Citalopram Strides 40 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Citalopram Strides 40 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml Citalopram druppels voor oraal gebruik bevat 40 mg citalopram (als hydrochloride).

Elke ml Citalopram druppels voor oraal gebruik, oplossing bevat 20 druppels

Elke druppel bevat 2 mg citalopram (als hydrochloride)

Hulpstoffen met bekend effect

Elke ml van de oplossing bevat 1 mg methylparahydroxybenzoaat, 0,1 mg

propylparahydroxybenzoaat en 72 mg/ml ethanol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Druppels voor oraal gebruik, oplossing.

Heldere, kleurloze tot lichtgele vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van depressie in de initiële fase en als onderhoudsbehandeling tegen mogelijke relaps/recidief.

Citalopram is ook geïndiceerd in de behandeling van paniekstoornis met of zonder agorafobie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

ERNSTIGE DEPRESSIEVE EPISODEN

Volwassenen

Citalopram dient te worden toegediend als een enkelvoudige orale dosis van 16 mg (8 druppels) per dag. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 32 mg (16 druppels) per dag.

Over het algemeen treedt na een week verbetering op bij de patiënt, maar het kan zijn dat dit pas duidelijk wordt vanaf de tweede week van de behandeling.

Zoals bij alle antidepressiva dient de dosering 3 tot 4 weken na aanvang van de behandeling geëvalueerd en zo nodig bijgesteld te worden, en daarna dient de dosering bijgesteld te worden indien het klinisch noodzakelijk wordt geacht. Hoewel bij hogere doseringen het risico van bijwerkingen toeneemt, kunnen sommige patiënten, bij onvoldoende respons na enkele weken met de aanbevolen dosering, baat hebben bij een verhoging van de dosering tot maximaal 32 mg (16 druppels) per dag (zie rubriek 5.1). Dosisaanpassingen moeten zorgvuldig op de individuele patiënt worden afgestemd, zodat de patiënt op een zo laag mogelijke effectieve dosering kan worden gehouden.

Patiënten met een depressie dienen gedurende een voldoende lange periode van ten minste 6 maanden behandeld te worden om er zeker van te zijn dat ze vrij zijn van symptomen.

PANIEKSTOORNIS

Volwassenen

Een enkele orale dosis van 8 mg (4 druppels) per dag wordt aanbevolen voor de eerste week, voordat de dosis wordt verhoogd tot 16 mg (8 druppels) per dag. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 32 mg (16 druppels) per dag.

Patiënten dienen te starten met 8 mg (4 druppels)/dag en de dosering dient geleidelijk te worden verhoogd in stappen van 16 mg (8 druppels), afhankelijk van de respons van de patiënt, tot de aanbevolen dosering. Een lage startdosis wordt aanbevolen om een mogelijke verslechtering van panieksymptomen te minimaliseren, die gewoonlijk vroeg in de behandeling van deze stoornis optreedt. Hoewel bij hogere doseringen het risico van bijwerkingen toeneemt, kunnen sommige patiënten, bij onvoldoende respons na enkele weken met de aanbevolen dosering, baat hebben bij een geleidelijke verhoging van de dosering tot maximaal 32 mg (16 druppels) per dag (zie rubriek 5.1). Dosisaanpassingen moeten zorgvuldig op de individuele patiënt worden afgestemd, zodat de patiënt op een zo laag mogelijke effectieve dosering kan worden gehouden.

Patiënten met een paniekstoornis dienen gedurende een voldoende lange periode behandeld te worden om er zeker van te zijn dat ze vrij zijn van symptomen. Deze periode kan enkele maanden duren of zelfs langer.

Oudere patiënten (>65 jaar)

Voor ouderen patiënten dient de aanbevolen dagelijkse dosering gehalveerd te worden, d.w.z. 8 mg (4 druppels) tot 16 mg (8 druppels) per dag. De aanbevolen maximumdosis voor ouderen is 16 mg (8 druppels per dag).

Pedriatische patiënten(<18 jaar)

Citalopram dient niet gebruikt te worden bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie

Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 8 mg (4 druppels) per dag aanbevolen voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 16 mg (8 druppels) per dag. Er wordt geadviseerd voorzichtigheid te betrachten en extra behoedzaam te zijn bij het verhogen van de dosering bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie hoeven geen speciale voorzorgen getroffen te worden met betrekking tot de dosering. Er is geen informatie beschikbaar over gevallen van ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <20 ml/min).

Langzaam CYP2C19-metabolisme

Voor de eerste twee weken van de behandeling wordt een startdosis van 8 mg (4 druppels) per dag aanbevolen voor patiënten van wie bekend is dat ze een langzaam CYP2C19-metabolisme hebben.

Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis worden verhoogd tot maximaal 16 mg (8 druppels) per dag (zie rubriek 5.2).

Onttrekkingsverschijnselen gezien bij het staken van behandeling Abrupt staken van de behandeling dient te worden voorkomen. Bij het staken van de behandeling met citalopram moet de dosis geleidelijk worden afgebouwd over een periode van minstens één tot twee weken om het risico op mogelijke onttrekkingsverschijnselen te verminderen (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en 4.8 Bijwerkingen).Het hervatten van de meest recent voorgeschreven dosering kan worden overwogen indien er zich onverdraagbare symptomen voordoen na het verlagen van de dosis of het stoppen van de behandeling.

Daarna kan de behandelend arts doorgaan met het afbouwen van de dosis, echter in een geleidelijker tempo.

Wijze van toediening

Citalopram druppelvloeistof kan worden gemengd met water, sinaasappelsap of appelsap.

Citalopram druppels voor oraal gebruik kan als een enkele dagelijkse dosis, op elk moment van de dag, met of zonder voedsel worden ingenomen.

Draai de flacon helemaal ondersteboven. Als er geen druppels uitkomen, tik dan zachtjes op de flacon om de druppels te laten vloeien

De biologische beschikbaarheid van citalopram druppels, oplossing is ongeveer 25% hogere dan die van de tabletten. Derhalve is de verhouding tussen doseringen tabletten en druppels als volgt:

Tabletten / dosisequivalent Druppels, oplossing

10 mg 8 mg (4 druppels)

20 mg 16 mg (8 druppels)

30 mg 24 mg (12 druppels)

40 mg 32 mg (16 druppels)

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstoffen.

Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

Bij enkele van deze gevallen vertoonden de patiënten symptomen die leken op het

serotoninesyndroom.

Citalopram dient niet te worden gebruikt in combinatie met een MAO-remmer, inclusief selegiline in dagelijkse doseringen hoger dan 10 mg per dag.

Citalopram dient niet te worden gebruikt vóór 14 dagen na het staken van de behandeling met een irreversibele MAO-remmer of vóór een periode na staken van een reversibele MAO-remmer (RIMA)

zoals gespecificeerd in de productinformatie van de RIMA.

Een MAO-remmer dient niet te worden gestart binnen 7 dagen na het staken van citalopram (zie rubriek 4.5).

Citalopram is gecontra-indiceerd in combinatie met linozolid, tenzij gebruikt in een klinische setting onder bewaking van de bloeddruk (zie rubriek 4.5).

Citalopram is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende verlenging van het QT-interval of het aangeboren lange-QT-syndroom.

Citalopram is gecontra-indiceerd in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5).

Citalopram dient niet gelijktijdig met pimozide te worden gebruikt (zie ook rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening

Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen.

Andere psychische aandoeningen waarvoor citalopram wordt voorgeschreven kunnen ook in verband worden gebracht met een verhoogd risico op aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien kunnen deze aandoeningen een comorbiditeit zijn van depressieve stoornissen. Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met ernstige depressieve stoornissen moeten daarom worden genomen bij de behandeling van patiënten met andere psychische stoornissen.

Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud.

Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder inhet begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en mantelzorgers van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen.

Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar

Citalopram dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan

18 jaar. In klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met placebo. Indien, op grond van een klinische noodzaak, een besluit wordt genomen om te behandelen, dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale

symptomen.

Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei, maturatie en cognitieve- en gedragsontwikkeling.

Ouderen

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van oudere patiënten (zie rubriek 4.2).

Verminderde nier- en leverfunctie

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Paradoxale angst

Sommige patiënten met paniekstoornis kunnen versterkte angstgevoelens ervaren bij het begin van de behandeling met antidepressiva. Deze paradoxale reactie verdwijnt doorgaans binnen twee weken na begin van de behandeling. Een lage aanvangsdosis wordt aanbevolen om de kans op een anxiogeen effect te verminderen (zie rubriek 4.2).

Hyponatriëmie

Hyponatriëmie, waarschijnlijk door pathologische afscheiding van antidiuretisch hormoon (SIADH), is in zeldzame gevallen gemeld tijdens het gebruik van SSRI’s en verdwijnt normaal gesproken na het staken van de behandeling. Voornamelijk oudere vrouwelijke patiënten lijken een risico groep te zijn.

Acathisie/Psychomotore onrust

Het gebruik van SSRI’s/SNRI’s is geassocieerd met de ontwikkeling van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectief onprettige of verontrustende rusteloosheid en behoefte tot bewegen, vaak gepaard gaande met het onvermogen om stil te zitten of te staan. De grootste kans op deze verschijnselen is tijdens de eerste weken van behandeling. Het verhogen van de dosis in patiënten met deze symptomen kan schadelijk zijn.

Manie

Bij patiënten met een manisch-depressief ziektebeeld kan een verschuiving naar de manische fase plaatsvinden. Citalopram-gebruik moet worden gestaakt bij patiënten bij wie een manische fase intreedt.

Insulten

Insulten zijn een potentieel risico gezien bij antidepressiva. Het gebruik van citalopram moet worden gestaakt wanneer bij een patiënt insulten optreden. Citalopram moet worden vermeden bij patiënten met onstabiele epilepsie en patiënten met gecontroleerde epilepsie moeten zorgvuldig gevolgd worden. Citalopram-gebruik moet worden gestaakt als de frequentie van insulten toeneemt.

Diabetes

Bij patiënten met diabetes kan een SSRI-behandeling de glycemische instelling beïnvloeden, waardoor de insuline dosering en/of dosering van orale antidiabetica wellicht moet worden aangepast..

Nauwe kamerhoekglaucoom

SSRI's, inclusief citalopram, kunnen een effect hebben op de pupilgrootte, resulterend in mydriasis.

Dit mydriatische effect heeft, vooral bij patiënten met aanleg hiervoor, de potentie om de ooghoek te vernauwen, resulterend in verhoogde intraoculaire druk en nauwe kamerhoekglaucoom. Citalopram moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nauwe kamerhoekglaucoom of een voorgeschiedenis van glaucoom.

Serotoninesyndroom

In zeldzame gevallen is het serotoninesyndroom, een potentieel levensbereigende aandoening, gemeld bij patiënten die SSRI’s gebruikten. Een

combinatie van symptomen, zoals agitatie, tremor, myoclonus en hyperthermie kunnen wijzen op het ontstaan van dit syndroom (zie rubriek 4.5). Behandeling met citalopram dient onmiddellijk te worden gestaakt en symptomatische therapie dient te worden geïnitieerd.

Citalopram dient niet gelijktijdig te worden toegepast met andere geneesmiddelen die serotonerge effecten hebben, zoals triptanen (waaronder sumatriptan en oxitriptan), tramadol, en tryptofaan.

Voorzichtigheid is geboden met andere opiaten/opioïde geneesmiddelen (bijv. buprenorfine).

Bloedingen

Er zijn gevallen gemeld van toegenomen bloedingstijd en/of abnormale bloedingen, zoals ecchymoses, gynaecologische bloedingen, gastro-intestinale en andere cutane of mucosale bloedingen, bij het gebruik van SSRI’s (zie rubriek 4.8). SSRI’s/SNRI’s kunnen het risico op postpartumbloeding verhogen (zie rubriek 4.6, 4.8). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die SSRI’s gebruiken, vooral in combinatie met werkzame stoffen waarvan bekend is dat ze de functie van de bloedplaatjes beïnvloeden of andere werkzame stoffen die het risico op bloedingen vergroten, en bij patiënten die aanleg hebben voor bloedingen (zie rubriek 4.5).

ECT (elektroconvulsieve therapie)

Er is weinig klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van SSRI’s en ECT; voorzichtigheid is dan ook geboden.

Reversibele, selectieve MAO-A-remmers

De combinatie van citalopram met MAO-A-remmers wordt over het algemeen niet aanbevolen vanwege vanwege het risico op het ontstaan van het serotoninesyndroom(zie rubriek 4.5).

Voor informatie over gelijktijdige behandeling met niet-selectieve, irreversibele MAO-remmers, zie rubriek 4.5.

Sint-janskruid

Gelijktijdig gebruik van citalopram met kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kan leiden tot een verhoogde incidentie van bijwerkingen. Daarom dienen citalopram en kruidenpreparaten die Sint-Janskruid bevatten niet gelijktijdig te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

In vivo-onderzoek heeft aangetoond dat de plasmaspiegels van citalopram en zijn metabolieten afhankelijk zijn van het sparteïne/debrisoquine-fenotype (CYP2D6) en van het mephenytoïne- fenotype (CYP2C19). Het is echter niet nodig individueel te doseren op basis van deze fenotypes (zie rubriek 4.5).

Onttrekkingsverschijnselen gezien bij het staken van de SSRI behandeling

Onttrekkingsverschijnselen bij het staken van de behandeling komen vaak voor, vooral wanneer de behandeling abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8). In recidief preventie klinische studies werden onttrekkingsverschijnselen gezien bij ongeveer 40% van de patiënten die citalopram staakten versus

20% van de patiënten die doorgingen met citalopram gebruik.

De kans op onttrekkingsverschijnselen kan afhangen van verschillende factoren, zoals de therapieduur en dosis, en de snelheid waarmee de dosis wordt afgebouwd. Duizeligheid, sensorische stoornissen

(zoals paresthesie), slaapstoornissen (inclusief slapeloosheid en intense dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of braken, tremor, verwardheid, zweten, hoofdpijn, diarree, hartkloppingen, emotionele instabiliteit, prikkelbaarheid en visuele stoornissen zijn de meest gerapporteerde reacties.

Over het algemeen zijn deze symptomen mild tot matig, echter in sommige patiënten kunnen ze ernstig zijn. Ze komen meestal voor in de eerste dagen na het staken van behandeling. Zeer zelden zijn deze symptomen gemeld bij patiënten die per ongeluk een dosis hadden gemist. Over het algemeen zijn deze symptomen zelflimiterend en verdwijnen ze binnen 2 weken, echter in sommige individuen kunnen ze langer aanhouden (2-3 maanden of langer). Daarom wordt aangeraden de citalopram-dosis langzaam af te bouwen over een periode van enkele weken tot maanden, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie 'Ontwenningsverschijnselen die zijn waargenomen bij stopzetting van de citalopram', rubriek 4.2).

Seksuele disfunctie

Selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's)/ serotonine noradrenaline-heropnameremmers (SNRI's) kunnen symptomen van seksuele disfunctie veroorzaken (zie paragraaf 4.8). Er zijn meldingen geweest van langdurige seksuele disfunctie waar de symptomen bleven aanhouden ondanks het staken van de behandeling met SSRI's/SNRI.

Psychose

Behandeling van psychotische patiënten met depressieve episodes kan een toename veroorzaken van psychotische symptomen.

Verlenging van het QT-interval

Citalopram blijkt een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval te veroorzaken. In de postmarketing-periode is melding gemaakt van QT-intervalverlenging en ventriculaire aritmie inclusief torsade de pointes, voornamelijk bij vrouwelijke patiënten, patiënten met hypokaliëmie en patiënten met een reeds bestaande verlenging van het QT-interval of andere hartziektes (zie rubrieken

4.3, 4.5, 4.8, 4.9 en 5.1).

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met significante bradycardie, evenals bij patiënten met een recent acuut myocardinfarct of niet-gecompenseerd hartfalen.

Verstoringen van de elektrolytenbalans, zoals hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, verhogen het risico op maligne aritmieën en moet worden gecorrigeerd voordat de behandeling met citalopram wordt gestart.

Als patiënten met een stabiele hartaandoening worden behandeld, verdient een ecg overweging voordat de behandeling wordt gestart.

Monitoring van het ecg wordt aangeraden in geval van een overdosering of bij aandoeningen met een gewijzigd metabolisme en verhoogde piekspiegels, bijv. leverinsufficiëntie.

Als tijdens de behandeling met citalopram tekenen van aritmie optreden, moet de behandeling gestaakt worden en een ecg worden gemaakt.

Waarschuwing m.b.t. hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat, wat (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacodynamische interacties

Er is melding gemaakt van serotoninesyndroom bij het gelijktijdig gebruik van citalopram met moclobemide en buspiron.

Gecontra-indiceerde combinaties

MAO-remmers

Het gelijktijdig gebruik van citalopram en MAO-remmers kan resulteren in ernstige bijwerkingen, waaronder het serotoninesyndroom (zie rubriek 4.3).

Gevallen van ernstige en soms fatale reacties zijn gemeld bij patiënten die een SSRI in combinatie met een monoamine oxidase remmer (MAO-remmer) gebruikten, inclusief de irreversibele MAO-remmer selegiline en de reversibele MAO-remmers moclobemide en linezolid, en bij patiënten die recent gestopt zijn met een SSRI en begonnen met een MAO-remmer.

In sommige gevallen werden symptomen lijkende op serotoninesyndroom gezien. Symptomen van een interactie tussen citalopram en een MAO-remmer zijn: agitatie, tremor, myoclonus en hyperthermie (zie rubriek 4.3).

Verlenging van het QT-interval

Er zijn geen farmacokinetische en farmacodynamische studies verricht naar interacties tussen citalopram en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Een additief effect kan bij gecombineerd gebruik niet worden uitgesloten. Daarom is er een contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik van citalopram en geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, zoals klasse IA- en III-antiaritmica, antipsychotica (zoals fenothiazinederivaten, pimozide, haloperidol), tricyclische antidepressiva, bepaalde antimicrobiële middelen (zoals sparfloxacine, moxifloxacine, erytromycine iv, pentamidine, behandeling bij malaria, met name halofantrine), bepaalde antihistaminica (astemizol, hydroxyzine, mizolastine), enz.

Pimozide

Gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 2 mg pimozide aan proefpersonen die werden behandeld met racemisch citalopram 40 mg/dag gedurende 11 dagen, veroorzaakte een toename van de AUC en Cmax van pimozide, hoewel niet consequent in de gehele studie. De gelijktijdige toediening van pimozide en citalopram resulteerde in een gemiddelde toename van het QTc-interval van ongeveer 10 msec. Gezien deze interactie is waargenomen bij een lage dosis pimozide, is gelijktijdige toediening van citalopram en pimozide gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Combinaties die voorzorgen bij gebruik vereisen

Selegiline (selectieve MAO-B-remmer)

Een farmacokinetische/farmacodynamische interactiestudie waarbij gelijktijdig citalopram (20 mg/dag) en selegiline (10 mg/dag) (een selectieve MAO-B-remmer) werd toegediend toonde geen klinisch relevante interactie. Het gelijktijdig gebruik van selegiline met citalopram (in doseringen boven 10 mg per dag) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Serotonerge geneesmiddelen

Lithium en tryptofaan

Er zijn geen farmacodynamische interacties gevonden in studies waarbij citalopram gelijktijdig werd toegediend met lithium. Echter, er zijn gevallen bekend van versterkte effecten wanneer SSRI’s samen met lithium of tryptofaan werden toegediend. Voorzichtigheid is dan ook geboden bij gelijktijdig gebruik van citalopram met deze geneesmiddelen. Zoals gebruikelijk dient de lithiumspiegel regelmatig te worden gecontroleerd.

Gelijktijdige toediening van serotonerge geneesmiddelen waaronder tramadol en

triptanen (bijv. sumatriptan en oxitriptan) kan leiden tot versterkte serotonine (5-HT) geassocieerde effecten.

Totdat verdere informatie beschikbaar is, wordt het gelijktijdig gebruik van citalopram en 5-HT agonisten, zoals sumatriptan en andere triptanen, niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Voorzichtigheid is ook geboden met andere opiaten/opioïde geneesmiddelen (bijv. buprenorfine),

Sint-janskruid

Farmacodynamische interacties tussen SSRI’s en Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) kunnen voorkomen. Dit kan leiden tot een verhoogde incidentie van bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Farmacokinetische interacties zijn niet onderzocht.

Bloedingen

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met anticoagulantia, geneesmiddelen die de functie van de bloedplaatjes beïnvloeden, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), acetylsalicylzuur, dipyridamol en ticlopidine of andere geneesmiddelen (bijv. atypische antipsychotica, fenothiazinen, tricyclische antidepressiva) die het risico van bloedingen kunnen verhogen (zie rubriek 4.4).

ECT (elektroconvulsieve therapie)

Er zijn geen studies die de risico’s en baten van gelijktijdig gebruik van elektroconvulsieve therapie en citalopram vaststellen (zie rubriek 4.4).

Alcohol

Geen farmacodynamische of farmacokinetische interacties zijn aangetoond tussen citalopram en alcohol. Toch wordt de combinatie van citalopram en alcohol afgeraden..

Geneesmiddelen die hypokaliëmie/hypomagnesiëmie induceren

Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die hypokaliëmie/hypomagnesiëmie induceren, omdat deze condities de kans op maligne aritmieën verhogen (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen

SSRI’s kunnen de convulsiedrempel verlagen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die in staat zijn de convulsiedrempel te verlagen (bijv. antidepressiva [TCA’s,

SSRI’s], neuroleptica [fenothiazinen, thioxanthenen en butyrofenonen], mefloquin, bupropion en tramadol).

Desipramine, imipramine

In een farmacokinetische studie werd geen effect aangetoond op zowel citalopram of imipramine niveaus. Echter het niveau van desipramine, de primaire metaboliet van imipramine, was toegenomen.

Een stijging van de desipramine plasmaconcentratie is waargenomen wanneer desipramine wordt gecombineerd met citalopram. Een verlaging van de desipramine dosis kan nodig zijn.

Antipsychotica

De ervaring met citalopram heeft geen klinisch relevante interacties met antipsychotica aan het licht gebracht. Net als bij andere SSRI's kan de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie echter niet worden uitgesloten.

Farmacokinetische interacties

Biotransformatie van citalopram tot demethylcitalopram wordt gemedieerd door verschillende cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen, zoals CYP2C19 (ongeveer 38%), CYP3A4 (ongeveer 31%) en

CYP2D6 (ongeveer 31%). Het feit dat citalopram wordt gemetaboliseerd door meerdere CYP iso-enzymen, betekent dat een significant interactie-effect door inhibitie van één CYP iso-enzym minder waarschijnlijk is, omdat inhibitie van het ene enzym mogelijk gecompenseerd wordt door het andere.

Daarom heeft het gelijktijdig toedienen van citalopram met andere geneesmiddelen in de klinische praktijk een zeer lage waarschijnlijkheid voor het vóórkomen van farmacokinetische geneesmiddel interacties.

Voedsel

Er zijn geen meldingen van beïnvloeding van de absorptie en andere farmacokinetische eigenschappen van citalopram door voedsel.

Invloed van andere geneesmiddelen op farmacokinetiek van citalopram

Co-administratie met ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer) veranderde de farmacokinetiek van citalopram niet. Een farmacokinetische interactiestudie van lithium en citalopram toonde geen farmacokinetische interactie aan (zie ook hierboven).

Cimetidine

Cimetidine (een sterke CYP2D6-, 3A4- en 1A2-remmer) veroorzaakte een matige stijging van de steady-state-waarden van citalopram. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van citalopram in combinatie met cimetidine. Mogelijk is een dosisaanpassingen nodig.

Gelijktijdige toediening van escitalopram (de actieve enantiomeer van citalopram) met omeprazol (een CYP2C19-remmer) 30 mg eenmaal daags leidde tot een matige (ongeveer 50%) stijging van de plasmaconcentraties van escitalopram. Voorzichtigheid is derhalve geboden wanneer deze middelen tegelijk met CYP2C19-remmers worden gebruikt (bijvoorbeeld omeprazol, esomeprazol, fluconazol, fluvoxamine, lansoprazol, ticlopidine) of cimetidine. Een verlaging van de dosis citalopram kan noodzakelijk zijn op basis van de monitoring van bijwerkingen bij gelijktijdige behandeling (zie rubriek 4.4).

Metoprolol

Escitalopram (de actieve enantiomeer van citalopram) is een remmer van het enzym CYP2D6.

Voorzichtigheid is geboden indien citalopram gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door dit enzym en die een smalle therapeutische index hebben, bijvoorbeeld flecaïnide, propafenon en metoprolol (wanneer gebruikt bij hartfalen), of sommige geneesmiddelen die werken op het CNS die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6, bijv. antidepressiva zoals desipramine, clomipramine en nortriptyline of antipsychotica zoals risperidon, thioridazine en haloperidol. Aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn.

Gelijktijdige toediening met metoprolol resulteerde in een verdubbeling van de plasmaspiegels van metoprolol, maar niet in een statistisch significante verhoging van het effect van metoprolol op de bloeddruk en het hartritme.

Effecten van citalopram op andere geneesmiddelen

Een farmacokinetische / farmacodynamische interactiestudie met gelijktijdige toediening van citalopram en metoprolol (een CYP2D6-substraat) toonde bij gezonde vrijwilligers een verdubbeling van de metoprololconcentraties, maar geen statistisch significante toename van het effect van metoprolol op de bloeddruk en het hartritme.

In vergelijking met andere significante CYP-remmende SSRI’s zijn citalopram en demethylcitalopram verwaarloosbare remmers van CYP2C9, CYP2E1 en CYP3A4, en slechts zwakke remmers van CYP1A2, CYP2C19 en CYP2D6.

Levomepromazine, digoxine, carbamazepine

Dienovereenkomstig werden er geen of slechts geringe klinisch relevante veranderingen gezien wanneer citalopram werd gegeven in combinatie met CYP1A2 substraten (clozapine en theofylline),

CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (imipramine en mefenytoine), CYP2D6 (sparteïne, imipramine, amitriptyline en risperidon) en CYP3A4 (warfarin, carbamazepine [en zijn metaboliet carbamazepine-epoxide] en triazolam).

Geen farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen citalopram en levomepromazine of digoxine (wat aangeeft dat citalopram P-glycoproteïne induceert noch remt).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 2500 blootstellingen) wijst erop dat er geen malformatieve foeto-/ neonatale toxiciteit is. Echter, citalopram dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk en alleen na zorgvuldige afweging van de risico’s en voordelen.

Neonaten wiens moeder tot in de latere stadia van de zwangerschap, in het bijzonder tot in het derde trimester, citalopram hebben gebruikt moeten worden geobserveerd. Abrupt stoppen met de behandeling moet worden voorkomen tijdens de zwangerschap.

De volgende symptomen kunnen voorkomen bij neonaten waarbij de zwangere vrouw tot in de latere stadia van de zwangerschap SSRI’s/SNRI’s heeft gebruikt: ademhalingsproblemen, cyanosis, apnoe, toevallen, temperatuursinstabiliteit, voedingsproblemen, overgeven, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, nervositeit, geïrriteerdheid, lethargie, voortdurend huilen, slaperigheid, en moeilijkheden met slapen. Deze symptomen kunnen het gevolg zijn van ofwel serotonerge effecten ofwel onttrekkingsverschijnselen. In de meerderheid van de gevallen beginnen de complicaties onmiddellijk of snel (<24 uur) na de bevalling.

Epidemiologische gegevens wijzen erop dat het gebruik van SSRI’s tijdens de zwangerschap, vooral laat in de zwangerschap, het risico op persisterende pulmonale hypertensie bij de neonaat (PPHN) kan verhogen. Het waargenomen risico was ongeveer 5 gevallen per 1.000 zwangerschappen. In de algemene populatie komen 1 tot 2 gevallen van PPHN per 1.000 zwangerschappen voor.

Observationele gegevens wijzen op een verhoogd risico (minder dan factor 2) op postpartumbloeding na blootstelling aan SSRI/SNRI in de maand voorafgaand aan de geboorte (zie rubriek 4.4, 4.8).

Borstvoeding

Citalopram gaat over in de moedermelk. Geschat wordt dat de zuigeling ongeveer 5% van de gewichtsgerelateerde dagelijkse dosis van de moeder (in mg/kg) binnen krijgt. Geen, of alleen milde bijwerkingen zijn geobserveerd in zuigelingen. De huidige informatie is echter ontoereikend voor de beoordeling van het risico voor het kind.

Voorzichtigheid wordt geadviseerd. Als behandeling met citalopram noodzakelijk wordt geacht, dient stopzetting van de borstvoeding overwogen te worden.

Vruchtbaarheid

Gegevens uit onderzoek bij dieren hebben aangetoond dat citalopram van invloed kan zijn op de kwaliteit van het sperma (zie rubriek 5.3).

Uit meldingen bij de mens is gebleken dat bij sommige SSRI’s het effect op de kwaliteit van het sperma reversibel is.

Er is tot nu toe geen effect op de vruchtbaarheid bij de mens waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Citalopram heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Patiënten die psychotrope medicatie krijgen voorgeschreven, hebben naar verwachting wat minder algemene aandacht en concentratie als gevolg van de ziekte zelf, enPsychoactieve geneesmiddelen kunnen het beoordelingsvermogen en het reactievermogen op onverwachte gebeurtenissen verminderen. Patiënten moeten op de hoogte worden gebracht dat de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken kan worden beïnvloed.

4.8 Bijwerkingen

Bijwerkingen gezien bij citalopram zijn in het algemeen mild en van voorbijgaande aard. Ze zijn het meest frequent in de eerste of tweede week van de behandeling en nemen veelal in hevigheid en frequentie af naarmate de behandeling vordert. De bijwerkingen zijn weergegeven per MedDRA orgaanklasse (SOC) op Preferred Term (PT) niveau.

Voor de volgende bijwerkingen is een dosisrespons aangetoond: hyperhidrose, droge mond, insomnia, somnolentie, diarree, nausea en vermoeidheid.

De tabel toont het percentage van bijwerkingen die zijn geassocieerd met SSRI’s en/of citalopram in ≥

1% van de patiënten in dubbelblinde placebogecontroleerde studies of in de postmarketing fase. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1000,

<1/100), zelden (≥1/10000, <1/1000), zeer zelden (<1/10000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Aantal patiënten: citalopram / placebo = 1346 / 545

¹Er zijn gevallen van zelfmoordgedachte en suïcidaal gedrag gemeld tijdens de behandeling met citalopram of vlak na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4).

² Dit voorval is gemeld voor de therapeutische groep van SSRI’s/SNRI’s (zie rubriek 4.4, 4.6).

In de postmarketing-periode is melding gemaakt van QT-intervalverlenging en ventriculaire aritmie inclusief Torsade de Pointes, voornamelijk bij vrouwelijke patiënten, bij patiënten met hypokaliëmie en patiënten met een reeds bestaande verlenging van het QT-interval of andere hartziektes (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 en 5.1.

De volgende aanvullende bijwerkingen zijn ook gemeld in klinische studies:

Zeer vaak: hoofdpijn, asthenie, slaapstoornis.

Vaak: migraine, hartkloppingen, smaakvervorming, verminderde concentratie, amnesie, anorexia, apathie, dyspepsie, abdominale pijn, flatulentie, verhoogde speekselvloed, rhinitis.

Zelden: toegenomen libido, hoest, malaise.

Klasse-effecten

Epidemiologische studies, voornamelijk uitgevoerd bij patiënten van 50 jaar en ouder, laten bij patiënten die SSRI’s en TCA’s krijgen een hoger risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit hogere risico veroorzaakt is onbekend.

Onttrekkingsverschijnselen gezien bij het staken van de behandeling met een SSRI

Het staken van behandeling met citalopram (zeker wanneer abrupt) leidt vaak tot

onttrekkingsverschijnselen. Duizeligheid, sensorische stoornissen (zoals paresthesie), slaapstoornissen

(slapeloosheid en intense dromen), agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, verwarring, zweten, hoofdpijn, diarree, hartkloppingen, emotionele instabiliteit, prikkelbaarheid en visuele stoornissen zijn de meest gerapporteerde reacties. Over het algemeen zijn deze symptomen mild tot matig en zelf limiterend, echter in sommige individuen kunnen ze ernstig zijn en langer aanhouden. Daarom wordt aangeraden de dosis langzaam af te bouwen wanneer behandeling met citalopram niet langer noodzakelijk is (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Toxiciteit

Klinische gegevens over overdosering van citalopram zijn beperkt en bij veel van de meldingen is gelijktijdige overdosering van andere geneesmiddelen/alcohol betrokken. Fatale gevallen van een overdosis met citalopram alleen zijn gemeld, maar de meeste gevallen gaan gepaard met een overdosis van andere geneesmiddelen.

De fatale dosis is niet bekend. Er zijn patiënten die een inname van meer dan 2 g citalopram hebben overleefd.

De effecten kunnen worden versterkt door gelijktijdige inname van alcohol.

Mogelijke interactie met TCA’s, MAO-remmers en andere SSRI’s.

Symptomen

De volgende symptomen zijn gerapporteerd bij een overdosis van citalopram: convulsies, tachycardie, slaperigheid, QT-interval verlenging, coma, braken, tremor, hypotensie, hartstilstand, misselijkheid, serotoninesyndroom, agitatie, bradycardie, duizeligheid, bundeltakblok, QRS-verlenging, hypertensie, mydriasis, torsade de pointes, stupor, zweten, cyanose, hyperventilatie, hyperpyrexie en atriale en ventriculaire aritmie.

Er kunnen veranderingen in het ECG optreden, waaronder nodaal ritme, verlengde QT-intervallen en brede QRS-complexen. Fatale reacties zijn gemeld.

Ook aanhoudende bradycardie met ernstige hypotensie en syncope is gemeld.

In zeldzame gevallen kunnen kenmerken van het "serotoninesyndroom" optreden bij ernstige vergiftiging. Deze omvatten een verandering van de mentale toestand, neuromusculaire hyperactiviteit en autonome instabiliteit. Hyperpyrexie en stijging van serumcreatinekinase kunnen optreden.

Rabdomyolyse komt zelden voor.

Behandeling

Er is geen specifiek antidotum voor citalopram.

De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn, de luchtweg dient vrij te worden gehouden, het ecg en vitale functies dienen te worden gemonitord totdat deze stabiel zijn.Controle van het ecg wordt geadviseerd in het geval van overdosering bij patiënten met congestief hartfalen/bradyartimieën, patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval verlengen, en patiënten met een veranderd metabolisme, bijvoorbeeld door een leverfunctiestoornis.

Overweeg actieve kool bij volwassenen en kinderen die meer dan 5 mg/kg lichaamsgewicht hebben ingenomen binnen 1 uur. Actieve kool die binnen ½ uur na inname van citalopram wordt gegeven, vermindert de absorptie met 50%.

Een osmotisch werkend laxeermiddel (zoals natriumsulfaat) en een maagspoeling moeten worden overwogen.

Als het bewustzijn verstoord is, moet de patiënt worden geïntubeerd.

Breng frequente of aanhoudende convulsies onder controle met intraveneus diazepam.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antidepressiva, selectieve serotonineheropnameremmers

ATC-code: N06AB04

Werkingsmechanisme

Biochemische en gedragsstudies hebben aangetoond dat citalopram een krachtige remmer is van de opname van serotonine (5-HT). Langdurige behandeling met citalopram leidt niet tot tolerantie voor de remming van 5-HT-opname.

Citalopram is een zeer selectieve serotonineheropnameremmer met geen, of minimaal effect op de noradrenaline (NA), dopamine (DA) en gamma-aminoboterzuur (GABA) opname.

In tegenstelling tot veel tricyclische antidepressiva en enkele nieuwere SSRI's,citalopram heeft geen of zeer lage affiniteit voor een serie aan receptoren waaronder 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 en D2 receptoren, α1-, α2-, β-adrenoceptoren, histamine H1, muscarine cholinerge, benzodiazepine en opioïde receptoren. Dit gebrek aan affiniteit voor de receptor werd bevestigd met een reeks functionele in-vitro tests in geïsoleerde organen alsook met functionele in-vivo tests.

Het gebrek aan effecten op de receptoren zou kunnen verklaren waarom citalopram minder van de traditionele bijwerkingen produceert zoals droge mond, blaas- en darmstoornissen, wazig zien, sedatie, cardiotoxiciteit en orthostatische hypotensie.

De voornaamste metabolieten van citalopram zijn allemaal SSRI's, hoewel hun kracht en selectiviteitratio's lager liggen dan die van citalopram. De selectiviteitsratio's van de metabolieten zijn echter hoger dan die van veel van de nieuwere SSRI’s. De metabolieten leveren geen bijdrage aan het algehele antidepressieve effect.

Farmacodynamische effecten

Onderdrukking van de 'rapid eye movement' (REM)-slaap wordt beschouwd als een voorspeller van antidepressieve activiteit. Net als tricyclische antidepressiva, andere SSRI’s en MAO-remmers, onderdrukt citalopram de REM–slaap en verlengt het de diepe 'slow wave'-slaap.

Hoewel citalopram niet bindt aan opiaatreceptoren, versterkt het het anti-nociceptieve effect van de veel gebruikte opioïde analgetica. Er was een versterking van de door d-amfetaminen geïnduceerde hyperactiviteit na toediening van citalopram.

Bij de mens verstoort citalopram de cognitieve (intellectuele functie) en psychomotorische prestaties niet en heeft het geen of slechts minimale sedatieve eigenschappen, alleen of in combinatie met alcohol.

In een dosisstudie met menselijke vrijwilligers verminderde een enkelvoudige dosis citalopram de speekselvloed niet en in geen enkele studie met gezonde vrijwilligers had citalopram een significante invloed op de cardiovasculaire parameters. Citalopram heeft geen effect op de serumspiegels van prolactine en groeihormoon.

In een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde ecg-studie met gezonde proefpersonen, was er een QTc-verandering (Fridericia-correctie) ten opzichte van de baseline van 7,5 (90% CI van 5,9-9,1) msec bij een dosis van 20 mg/dag en van 16,7 (90% CI van 15,0-18,4) msec bij een dosis van 60 mg/dag (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 en 4.9).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie is bijna volledig en onafhankelijk van voedselinname (Tmax gemiddeld 2 uur) na inname van druppels en Tmax gemiddeld 3 uur na inname van tabletten. De orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 80% na inname van een tablet. De relatieve biologische beschikbaarheid van de druppelvloeistof is ongeveer 25% hoger in vergelijking met de tabletten.

Distributie

Het schijnbare distributievolume (V_d)_β bedraagt ongeveer 12,3 l/kg.De plasma-eiwitbinding van citalopram en haar metabolieten bedraagt minder dan 80%.

Biotransformatie

Citalopram wordt gemetaboliseerd tot demethylcitalopram, didemethylcitalopram, citalopram-N-oxide en het gedeamineerde propionzuur-derivaat. Alle actieve metabolieten zijn ook SSRI's, hoewel zwakker dan de moederverbinding.

Onveranderd citalopram is de meest voorkomende vorm in het plasma.

De concentraties van demethylcitalopram, didemethylcitalopram zijn respectievelijk ongeveer 30-50% en 5-10%. De biotransformatie van citalopram tot demethylcitalopram vindt plaats door CYP2C19 (ongeveer 38%), CYP3A4 (ongeveer 31%) en CYP2D6 (ongeveer 31%).

Eliminatie

De plasma-waardetijd (T_1/2) is ongeveer 1,5 dag en de plasmaklaring na systemische toediening (Cls) is ongeveer 0,3-0,4 l/min, en de plasmaklaring na orale toediening (Cl oraal) is ongeveer 0,4 l/min.

Citalopram wordt voornamelijk via de lever (85%), maar gedeeltelijk (15%) ook via de nieren uitgescheiden. Van de toegediende hoeveelheid citalopram wordt 12-23% onveranderd in de urine uitgescheiden. De hepatische klaring is ongeveer 0,3 l/min. en de renale klaring is 0,05-0,08 l/min..

Lineariteit/non-lineariteit

De kinetiek is lineair. Steady-state plasmaconcentraties worden na 1-2 weken bereikt. Er is een lineair verband aangetoond tussen de steady-state plasmaspiegel en de toegediende dosis. Bij een dosering van 40 mg per dag, als tablet, wordt een gemiddelde plasmaconcentratie bereikt van ongeveer 300 nmol/l. Er is geen eenduidige relatie aangetoond tussen de citalopramplasmaspiegel enerzijds en het therapeutische effect of eventuele bijwerkingen anderzijds.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

In oudere patiënten is een verlengde eliminatie-halfwaardetijd (1,5-3,75 dagen) en een verminderde klaring (0,08-0,3 l/min) ten gevolge van een verminderd metabolisme aangetoond. Steady-state waarden waren ongeveer twee keer zo hoog in oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten die werden behandeld met dezelfde dosis.

Verminderde leverfunctie

De eliminatie van citalopram verloopt trager bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. De plasma-halfwaardetijd van citalopram is ongeveer tweemaal zo lang en de steady-state plasmaconcentratie is ongeveer tweemaal zo hoog in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie.

Verminderde nierfunctie

De eliminatie van citalopram verloopt trager bij patiënten met een licht tot matig gestoorde nierfunctie, zonder dat dit een wezenlijke invloed heeft op de farmacokinetiek van citalopram. Op dit moment is er geen informatie beschikbaar over de behandeling van patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min).

Polymorfisme

In vivo onderzoek heeft aangetoond dat de metabolieten van citalopram geen klinisch relevante polymorfismen van de sparteïne/debrisoquine oxidatie (CYP2D6) vertonen. Bij patiënten met een bekende afwijking in het metabolisme van het CYP2C19 enzym wordt uit voorzorg een startdosering van 10 mg aanbevolen (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit

Citalopram heeft een geringe acute toxiciteit.

Chronische toxiciteit

In studies naar chronische toxiciteit waren er geen zorgwekkende bevindingen met betrekking tot het therapeutische gebruik van citalopram.

Voortplantingsstudies

Op basis van gegevens van studies naar de reproductietoxiciteit (segment I, II en III) is er geen reden voor speciale bezorgdheid bij gebruik van citalopram bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Embryotoxiciteitstudies in ratten met doseringen die bij de moeder tot toxische effecten leidde, vertoonde botanomalieën in de regio van de ruggengraat en de ribben. De dosis in de moeder was op dat moment 2-3 maal de therapeutische concentratie in de mens. In ratten had citalopram geen effect op vruchtbaarheid, zwangerschap en postnatale ontwikkeling, maar verlaagde het geboortegewicht van de pasgeboren dieren. Foetale concentraties van citalopram en zijn metabolieten bereiken 10-15 maal de plasmaniveaus van de moeder in ratten.

Gegevens uit onderzoek bij dieren hebben aangetoond dat citalopram een verlaagde fertiliteits- en zwangerschapsindex, een verminderd aantal innestelingen, en afwijkingen in het sperma veroorzaakt bij een blootstelling die vele malen hoger ligt dan bij de mens.

Mutageen en carcinogeen potentieel

Citalopram heeft geen mutageen of carcinogeen potentieel.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat (E216), ethanol 96%, hydroxyethylcellulose, gezuiverd water.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Citalopram druppels voor oraal gebruik dient uitsluitend te worden gemengd met water, sinaasappelsap of appelsap.

6.3 Houdbaarheid

24 maanden (er staat een uiterste gebruiksdatum op het etiket)

Een fles kan tot 16 weken na de eerste opening worden bewaard, mits bewaard beneden 25°C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige type III-glazen fles met daarin 15 ml oplossing met kunststof sluiting en polyethyleen druppelaar. Eén fles per doos.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Strides Pharma (Cyprus) Ltd.,

Themistokli Dervi 3, Julia House,

1066 Nicosia

Cyprus

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 123147

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 mei 2019

Datum van laatste hernieuwing: 12 juli 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 4.4 en 4.5: 25 augustus 2025