, keelpijn of andere griepachtige symptomen zich begint te ontwikkelen.

De bloedceldifferentiatie moet onmiddellijk worden bepaald als er klachten of verschijnselen van een infectie optreden.

Laag ANC

Als tijdens de behandeling met dit middel het ANC daalt tot waarden tussen 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) en 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/l), dan moet ten minste tweemaal per week hematologische controle worden uitgevoerd tot het ANC is gestabiliseerd binnen een bereik van 1000–1500/mm³ (1,0-1,5 × 10⁹/l), of hoger. Na stabilisatie en/of herstel moet het ANC gedurende de hele behandeling maandelijks worden gecontroleerd.

Onmiddellijke stopzetting van de behandeling met dit middel is verplicht als het ANC lager is dan 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/l) tijdens de behandeling met dit middel.

De bloedceldifferentiatie moet dan dagelijks worden bepaald en patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op griepachtige symptomen of andere symptomen die op infectie wijzen. Het wordt aangeraden om de hematologische waarden te bevestigen met twee bepalingen op twee achtereenvolgende dagen. De behandeling met dit middel moet echter worden stopgezet na de eerste bloedbepaling.

Na het stopzetten van de behandeling met clozapine is hematologische controle vereist totdat hematologisch herstel is opgetreden.

Tabel 1 Te nemen maatregelen met betrekking tot clozapine op basis van de ANC-waarden voor de algemene populatie

Als de behandeling met clozapine is stopgezet en het ANC tot lager dan 1000/mm³ (1,0x10⁹/l) daalt, dan dient de behandeling van deze aandoening te worden begeleid door een ervaren hematoloog.

Patiënten met benigne etnische neutropenie (BEN)

Bij patiënten met bevestigde BEN is de gecorrigeerde ANC-drempelwaarde voor het starten of voortzetten van het gebruik van clozapine een ANC van ≥ 1 000/mm³ (1,0 × 10⁹/l). Als het ANC tussen 500 en 999/mm³ (0,5–0,9×10⁹/l) ligt, moet tweemaal per week controle plaatsvinden. De behandeling met clozapine moet worden gestaakt als het ANC lager is dan 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l).

Tabel 2. Te nemen maatregelen met betrekking tot [productnaam] op basis van de ANC-waarden voor BEN-patiënten

Stopzetten van de behandeling om hematologische redenen

Patiënten bij wie Clozapine Accord is stopgezet vanwege een te laag ANC (zie hierboven), mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.

Voorschrijvers wordt aangeraden om van alle patiënten de resultaten van bloedonderzoeken bij te houden en om stappen te ondernemen die noodzakelijk zijn om te voorkomen dat deze patiënten per ongeluk opnieuw worden blootgesteld. In geval van volledige stopzetting dienen patiënten gedurende vier weken wekelijks te worden gecontroleerd.

Stopzetten van de behandeling om andere redenen

Patiënten die Clozapine Accord langer dan twee jaar hebben gekregen zonder dat neutropenie is voorgekomen en bij wie de behandeling is onderbroken vanwege andere oorzaken dan neutropenie, hoeven het wekelijkse controleschema niet toe te passen en kunnen het schema hervatten dat vóór de onderbreking werd gebruikt, ongeacht de duur van de onderbreking (d.w.z. jaarlijkse controle). In geval van volledige stopzetting hoeven deze patiënten niet wekelijks te worden gecontroleerd gedurende vier weken.

Bij patiënten die Clozapine Accord tussen 18 weken en twee jaar of langer dan twee jaar hebben gekregen en die een voorgeschiedenis van lichte neutropenie hebben die niet tot onderbreking van de behandeling heeft geleid, evenals bij patiënten bij wie de behandeling gedurende meer dan drie dagen maar minder dan vier weken is onderbroken, moet het ANC gedurende nog eens zes weken wekelijks worden gecontroleerd. Als er geen hematologische afwijking optreedt, kan de controle met tussenpozen van niet meer dan vier weken worden hervat. Als de behandeling met Clozapine Accord vier weken of langer onderbroken is geweest, is wekelijkse controle vereist gedurende de volgende 18 weken van de behandeling en moet de dosis opnieuw worden getitreerd (zie rubriek 4.2, Dosering en wijze van toediening). In geval van volledige stopzetting dienen deze patiënten gedurende 4 weken wekelijks te worden gecontroleerd.

Tabel 3 hieronder geeft een overzicht van de ANC-controles na onderbreking van de behandeling met dit middel.

Tabel 3. ANC-controles bij hervatting van clozapine na onderbreking van de behandeling om andere (niet-hematologische) redenen

Overige voorzorgsmaatregelen

Dit geneesmiddel bevat lactose.

Patiënten met zeldzame erfelijke afwijkingen van galactose-intolerantie, personen met algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Eosinofilie

In het geval van eosinofilie wordt stopzetten van de behandeling met clozapine aanbevolen als het eosinofielenaantal stijgt tot boven 3000/mm³ (3,0 × 10⁹/l); behandeling mag pas opnieuw worden gestart nadat het eosinofielenaantal is gedaald onder 1000/mm³ (1,0 × 10⁹/l).

Trombocytopenie

In het geval van trombocytopenie wordt aanbevolen om de behandeling met clozapine te stoppen als het trombocytenaantal daalt tot onder 50.000/mm³ (50 × 10⁹/l).

Cardiovasculaire aandoeningen

Orthostatische hypotensie, met of zonder syncope, kan optreden tijdens behandeling met clozapine. Zelden kan een collaps ernstig zijn en gepaard gaan met hart- en/of ademhalingsstilstand. Zulke gevallen treden waarschijnlijk eerder op bij gelijktijdig gebruik van een benzodiazepine of een ander psychotroop geneesmiddel (zie rubriek 4.5) en tijdens initiële titratie gepaard gaande met snelle dosisverhogingen; in zeer zeldzame gevallen kunnen ze zelfs na de eerste dosis optreden. Daarom hebben patiënten die beginnen met behandeling met clozapine streng medisch toezicht nodig. Controle van de bloeddruk in staande en liggende positie is noodzakelijk tijdens de eerste weken van behandeling bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Analyse van veiligheidsgegevens wijst erop dat het gebruik van clozapine geassocieerd is met een verhoogd risico op myocarditis, met name tijdens, maar niet beperkt tot, de eerste twee maanden van de behandeling. Sommige gevallen van myocarditis hadden een fatale afloop. Pericarditis/pericardiale effusie en cardiomyopathie zijn eveneens gemeld in samenhang met het gebruik van clozapine. Onder deze meldingen waren eveneens fatale gevallen.

Myocarditis of cardiomyopathie moet vermoed worden bij patiënten die in rust aanhoudende tachycardie hebben, met name tijdens de eerste twee maanden van de behandeling, en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (bijv. onverklaarbare vermoeidheid, dyspneu, tachypneu) of symptomen die lijken op die van een myocardinfarct. Andere symptomen die aanwezig kunnen zijn in aanvulling op de bovengenoemde zijn griepachtige symptomen. Als myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de behandeling met clozapine onmiddellijk worden stopgezet en moet de patiënt onmiddellijk worden doorverwezen naar een cardioloog.

Bij patiënten die reeds met clozapine behandeld worden en waarbij cardiomyopathie gediagnosticeerd wordt, bestaat de mogelijkheid dat zij mitralisklepinsufficiëntie ontwikkelen. Mitralisklepinsufficiëntie is gemeld bij gevallen van cardiomyopathie geassocieerd met clozapine-behandeling. Deze gevallen van mitralisklepinsufficiëntie toonden ofwel lichte of matige mitralisregurgitatie op een tweedimensionale echocardiografie (2DEcho) (zie rubriek 4.8).

Patiënten met clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan clozapine.

Myocardinfarct

Er zijn post-marketing meldingen geweest van myocardinfarct, waaronder fatale gevallen. Het was bij de meerderheid van deze gevallen moeilijk de oorzaak te bepalen omdat er sprake was van ernstige, reeds aanwezige hartaandoeningen en mogelijke andere oorzaken.

QT-intervalverlenging

Net als met andere antipsychotica is voorzichtigheid vereist bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of QT-intervalverlenging in de familie.

Net als met andere antipsychotica moet voorzichtigheid worden betracht als clozapine tegelijkertijd wordt voorgeschreven met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen.

Cerebrovasculaire bijwerkingen

Bij sommige atypische antipsychotica is een ongeveer driemaal zo hoog risico van cerebrovasculaire bijwerkingen waargenomen bij gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische proeven bij dementiepatiënten. Het mechanisme dat aan de basis ligt van dit verhoogde risico, is niet bekend. Een verhoogd risico kan niet worden uitgesloten bij andere antipsychotica of bij andere patiëntenpopulaties. Clozapine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met risicofactoren voor een beroerte.

Risico op trombo-embolie

Aangezien clozapine in verband kan worden gebracht met trombo-embolie, moet immobilisatie van de patiënt worden vermeden.

Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) gemeld. Aangezien patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven risicofactoren voor VTE, dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor voorafgaand aan en tijdens de behandeling met clozapine geïdentificeerd te worden en dienen er voorzorgsmaatregelen getroffen te worden.

Convulsies

Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie moeten zorgvuldig worden geobserveerd tijdens de behandeling met clozapine aangezien dosisgerelateerde convulsies zijn gemeld. In zulke gevallen moet de dosering worden verlaagd (zie rubriek 4.2) en, indien nodig, moet behandeling met een anticonvulsivum worden gestart.

Anticholinerge effecten

Clozapine heeft een anticholinerge werking, die bijwerkingen in het gehele lichaam kan veroorzaken. Zorgvuldige controle is aangewezen in de aanwezigheid van prostaatvergroting en nauwe-kamerhoekglaucoom. Waarschijnlijk is het toe te schrijven aan de anticholinerge eigenschappen dat in samenhang met clozapine verschillende gradaties van remming van de darmperistaltiek, variërend van constipatie tot intestinale obstructie, fecale impactie, paralytische ileus, appendicitis, megacolon en darminfarct/ischemie (zie rubriek 4.8). In zeldzame gevallen hadden deze gevallen een fatale afloop. Speciale aandacht is nodig bij patiënten die tegelijk geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze constipatie veroorzaken (met name die met anticholinerge eigenschappen zoals sommige antipsychotica, antidepressiva en anti-Parkinsonmiddelen), patiënten met een voorgeschiedenis van colonaandoeningen of een voorgeschiedenis van chirurgie van de onderbuik, aangezien deze de situatie kunnen verergeren. Het is van belang dat constipatie wordt herkend en actief wordt behandeld.

Koorts

Tijdens de behandeling met dit middel kunnen bij patiënten tijdelijke temperatuurverhogingen meer dan 38°C optreden, met de hoogste incidentie in de eerste 3 weken van de behandeling. Deze koorts is in het algemeen benigne. Soms kan het gepaard gaan met een toename of afname van het ANC. Patiënten met koorts moeten zorgvuldig worden onderzocht om de mogelijkheid van een onderliggende infectie of de ontwikkeling van agranulocytose uit te sluiten. Bij aanwezigheid van hoge koorts moet de mogelijkheid van een maligne neurolepticasyndroom (MNS) worden overwogen. Als de diagnose van MNS is bevestigd, dient de behandeling met Clozapine Accord onmiddellijk worden gestopt en adequate medische interventie te worden toegepast.

Valpartijen

Clozapine kan toevallen, slaperigheid, posturale hypotensie en motorische en sensorische instabiliteit veroorzaken, wat kan leiden tot vallen en dientengevolge tot breuken of ander letsel. Voltooi een valrisicobeoordeling bij patiënten met ziekten, aandoeningen of geneesmiddelen die deze effecten kunnen verergeren. Deze beoordeling dient te worden gedaan voor aanvang van de antipsychotische behandeling en dient herhaald te worden wanneer patiënten langdurig met antipsychotica worden behandeld.

Metabole veranderingen

Atypische antipsychotica, waaronder clozapine, worden geassocieerd met metabole veranderingen die het cardiovasculaire/cerebrovasculaire risico kunnen verhogen. Deze metabole veranderingen kunnen hyperglykemie, dyslipidemie en toename van het lichaamsgewicht omvatten. Atypische antipsychotica kunnen bepaalde metabole veranderingen veroorzaken, maar elk geneesmiddel in deze klasse heeft zijn eigen profiel.

Hyperglykemie

Verminderde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes mellitus is zelden gemeld tijdens behandeling met clozapine. Een mechanisme voor deze mogelijke relatie is nog niet vastgesteld. Gevallen van ernstige hyperglykemie met ketoacidose of hyperosmolair coma zijn zeer zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hyperglykemie. Sommige gevallen hadden een fatale afloop. Wanneer follow-upgegevens beschikbaar waren, resulteerde stopzetten van clozapine meestal in verbetering van de verminderde glucosetolerantie, en bij het opnieuw instellen van clozapine kwam die weer terug. Patiënten met een vastgestelde diagnose diabetes mellitus die gestart zijn met atypische antipsychotica dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verslechtering van hun glucosewaarde.

Patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus (bijvoorbeeld overgewicht, familiegeschiedenis van diabetes) die beginnen met de behandeling met atypische antipsychotica, dienen bij aanvang van de behandeling en periodiek tijdens de behandeling bloedglucosetests (nuchter) te ondergaan. Patiënten die symptomen van hyperglykemie vertonen tijdens de behandeling met atypische antipsychotica dienen bloedglucosetests (nuchter) te ondergaan In sommige gevallen verdween de hyperglykemie zodra de atypische antipschychoticumbehandeling werd gestopt; bij sommige patiënten moest echter de behandeling tegen diabetes voortgezet worden, ondanks dat de behandeling met het verdachte geneesmiddel werd stopgezet. Het stopzetten van de behandeling met clozapine moet worden overwogen bij patiënten bij wie actieve medische behandeling van hyperglykemie heeft gefaald.

Dyslipidemie

Er zijn bij patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica, waaronder clozapine, ongewenste veranderingen in lipiden gezien. Klinische controle wordt aanbevolen, waaronder baseline en periodieke follow-up-evaluaties van lipiden, bij patiënten die clozapine gebruiken.

Gewichtstoename

Bij het gebruik van atypische antipsychotica, waaronder clozapine, is gewichtstoename waargenomen. Het wordt aanbevolen het gewicht te controleren.

Rebound, ontwenningsverschijnselen

Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld bij abrupt stopzetten van de behandeling met clozapine, daarom wordt geleidelijke beëindiging van de behandeling aangeraden. Als abrupt stopzetten noodzakelijk is (bijv. vanwege leukopenie), moet de patiënt zorgvuldig worden geobserveerd voor het opnieuw optreden van psychotische symptomen en symptomen die gerelateerd zijn aan cholinerge rebound, zoals overmatig zweten, hoofdpijn, misselijkheid, braken en diarree.

Speciale patiëntengroepen

Leverinsufficiëntie

Clozapine mag worden toegediend aan patiënten met stabiele pre-existerende leveraandoeningen, maar leverfunctietesten moeten regelmatig worden uitgevoerd. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd bij patiënten bij wie zich symptomen van mogelijke leverdisfunctie, zoals misselijkheid, braken en/of anorexie, ontwikkelen tijdens behandeling met clozapine. Als de verhoging van de waarden klinisch relevant is (meer dan 3 maal de bovengrens van het normale bereik) of als symptomen van geelzucht optreden, moet de behandeling met clozapine worden stopgezet. De behandeling mag alleen worden hervat (zie ‘Herstart van de behandeling’ onder rubriek 4.2) als de resultaten van de leverfunctietesten normaal zijn. In zulke gevallen moet de leverfunctie nauwkeurig worden gecontroleerd na herintroductie van clozapine.

Patiënten van 60 jaar en ouder

Het wordt aangeraden om de behandeling bij patiënten van 60 jaar en ouder te starten met een lagere dosering (zie rubriek 4.2).

Orthostatische hypotensie kan optreden bij behandeling met clozapine en er zijn meldingen van tachycardie, die kan aanhouden. Patiënten van 60 jaar en ouder, met name die met een gecompromitteerde cardiovasculaire functie, kunnen gevoeliger zijn voor deze effecten.

Patiënten van 60 jaar en ouder kunnen ook bijzonder gevoelig zijn voor de anticholinerge effecten van clozapine, zoals urineretentie en constipatie.

Verhoogde mortaliteit bij ouderen met dementie:

Uit gegevens van twee grote observationele onderzoeken is gebleken dat bij ouderen met dementie die met antipsychotica worden behandeld, een licht verhoogd risico op overlijden bestaat in vergelijking tot ouderen die niet worden behandeld. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een goed onderbouwde schatting te geven van de precieze omvang van het risico; en de oorzaak van dit toegenomen risico is niet bekend.

Clozapine Accord is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementiegerelateerde gedragsstoornissen.

Ernstige bijwerkingen van de huid (severe cutaneous adverse reactions, SCAR’s)

Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemisch symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kan zijn, is gemeld in verband met clozapine (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de tekenen en symptomen van DRESS en nauwlettend te worden gecontroleerd.

Als er zich tekenen en symptomen voordoen die duiden op deze reactie, moet het gebruik van clozapine onmiddellijk worden stopgezet en dient (al naargelang het geval) een alternatieve behandeling te worden overwogen.

Als de patiënt tijdens het gebruik van clozapine DRESS heeft ontwikkeld, mag de behandeling met clozapine op geen enkel moment worden hervat.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Contra-indicatie bij gelijktijdig gebruik

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze in belangrijke mate de beenmergfunctie kunnen onderdrukken, mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met Clozapine Accord (zie rubriek 4.3).

Langwerkende depot antipsychotica (die een myelosuppressieve werking hebben) mogen niet gelijktijdig gebruikt worden met Clozapine Accord, aangezien ze niet snel uit het lichaam verwijderd kunnen worden in situaties waar dat nodig kan zijn, bijvoorbeeld neutropenie (zie rubriek 4.3).

Alcohol mag niet gelijktijdig met clozapine worden gebruikt vanwege het mogelijke versterkende effect van de sedatie.

Voorzorgen inclusief doseringsaanpassing

Clozapine kan de centrale effecten van CZS-depressiva zoals narcotica, antihistaminica en benzodiazepines versterken. Bijzondere aandacht is nodig wanneer behandeling met clozapine wordt gestart bij patiënten die een benzodiazepine of een ander psychotroop middel krijgen. Deze patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op een circulatoire collaps, die in zeldzame gevallen ernstig kan zijn en kan leiden tot een hart- en/of ademhalingsstilstand. Het is niet duidelijk of hart- of ademhalingscollaps kan worden voorkomen door aanpassing van de dosering.

Vanwege de mogelijk additieve effecten is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge of hypotensieve effecten of die de ademhaling kunnen onderdrukken.

Vanwege de anti-α-adrenerge eigenschappen kan clozapine het bloeddrukverhogende effect van norepinefrine of andere middelen met voornamelijk α-adrenerge werking verlagen en het drukverhogende effect van epinefrine omkeren.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van sommige cytochroom P450-iso-enzymen remmen, kan de concentratie van clozapine verhogen; het kan dan nodig zijn om de clozapinedosering te verlagen om bijwerkingen te voorkomen. Dit is belangrijker voor CYP1A2-remmers zoals cafeïne (zie hieronder), perazine en de selectieve serotonineheropnameremmer fluvoxamine. Sommige andere serotonineheropnameremmers zoals fluoxetine, paroxetine en in mindere mate sertraline zijn CYP2D6-remmers en als gevolg daarvan zijn belangrijke farmacokinetische interacties met clozapine minder waarschijnlijk. Farmacokinetische interacties met CYP3A4-remmers zoals azol-antimycotica, cimetidine, erytromycine en proteaseremmers zijn eveneens onwaarschijnlijk, hoewel er enkele werden gerapporteerd. Hormonale anticonceptiva (waaronder combinaties van oestrogeen en progesteron of progesteron alleen) zijn remmers van CYP1A2, CYP3A4 en CYP2C19. Afhankelijk van de individuele medische noodzaak kan daarom een doseringsaanpassing van clozapine nodig zijn wanneer het gebruik van hormonale anticonceptie gestart of beëindigd wordt. Omdat de plasmaconcentratie van clozapine wordt verhoogd door cafeïne-inname en verlaagd met bijna 50% na een 5-daagse cafeïnevrije periode, kunnen wijzigingen in de clozapinedosering nodig zijn als de gewoonte van het cafeïne drinken verandert. In geval van abrupt stoppen met roken kan de plasmaconcentratie van clozapine toenemen, wat kan leiden tot een toename in bijwerkingen.

Er zijn gevallen gerapporteerd van interactie tussen citalopram en clozapine; dit kan het risico vergroten op bijwerkingen die samenhangen met clozapine. De aard van deze interactie is niet volledig opgehelderd.

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze cytochroom P450-enzymen induceren, kan de plasmaconcentratie van clozapine verlagen, wat leidt tot een verminderde werkzaamheid. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van cytochroom P450-enzymen induceren en waarmee interacties met clozapine zijn gemeld, zijn bijvoorbeeld carbamazepine (mag niet samen met clozapine worden gebruikt wegens het myelosuppressieve potentieel), fenytoïne en rifampicine. Bekende CYP1A2-induceerders, zoals omeprazol, kunnen leiden tot een verlaagde clozapineconcentratie. De mogelijke werkzaamheidvermindering van clozapine moet overwogen worden wanneer het wordt gebruikt in combinatie met deze middelen.

Andere

Gelijktijdige toediening van lithium of andere CZS-actieve stoffen kan het risico op het ontwikkelen van een maligne neurolepticasyndroom (MNS) vergroten.

Er is melding gemaakt van zeldzame maar ernstige aanvallen, waaronder het optreden van aanvallen bij niet-epileptische patiënten, en geïsoleerde gevallen van delirium wanneer Clozapine Accord tegelijk met valproïnezuur werd toegediend, zijn gemeld. Deze effecten zijn mogelijk een gevolg van een farmacodynamische interactie; het mechanisme daarvan is nog niet opgehelderd.

Gelijktijdige behandeling met clozapine en valproïnezuur kan het risico op neutropenie en door clozapine geïnduceerde myocarditis verhogen. Als gelijktijdig gebruik van clozapine met valproïnezuur noodzakelijk is, is zorgvuldige controle vereist.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere geneesmiddelen die cytochroom P450-iso-enzymen remmen of induceren. Met tricyclische antidepressiva, fenothiazines en type 1_C antiarrhythmica, waarvan bekend is dat ze aan cytochroom P50 2D6 binden, zijn tot dusver geen klinisch relevante interacties waargenomen.

Net als bij andere antipsychotica moet voorzichtigheid worden betracht als clozapine tegelijkertijd wordt voorgeschreven met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of de elektrolytenbalans verstoren.

Een overzicht van de meest belangrijk geachte geneesmiddelinteracties met clozapine zijn weergegeven in tabel 4 hieronder. Dit is geen volledige lijst.

Tabel 4: Verwijzing naar de meest voorkomende geneesmiddelinteracties met clozapine

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Voor clozapine zijn er slechts beperkte klinische gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap. Dierproeven geven geen indicatie voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Neonaten die worden blootgesteld aan antipsychotica (waaronder clozapine) tijdens het derde trimester van de zwangerschap, lopen risico op bijwerkingen waaronder extrapiramidale verschijnselen en/of ontwenningsverschijnselen na de geboorte, die kunnen variëren in ernst en duur. Er zijn meldingen geweest van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, ademnood, of voedingsstoornissen. Pasgeborenen moeten dan ook zorgvuldig worden gemonitord.

Borstvoeding

Dierproeven suggereren dat clozapine wordt uitgescheiden in moedermelk en een effect heeft op de zuigeling; daarom moeten moeders die clozapine gebruiken, geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Op basis van de beperkte beschikbare gegevens over de effecten van clozapine op de humane vruchtbaarheid kan geen conclusie worden getrokken. In mannelijke en vrouwelijke ratten had clozapine geen effect op de vruchtbaarheid bij doseringen tot 40 mg/kg, overeenkomend met een humane dosering van 6,4 mg/kg of ongeveer een derde van de maximaal toelaatbare humane dosering bij volwassenen.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Een terugkeer van de normale menstruatie kan optreden als gevolg van de overschakeling van andere antipsychotica naar clozapine. Adequate anticonceptieve maatregelen moeten daarom worden genomen door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Vanwege het vermogen van clozapine om sedatie te veroorzaken en om de convulsiedrempel te verlagen, dienen activiteiten zoals rijden of het bedienen van machines te worden vermeden, met name tijdens de eerste weken van de behandeling.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Voor het grootste deel is het bijwerkingenprofiel van clozapine te voorspellen uit zijn farmacologische eigenschappen. Een belangrijke uitzondering is de neiging om agranulocytose te veroorzaken (zie rubriek 4.4). Vanwege dit risico is het gebruik van dit middel beperkt tot therapieresistente schizofrenie en psychose die optreedt tijdens het verloop van de ziekte van Parkinson, in die gevallen waar standaardbehandeling heeft gefaald (alleen voor de 25, 50 en 100 mg tabletten). Terwijl bloedbeeldcontrole een essentieel onderdeel is van de zorg voor patiënten die clozapine krijgen, moet de arts zich bewust zijn van andere zeldzame maar ernstige bijwerkingen die alleen in een vroeg stadium kunnen worden gediagnosticeerd door zorgvuldige observatie en door vragen te stellen aan de patiënt, om morbiditeit en mortaliteit te voorkomen.

De meest ernstige bijwerkingen die werden ervaren bij gebruik van clozapine zijn agranulocytose, toevallen, cardiovasculaire effecten en koorts (zie rubriek 4.4). De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid/sedatie, duizeligheid, tachycardie, constipatie en hypersalivatie.

Uit gegevens van klinisch onderzoek blijkt dat bij een variërend deel van de patiënten die met clozapine werd behandeld (van 7,1% tot 15,6%) de behandeling werd stopgezet vanwege een bijwerking, waaronder bijwerkingen die redelijkerwijs aan clozapine toe te schrijven zijn. De vaker voorkomende bijwerkingen die reden waren voor het stoppen met de behandeling, waren leukopenie, slaperigheid, duizeligheid (exclusief vertigo) en psychotische aandoeningen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Ontwikkeling van granulocytopenie en agranulocytose is een inherent risico van behandeling met dit middel. Hoewel agranulocytose bij stopzetting van de behandeling in het algemeen omkeerbaar is, kan het leiden tot sepsis met mogelijk een fatale afloop. Omdat onmiddellijke stopzetting van de behandeling nodig is ter voorkoming van de ontwikkeling van levensbedreigende agranulocytose, is controle van het het ANC verplicht (zie rubriek 4.4).

In tabel 5 hieronder wordt de geschatte incidentie van agranulocytose voor elke behandelingsperiode met clozapine samengevat.

Tabel 5: Geschatte incidentie van agranulocytose¹

¹Uit het "UK Clorazil Patient Monitoring Service” levenslange ervaringsregister tussen 1989 en 2001.

²Persoonstijd is de som van individuele tijdseenheden waarin de patiënten in het register waren blootgesteld aan clozapine voordat ze agranulocytose kregen. Als voorbeeld: 100.000 persoonsweken kan worden waargenomen bij 1.000 patiënten die 100 weken in het register stonden (100 x 1000 = 100.000), of bij 200 patiënten die 500 weken (200 x 500 = 100.000) in het register stonden voordat ze agranulocytose kregen.

De cumulatieve incidentie van agranulocytose in het "UK Clozazil Patient Monitoring Service” levenslange ervaringsregister (0-11,6 jaar tussen 1989 en 2001) is 0,78 %. De meerderheid van de gevallen (ongeveer 70 %) treedt op binnen de eerste 18 weken van de behandeling.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Verminderde glucosetolerantie en/of ontwikkeling of exacerbatie van diabetes mellitus is zelden gemeld tijdens behandeling met clozapine. Bij patiënten onder behandeling met clozapine zonder voorgeschiedenis van hyperglykemie is in zeer zeldzame gevallen ernstige hyperglykemie gemeld, soms met ketoacidose/hyperosmolair coma tot gevolg. Glucosespiegels normaliseerden bij de meeste patiënten na stopzetten van de behandeling met clozapine en in enkele gevallen trad hyperglykemie weer op wanneer de behandeling weer werd ingesteld. Hoewel de meeste patiënten risicofactoren hadden voor niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus, is hyperglykemie ook gedocumenteerd bij patiënten zonder bekende risicofactoren (zie rubriek 4.4).

Zenuwstelselaandoeningen

De zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen zijn slaperigheid/sedatie en duizeligheid.

Clozapine kan EEG-veranderingen veroorzaken, waaronder spike- en wavecomplexen. Het verlaagt de convulsiedrempel op dosisafhankelijke wijze en kan myoklonische zenuwtrekkingen of gegeneraliseerde aanvallen induceren. Deze symptomen treden waarschijnlijk eerder op bij snelle dosisverhogingen en bij patiënten met pre-existerende epilepsie. In deze gevallen moet de dosering worden verlaagd en zo nodig anticonvulsieve behandeling worden gestart. Carbamazepine moet worden vermeden vanwege het risico op beenmergdepressie, en bij andere anticonvulsiva moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een farmacokinetische interactie. In zeldzame gevallen kan een delirium optreden bij patiënten die worden behandeld met clozapine.

Zeer zelden is tardieve dyskinesie gemeld bij patiënten die clozapine gebruiken die waren behandeld met andere antipsychotica. Patiënten bij wie tardieve dyskinesie zich ontwikkelde met andere antipsychotica, trad verbetering op met clozapine.

Hartaandoeningen

Tachycardie en orthostatische hypotensie met of zonder syncope kunnen optreden, met name in de eerste weken van de behandeling. De prevalentie en ernst van hypotensie worden beïnvloed door de snelheid en mate van dosistitratie. Circulatoire collaps als gevolg van ernstige hypotensie, met name gerelateerd aan agressieve titratie, met de mogelijk ernstige gevolgen van een hart- of ademhalingsstilstand, is gemeld met clozapine.

Een minderheid van de patiënten die worden behandeld met clozapine ondervinden ECG-veranderingen die lijken op die gezien bij andere antipsychotica, waaronder onderdrukking van het ST-segment en afvlakking of inversie van T-golven, die normaliseren na stopzetten van de behandeling met clozapine. De klinische relevantie van deze veranderingen is onduidelijk. Dergelijke afwijkingen zijn echter waargenomen bij patiënten met myocarditis, en daarom moet er rekening mee gehouden worden.

Geïsoleerde gevallen van hartaritmieën, pericarditis/pericardiale effusie en myocarditis zijn gemeld, enkele met een dodelijke afloop. De meerderheid van de gevallen van myocarditis traden op binnen de eerste 2 maanden na starten van de behandeling met clozapine. In het algemeen trad cardiomyopathie later op in de behandeling.

Eosinofilie is gemeld samen met enkele gevallen van myocarditis (ongeveer 14%) en pericarditis/pericardiale effusie. Het is echter niet bekend of eosinofilie carditis betrouwbaar kan voorspellen.

Tekenen en symptomen van myocarditis of cardiomyopathie omvatten aanhoudende tachycardie in rust, palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere tekenen en symptomen van hartfalen (bijv. onverklaarbare vermoeidheid, dyspneu, tachypneu), of symptomen die lijken op die van een myocardinfarct. Andere symptomen die aanwezig kunnen zijn in aanvulling op de bovengenoemde zijn griepachtige symptomen.

Plotseling, onverklaarbaar overlijden kan optreden bij psychiatrische patiënten die conventionele antipsychotische medicatie krijgen, maar ook bij onbehandelde psychiatrische patiënten. Zulke sterfgevallen zijn zeer zelden gemeld bij patiënten die clozapine kregen.

Bloedvataandoeningen

Zeldzame gevallen van trombo-embolie zijn gemeld.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden is ademhalingsdepressie of -stilstand, met of zonder circulatoire collaps, voorgekomen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Maagdarmstelselaandoeningen

Constipatie en hypersalivatie zijn zeer vaak waargenomen, misselijkheid en braken vaak. Zeer zelden kan ileus voorkomen (zie rubriek 4.4). Zelden kan behandeling met clozapine in verband gebracht worden met dysfagie. Aspiratie van ingenomen voedsel kan optreden bij patiënten met dysfagie of als gevolg van acute overdosering.

Lever- en galaandoeningen

Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van de leverenzymen en zelden hepatitis en cholestatische geelzucht kunnen optreden. Zeer zelden is fulminante levernecrose gemeld. Als geelzucht zich ontwikkelt, moet de behandeling met clozapine worden stopgezet (zie rubriek 4.4). In zeldzame gevallen is acute pancreatitis gemeld.

Nieren- en urinewegaandoeningen

Geïsoleerde gevallen van acute interstitiële nefritis zijn gemeld in samenhang met behandeling met clozapine.

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer zeldzame meldingen van priapisme zijn ontvangen.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Gevallen van maligne neurolepticasyndroom (MNS) zijn gemeld bij patiënten die clozapine kregen, als monotherapie of in combinatie met lithium of andere CZS-actieve stoffen.

Acute ontwenningsverschijnselen zijn gemeld (zie rubriek 4.4).

Hematologische maligniteit

Epidemiologische studies hebben een cumulatief dosis- en tijdsafhankelijk verband aangetoond tussen clozapine en hematologische maligniteit. In een groot cohortonderzoek was het absolute risico op het ontwikkelen van een hematologische maligniteit 61 gevallen per 100.000 persoonsjaren bij met clozapine behandelde patiënten, versus 41 gevallen per 100.000 persoonsjaren bij patiënten die andere antipsychotica kregen, overeenkomend met 0,7% bij gebruikers van clozapine versus 0,5% in de andere groep, gedurende een gemiddelde follow-up van 12,3 jaar. Een hoge cumulatieve blootstelling aan clozapine hield verband met een aangepaste oddsratio (aOR) van 3,35 (95%-BI: 2,22-5,05) en een behandelingsduur van ≥ 5 jaar met een aOR van 2,94 (95%-BI: 2,07-(4,17). Een cumulatieve dosis-responsrelatie werd ook waargenomen voor lymfoom, met een aOR van 4,06 (95%-BI: 2,60-6,33) bij dezelfde cumulatieve dosisdrempel. De mate waarin hematologische controle van met clozapine behandelde patiënten kan bijdragen aan deze schattingen is niet bekend.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm:

De tabel hieronder (Tabel 6) vat de bijwerkingen samen die zijn verzameld uit spontane meldingen en tijdens klinische studies.

Tabel 6: Schatting van de frequentie van bijwerkingen die optreden tijdens behandeling, verzameld uit spontane meldingen en klinisch onderzoek

De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentie van optreden, waarbij de volgende conventie wordt gebruikt: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

* Bijwerkingen uit post-marketingervaring via spontane meldingen en gevallen beschreven in de literatuur.

** Deze bijwerkingen waren soms fataal.

*** Waaronder appendicitis geperforeerd

Zeer zeldzame gevallen van ventriculaire tachycardie en QT-verlenging die verband kunnen houden met torsades de pointes zijn waargenomen, hoewel er geen bewezen oorzakelijk verband bestaat met het gebruik van dit geneesmiddel.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

In gevallen van acute, al dan niet opzettelijke, overdosering met clozapine, met beschikbare informatie over de afloop, is de mortaliteit tot op heden ongeveer 12%. De meeste gevallen met dodelijke afloop werden geassocieerd met hartfalen of pneumonie als gevolg van aspiratie en traden op bij doseringen boven 2000 mg. Er zijn meldingen van patiënten die herstelden van een overdosering met meer dan 10.000 mg. Echter, bij een klein aantal volwassenen, voornamelijk personen die niet eerder waren blootgesteld aan clozapine, heeft zelfs de inname van doseringen van 400 mg al geleid tot levensbedreigende comateuze toestanden en, in één geval, tot de dood. Bij kinderen jonger dan 6 jaar heeft de inname van 50 tot 200 mg geleid tot sterke sedatie of coma zonder dodelijk gevolg.

Tekenen en symptomen

Slaperigheid, lethargie, areflexie, coma, verwardheid, hallucinaties, agitatie, delirium, extrapiramidale symptomen, hyperreflexie, convulsies; hypersalivatie, mydriasis, wazig zien, thermolabiliteit; hypotensie, collaps, tachycardie, hartaritmieën; aspiratiepneumonie, dyspneu, ademhalingsdepressie of -falen.

Behandeling

Er zijn geen specifieke antidota voor clozapine.

Maagspoelen en/of toediening van geactiveerde kool binnen de eerste 6 uur na inname van het geneesmiddel. Het is niet waarschijnlijk dat peritoneale dialyse en hemodialyse effectief zijn. Symptomatische behandeling onder continue hartbewaking, bewaking van de ademhaling, controle van elektrolyten en het zuur-base-evenwicht. Het gebruik van epinefrine moet worden vermeden bij de behandeling van hypotensie vanwege de mogelijkheid van een “omgekeerd epinefrine-effect”.

Nauwgezet medisch toezicht is noodzakelijk gedurende ten minste 5 dagen vanwege de mogelijkheid van vertraagde reacties.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacokinetische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antipsychotica; diazepines, oxazepines, thiazepines en oxepines. ATC-code: N05A H02

Werkingsmechanisme

Van clozapine is aangetoond dat het een antipsychoticum is dat verschilt van klassieke antipsychotica.

In farmacologische experimenten induceert de stof geen katalepsie en inhibeert het niet door apomorfine of amfetamine geïnduceerd stereotiep gedrag. Het heeft slechts een zwak dopamine-receptor-blokkerend effect op D₁, D₂, D₃, en D₅-receptoren, maar een sterk effect op de D₄-receptor.

Farmacodynamische effecten

Clozapine heeft sterk anti-alfa-adrenerge, anticholinerge, antihistaminerge, en waakzaamheidsremmende effecten. Het heeft ook antiserotoninerge eigenschappen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Klinisch geeft clozapine een snel intredende en uitgesproken sedatie en oefent het antipsychotische effecten uit bij schizofrene patiënten die resistent zijn voor behandeling met andere antipsychotica. In zulke gevallen is, voornamelijk in korte termijn-studies, aangetoond dat clozapine effectief is in het verbeteren van zowel positieve als negatieve symptomen van schizofrenie.

In een open klinische studie, uitgevoerd bij 319 therapieresistente patiënten behandeld gedurende 12 maanden, werd een klinisch relevante verbetering waargenomen bij 37% van de patiënten binnen de eerste week van behandeling en bij nog 44% extra aan het einde van de 12 maanden. De verbetering was gedefinieerd als ongeveer 20% reductie van de basislijn in de ‘Brief Psychiatric Rating Scale Score’. Daarnaast is verbetering in sommige aspecten van cognitieve disfunctie beschreven.

In vergelijking met klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine minder ernstige extrapiramidale reacties zoals acute dystonie, Parkinson-achtige bijwerkingen en acathisie. In tegenstelling tot klassieke antipsychotica veroorzaakt clozapine weinig of geen prolactineverhoging, zodat bijwerkingen zoals gynaecomastie, amenorroe, galactorroe en impotentie vermeden worden.

Mogelijk ernstige bijwerkingen van clozapinetherapie zijn granulocytopenie en agranulocytose met een geschatte incidentie van respectievelijk 3% en 0,7%. Gezien dit risico moet het gebruik van clozapine worden beperkt tot patiënten die therapieresistent zijn of patiënten met psychose bij de ziekte van Parkinson wanneer andere behandelingsstrategieën hebben gefaald, alleen voor de 25, 50 en 100 mg tabletten (zie rubriek 4.1) en bij wie regelmatig bloedonderzoek kan worden uitgevoerd (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van oraal toegediend clozapine bedraagt 90 tot 95%; absorptiesnelheid en mate van absorptie worden niet beïnvloed door voedsel.

Clozapine ondergaat een gematigd first-pass metabolisme, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid 50 tot 60% bedraagt.

Distributie

Wanneer het tweemaal per dag wordt gegeven, treden onder steady-state condities maximale bloedspiegels op na gemiddeld 2,1 uur (interval: 0,4 tot 4,2 uur), en het verdelingsvolume is 1,6 l/kg. Clozapine wordt voor ongeveer 95% gebonden aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie/metabolisme

Clozapine wordt bijna volledig gemetaboliseerd vóór excretie door CYP1A2 en CYP3A4 en enigszins door CYP2C19 en CYP2D6. Van de belangrijkste metabolieten blijkt alleen de desmethylmetaboliet actief te zijn. De farmacologische werking ervan lijkt op die van clozapine, maar is aanzienlijk zwakker en van korte duur.

Eliminatie

De eliminatie is bifasisch, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 12 uur (bereik: 6 tot 26 uur). Na een eenmalige dosis van 75 mg bedroeg de gemiddelde terminale halfwaardetijd 7,9 uur; die nam toe tot 14,2 uur wanneer steady-state condities werden bereikt door toediening van dagdoseringen van 75 mg gedurende ten minste 7 dagen.

In de urine en feces zijn slechts sporen van onveranderd geneesmiddel gevonden. Ongeveer 50% van de toegediende dosis wordt als metabolieten in de urine uitgescheiden en 30% in de feces.

Lineariteit/ non-lineariteit

Dosisverhogingen van 37,5 mg tot 75 mg en 150 mg tweemaal daags resulteerden bij steady-state in lineaire dosisproportionele toenames in de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijdcurve (AUC), en in de maximale en minimale plasmaconcentraties.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel (voor reproductietoxiciteit, zie rubriek 4.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Maïszetmeel

Povidon K30

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Talk

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De tabletten zijn verpakt in Aluminium-PVC/PVDC blisterverpakkingen.

Verpakkingsgrootten:

25 mg: 7, 14, 28, 30, 40, 50, 100 of 500 tabletten in blisterverpakkingen

50 mg: 28, 30, 40, 50 of 100 tabletten in blisterverpakkingen

100 mg: 14, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 100 of 500 tabletten in blisterverpakkingen

200 mg: 40, 100 tabletten in blisterverpakkingen

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare B.V.,

Winthontlaan 200,

3526 KV Utrecht,

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Clozapine Accord 25 mg, tabletten RVG 116183

Clozapine Accord 50 mg, tabletten RVG 116184

Clozapine Accord 100 mg, tabletten RVG 116185

Clozapine Accord 200 mg, tabletten RVG 116186

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 april 2017

Datum van laatste verlenging: 18 januari 2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8: 24 februari 2026