Carmustine Hikma 100 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Carmustine Hikma 100 mg, poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 100 mg carmustine. Na reconstitutie en verdunning (zie rubriek 6.6) bevat één ml oplossing 3,3 mg carmustine.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke injectieflacon met oplosmiddel voor oplossing voor infusie bevat 3 ml watervrije ethanol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie

Poeder: lichtgeel granulaat of geklonterde massa

Oplosmiddel: een heldere kleurloze oplossing

De pH en osmolaliteit van carmustine verdund met 0,9% natriumchloride-injectievloeistof bedragen respectievelijk 4,0~6,8 en 380 mOsm/kg voor de gebruiksklare oplossing.

De pH en osmolaliteit van carmustine verdund met 5% glucose-injectievloeistof bedragen respectievelijk 4,0~6,8 en 360 mOsm/kg voor de gebruiksklare oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Carmustine is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen bij de volgende maligne neoplasmata, als op zichzelf staand middel of in combinatie met andere antineoplastische middelen en/of behandelingen (radiotherapie, chirurgie):

• Hersentumoren (glioblastoom, hersenenstamglioom, medulloblastoom, astrocytoom en ependymoom), hersenmetastasen
• Als secundaire behandeling van non-Hodgkin-lymfomen en de ziekte van Hodgkin
• Tumoren van het maagdarmkanaal
• Maligne melanoom in combinatie met andere antineoplastische geneesmiddelen
• Als conditionerende behandeling voorafgaand aan een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij de behandeling van maligne hematologische aandoeningen (ziekte van Hodgkin/non-Hodgkinlymfoom).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Carmustine Hikma moet worden toegediend door specialisten met ervaring op het gebied van chemotherapie en onder passend medisch toezicht.

Dosering

Startdosering

De aanbevolen dosis van Carmustine Hikma als een enkel middel bij niet eerder behandelde patiënten is 150 tot 200 mg/m² intraveneus om de 6 weken. Dit kan worden gegeven als één enkele dosis of worden verdeeld over twee achtereenvolgende dagen in dagelijkse infusies van 75 tot 100 mg/m².

Bij gebruik van Carmustine Hikma in combinatie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen of bij patiënten bij wie de beenmergreserve verminderd is, moeten de doses worden aangepast op basis van het hematologische profiel van de patiënt, zoals hieronder is aangegeven.

Controle en daaropvolgende doses

Een herhaalkuur met Carmustine Hikma mag niet worden gegeven tot de bloedbestanddelen in de bloedsomloop zijn genormaliseerd tot aanvaardbare waarden (bloedplaatjes boven 100.000/mm³, leukocyten boven 4.000/mm³). Dit is doorgaans na zes weken. Het bloedbeeld moet regelmatig worden gecontroleerd en herhaalkuren mogen niet binnen zes weken worden gegeven vanwege de vertraagde hematologische toxiciteit.

De doses na de begindosering moeten worden aangepast op basis van de hematologische respons van de patiënt op de voorgaande dosering, bij zowel monotherapie als bij combinatietherapie met andere myelosuppressieve geneesmiddelen. Het volgende schema dient als leidraad voor dosisaanpassing.

Tabel 1

In het geval dat het nadir na de begindosis niet in dezelfde rij valt voor leukocyten en bloedplaatjes (bijv. leukocyten >4.000 en bloedplaatjes <25.000), moet de waarde worden gebruikt, die het laagste percentage van de voorafgaande dosis geeft (bijv. bloedplaatjes <25.000, dan wordt maximaal 50% van de voorafgaande dosis gegeven).

Er gelden geen beperkingen voor de duur van de carmustinetherapie. In het geval dat de tumor ongeneeslijk blijft of er ernstige of onverdraagbare bijwerkingen optreden, moet de carmustinetherapie worden stopgezet.

Conditionerende behandeling voorafgaand aan HPCT

Voorafgaand aan HPCT wordt aan patiënten met maligne hematologische aandoeningen carmustine gegeven in combinatie met andere chemotherapeutische middelen in een intraveneuze dosering van 300 - 600 mg/m².

Bijzondere populaties

Pediatrische patiënten

Carmustine is gecontra-indiceerd bij kinderen en jongeren tot 18 jaar (zie rubriek 4.3)

Ouderen

In het algemeen moet bij vaststelling van de dosis voor een oudere patiënt voorzichtigheid worden betracht, doorgaans door te starten aan de lage kant van het dosisbereik in verband met de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en door rekening te houden met gelijktijdige ziekte of behandeling met andere geneesmiddelen. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, is voorzichtigheid geboden bij vaststelling van de dosis en moet de glomerulaire filtratiesnelheid worden gecontroleerd en op basis daarvan de dosis worden verlaagd.

Verminderde nierfunctie

Voor patiënten met nierinsufficiëntie moet de dosis Carmustine Hikma worden verlaagd als de glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd is.

Wijze van toediening

Carmustine Hikma is bedoeld voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdere verdunning.

Na reconstitutie van het poeder met het meegeleverde oplosmiddel moet een oplossing worden bereid door toevoeging van nog eens 27 ml water voor injecties. Reconstitutie en verdunning zoals aanbevolen, geeft een heldere, kleurloze tot lichtgele stamoplossing die verder moet worden verdund met 500 ml 0,9%- [9 mg/ml] natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% [50 mg/ml] glucoseoplossing voor injectie.

De resulterende gebruiksklare oplossing voor infusie moet dan onmiddellijk worden toegediend door intraveneuze druppelinfusie in een periode van één tot twee uur en beschermd tegen licht. De infusieduur mag niet korter zijn dan één uur, anders ontstaat er een branderig gevoel en pijn op de injectieplaats. De injectieplaats moet tijdens de toediening worden gecontroleerd.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere nitroso-ureumverbindingen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Ernstige beenmergdepressie.
• Ernstige (terminale) nierinsufficiëntie.
• Kinderen en jongeren tot 18 jaar.
• Borstvoeding.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Er zijn gevallen van longtoxiciteit gekenmerkt door longinfiltraten en/of -fibrose gerapporteerd met een frequentie oplopend tot 30%. Dit kan binnen 3 jaar na de behandeling optreden en lijkt dosisgerelateerd te zijn, waarbij cumulatieve doses 1.200-1.500 mg/m² gepaard gaan met een verhoogde kans op longfibrose. Risicofactoren zijn onder meer roken, de aanwezigheid van een luchtwegaandoening, reeds bestaande radiologische afwijkingen, sequentiële of gelijktijdige bestraling van de borstkas en associatie met andere agentia die longbeschadiging veroorzaken. Er moet op baseline longfunctieonderzoek en röntgenonderzoek van de borstkas worden uitgevoerd samen met regelmatige longfunctietests tijdens de behandeling. Patiënten met een aanvangswaarde lager dan 70% van de voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC) of koolstofmonoxide-diffusiecapaciteit (DLCO) lopen een verhoogd risico.

Er is bij vrouwen een verhoogd risico op longtoxiciteit gemeld bij conditionerende behandelingen en HPCT. Tot nu toe wordt dit verhoogde risico beschreven bij de behandeling zelf, waaronder ook conditionerende behandelingen zonder carmustine (bijv. TBI of busulfan-cyclofosfamide) of behandelingen met carmustine (BEAM: carmustine, etoposide, cytarabine en melfalan of CBV: cyclofosfamide, carmustine en etoposide).

Bij behandelingen met een hoge dosis carmustine (vooral bij een dosis van 600 mg/m²) voorafgaand aan een hematopoëtische stamceltransplantatie is aangetoond dat het risico op een verhoogde incidentie en ernst van de longtoxiciteit toeneemt. Bij patiënten met andere risico's op longtoxiciteit moet daarom het gebruik van carmustine worden afgewogen tegen de risico's.

Behandelingen met een hoge dosis carmustine vergroten het risico op en de ernst van infecties, de toxiciteit voor hart, lever, maagdarmkanaal en nieren, aandoeningen van het zenuwstelsel en afwijkende elektrolytwaarden (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypofosfatemie).

Patiënten met comorbiditeiten en een ernstiger ziektetoestand hebben een verhoogd risico op bijwerkingen. Hier moet vooral bij oudere patiënten rekening mee gehouden worden.

Daarnaast moeten de lever- en nierfunctie vóór de behandeling worden gecontroleerd en tijdens de therapie regelmatig worden gevolgd (zie rubriek 4.8).

Neutropene enterocolitis kan optreden als bijwerking van de behandeling met chemotherapeutische middelen.

Carmustine is kankerverwekkend bij ratten en muizen in lagere doses dan de aanbevolen dosis voor mensen, op basis van lichaamsoppervlakte (zie rubriek 5.3).

Beenmergtoxiciteit is een vaak voorkomende en ernstige toxische bijwerking van carmustine. Het volledige bloedbeeld moet regelmatig worden gecontroleerd gedurende ten minste zes weken na een dosis. In geval van een verminderd aantal bloedplaatjes, leukocyten of erytrocyten in de bloedsomloop als gevolg van eerdere chemotherapie of een andere oorzaak, moet de dosis worden aangepast, zie tabel 1, rubriek 4.2. De lever-, nier- en longfunctie moeten worden getest en tijdens de behandeling regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8). Herhaaldoses Carmustine Hikma mogen niet vaker dan om de zes weken worden gegeven. De beenmergtoxiciteit van carmustine is cumulatief en daarom moet een dosisaanpassing worden overwogen op basis van de laagste waarden (nadir) van het bloedbeeld van voorafgaande doses (zie rubriek 4.2).

Directe toediening van carmustine in de halsslagader wordt beschouwd als experimenteel en is in verband gebracht met oculaire toxiciteit.

De toediening van een dosis van 600 mg/mg² van dit geneesmiddel aan een volwassene met een gewicht van 70 kg zou een blootstelling aan ethanol van 370 mg/kg tot gevolg hebben, waarbij de concentratie van alcohol in het bloed (BAC) met 61,7 mg/100 ml zou stijgen. Ter vergelijking: als een volwassene een glas wijn of 500 ml bier drinkt, dan is de BAC meestal ongeveer 50 mg/100 ml. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen met bijv. propyleenglycol of ethanol kan dus leiden tot accumulatie van ethanol en het optreden van bijwerkingen. Omdat dit geneesmiddel meestal langzaam gedurende 6 uur wordt toegediend, kunnen de bijwerkingen van de alcohol verminderd worden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Fenytoïne en dexamethason

In combinatie met chemotherapeutische geneesmiddelen moet rekening gehouden worden met een verminderde werking van anti-epileptica.

Cimetidine

Gelijktijdig gebruik met cimetidine leidt tot een vertraagd, ernstig, vermoedelijk verhoogd toxisch effect van carmustine (door de remming van het carmustinemetabolisme).

Digoxine

Gelijktijdig gebruik met digoxine leidt tot een vertraagd, matig, vermoedelijk verlaagd effect van digoxine (door de verlaagde digoxineabsorptie).

Melfalan

Gelijktijdig gebruik met melfalan leidt tot een verhoogd risico op pulmonale toxiciteit.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen:

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende ten minste zes maanden na de behandeling om te voorkomen dat ze tijdens de behandeling zwanger raken.

Mannelijke patiënten moeten worden geadviseerd passende anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens en gedurende ten minste zes maanden na de behandeling.

Zwangerschap

Carmustine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. De veiligheid van het gebruik tijdens zwangerschap is niet vastgesteld en daarom moet het voordeel zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op toxiciteit. Carmustine is embryotoxisch bij ratten en konijnen en teratogeen bij ratten bij toediening in doses overeenkomend met de dosis voor mensen (zie rubriek 5.3). Als Carmustine Hikma wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt terwijl ze Carmustine Hikma gebruikt (krijgt), dient de patiënt geïnformeerd te worden over het potentiële gevaar voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of Carmustine Hikma of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Carmustine Hikma is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding en gedurende zeven dagen na behandeling (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid:

Carmustine kan de mannelijke vruchtbaarheid verminderen. Mannen moeten worden ingelicht over het mogelijke risico op onvruchtbaarheid en moeten zich laten voorlichten over vruchtbaarheid/gezinsplanning voorafgaand aan therapie met carmustine.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Carmustine Hikma heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er moet echter rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat de hoeveelheid alcohol in deze farmaceutische geneesmiddelen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen kan beïnvloeden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De tabel bevat bijwerkingen die zich tijdens de behandeling met dit geneesmiddel voordeden, maar die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband met het geneesmiddel hebben. Omdat klinische proeven onder zeer specifieke omstandigheden worden uitgevoerd, komen de waargenomen frequenties van bijwerkingen mogelijk niet overeen met de in de klinische praktijk waargenomen frequenties.

Bijwerkingen worden doorgaans vermeld als ze worden gemeld bij meer dan 1% van de patiënten in de productmonografie of hoofdonderzoeken en/of klinisch belangrijk worden bevonden. Wanneer er placebogecontroleerde onderzoeken beschikbaar zijn, worden bijwerkingen vermeld als de incidentie ≥ 5% hoger is in de behandelingsgroep.

Tabel met de lijst van bijwerkingen

De volgende tabel omvat bijwerkingen van carmustine die zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens MedDRA en frequentie-indeling in volgorde van afnemende ernst:

zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot ≤ 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

*Er is bij vrouwen een verhoogd risico op longtoxiciteit gemeld bij conditionerende behandelingen en HPCT. Tot nu toe wordt dit verhoogde risico beschreven bij de behandeling zelf, waaronder ook conditionerende behandelingen zonder carmustine (bijv. TBI of busulfan-cyclofosfamide) of behandelingen met carmustine (BEAM: carmustine, etoposide, cytarabine en melfalan of CBV: cyclofosfamide, carmustine en etoposide).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Myelosuppressie

Myelosuppressie komt zeer vaak voor en begint 7-14 dagen na toediening met herstel 42-56 dagen na toediening. De myelosuppressie is gerelateerd aan de dosis en cumulatieve dosis, en is vaak bifasisch.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Longfibrose (met fatale afloop), longinfiltratie

Bij tot 30% van de patiënten is pulmonale toxiciteit waargenomen. In gevallen waarbij pulmonale toxiciteit vroeg begon (binnen 3 jaar na de behandeling), traden longinfiltraten en/of longfibrose op, waarvan sommige fataal waren. De patiënten waren tussen 22 maanden en 72 jaar oud. Risicofactoren zijn onder meer roken, een luchtwegaandoening, bestaande radiologische afwijkingen, sequentiële of gelijktijdige bestraling van de borstkas en combinatie met andere werkzame stoffen die longbeschadiging kunnen veroorzaken. De incidentie van bijwerkingen is waarschijnlijk dosisgerelateerd; cumulatieve doses van 1200-1500 mg/m² zijn in verband gebracht met een verhoogde kans op longfibrose. Tijdens de behandeling moeten regelmatig longfunctietests (FVC, DLCO) worden gedaan. Patiënten die in deze tests een uitgangswaarde van ˂ 70% van de verwachte geforceerde vitale capaciteit of koolstofmonoxidediffusiecapaciteit hebben,lopen een verhoogd risico.

Bij patiënten die carmustine in de kinderjaren of adolescentie hebben gekregen zijn gevallen van zeer vertraagd optredende longfibrose (tot 17 jaar na de behandeling) beschreven.

Uit langdurige follow-upobservatie van 17 patiënten die hersentumoren in de kinderjaren hebben overleefd, bleek dat 8 van hen bezweken aan longfibrose. Twee van deze 8 patiënten overleden binnen de eerste 3 jaar van behandeling en 6 van de 8 patiënten overleden 8-13 jaar na behandeling. De mediane leeftijd van patiënten die overleden tijdens de behandeling was 2,5 jaar (1-12 jaar), de mediane leeftijd van langetermijnoverlevenden tijdens de behandeling was 10 jaar (5-16 jaar). Alle patiënten jonger dan 5 jaar op het moment van de behandeling overleden aan longfibrose; noch de dosis carmustine, noch een aanvullende dosis vincristine of spinale bestraling had invloed op de fatale afloop.

Bij alle resterende overlevenden die beschikbaar waren voor follow-up werd longfibrose vastgesteld. Het gebruik van carmustine is gecontra-indiceerd bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Zie rubriek 4.3.

Pulmonale toxiciteit manifesteerde zich ook als pneumonitis en interstitiële longaandoening in de fase na het in de handel brengen van het geneesmiddel. Pneumonitis wordt gezien voor doses >450 mg/m² en interstitiële longziekte wordt gezien met langdurige therapie en cumulatieve dosis > 1.400 mg/m².

Emetogeen potentieel

Het emetogeen potentieel is hoog bij doses >250 mg/m² en hoog tot matig bij doses ≤250 mg/m². Misselijkheid en braken zijn ernstig en beginnen binnen 2-4 uur na toediening en duren 4-6 uur.

Renale toxiciteit

Renale toxiciteit is zeldzaam, maar treedt op bij cumulatieve doses < 1.000 mg/m².

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen van intoxicatie

Het belangrijkste symptoom van intoxicatie is myelosuppressie. Bovendien kunnen de volgende ernstige bijwerkingen optreden:

• levernecrose
• interstitiële pneumonitis
• encefalomyelitis

Er is geen gespecialiseerd antidotum beschikbaar.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, alkylerende middelen, nitroso-ureumverbindingen, ATC-code: L01AD01

Werkingsmechanisme

Carmustine is een niet-specifiek voor de celcyclusfase, antineoplastisch middel van het nitroso-ureumtype dat via meerdere mechanismen tumorcytotoxiciteit vertoont. Als alkyleringsmiddel kan het reactieve locaties op nucleoproteïnen alkyleren en zo verstorend inwerken op de DNA- en RNA-synthese en het DNA-herstel. Het kan verknopingen tussen DNA-strengen vormen, wat DNA-replicatie en -transcriptie voorkomt. Daarnaast is bekend dat carmustine lysineresten aan eiwitten carbamoyleert, waardoor irreversibele inactivering van enzymen zoals glutathionreductase plaatsvindt. In zijn werking tegen tumoren wordt de carbamoylerende activiteit van carmustine doorgaans als minder significant beschouwd dan de alkylerende activiteit, maar carbamoylering kan dienen om DNA-herstel te remmen.

Farmacodynamische effecten

De antineoplastische en toxische activiteiten van carmustine kunnen worden veroorzaakt door zijn metabolieten. Carmustine en verwante nitroso-ureumverbindingen zijn onstabiel in waterige oplossingen en breken spontaan af tot reactieve tussenproducten die in staat zijn tot alkylering en carbamoylering. De alkylerende tussenproducten zouden verantwoordelijk zijn voor de antitumorwerking van carmustine. De meningen zijn echter verdeeld over de rol van de carbamoylerende tussenproducten als mediatoren van de biologische effecten van de nitroso-ureumverbindingen. Aan de ene kant is gemeld dat de carbamoylerende activiteit bijdraagt aan de cytotoxische eigenschappen van de moedergeneesmiddelen door remming van DNA-herstelenzymen. Aan de andere kant is gespeculeerd dat de carbamoylerende verbindingen enkele van de toxische effecten van carmustine kunnen mediëren.

Carmustine passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière vanwege zijn lipofiele aard.

Pediatrische patiënten

Carmustine Hikma mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar vanwege het hoge risico op pulmonale toxiciteit.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

Intraveneus toegediend carmustine wordt snel afgebroken. Na 15 minuten is er geen intacte stof meer detecteerbaar. Vanwege de goede vetoplosbaarheid en het ontbreken van ionisatie bij de fysiologische pH, wordt carmustine zeer goed getransporteerd door de bloed-hersenbarrière. De radioactiviteitsniveaus in de cerebrospinale vloeistof zijn ten minste 50% hoger dan de gelijktijdig in plasma gemeten radioactiviteitsniveaus. De kinetiek van carmustine bij mensen wordt gekenmerkt door een tweekamermodel. Na de intraveneuze infusie in 1 uur daalt de plasmaspiegel van carmustine op bifasische wijze. De halfwaardetijd α is 1-4 minuten en de halfwaardetijd β is 18-69 minuten.

Biotransformatie

Aangenomen wordt dat de antineoplastische en toxische activiteit van carmustine wordt veroorzaakt door de metabolieten.

Eliminatie

Ongeveer 60-70% van een totale dosis wordt in 96 uur uitgescheiden in de urine en ongeveer 10% als CO₂ via de ademhaling. Het lot van de rest is onbepaald.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carmustine was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en embryotoxisch bij konijnen in doseringen overeenkomend met de dosis voor mensen. Carmustine had invloed op de vruchtbaarheid van mannetjesratten in doses hoger dan de dosis voor mensen. Carmustine was in klinisch relevante doseringen carcinogeen bij ratten en muizen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Oplosmiddel:

Ethanol, watervrij

Poeder: Geen hulpstoffen

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

De intraveneuze oplossing is instabiel in polyvinylchloride houders. Alle kunststof dat in contact komt met de carmustine-oplossing voor infusie (bv. infusieset) moet PVC-vrij polyethyleen zijn, of anders moet er glas gebruikt worden.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon: Carmustine Hikma heeft een voorgestelde houdbaarheid van 2 jaar indien correct bewaard.

Na reconstitutie en verdunning: Gebruiksklare infusie-oplossingen moeten bereid en toegediend worden in glazen of polypropyleen houders, beschermd tegen licht en warmte tot het einde van de toediening.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Gekoeld bewaren en transporteren (2 °C – 8 °C).

De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdere verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Poeder

Heldere, amberkleurige type I en gesiliconiseerde glazen injectieflacon (30 ml) met 20 mm bromobutylrubber stop en verzegeld met een aluminium flip-off dop, blauwe kunststof overzegel.

Oplosmiddel

Heldere, kleurloze type I glazen injectieflacon (7 ml).

Eén verpakking bevat 1 injectieflacon met 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie en 1 injectieflacon met 3 ml oplosmiddel voor oplossing voor infusie.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Carmustine poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat geen conserveermiddel en is niet bedoeld als injectieflacon met meerdere doses. Reconstitutie en verdere verdunningen moeten onder aseptische omstandigheden worden uitgevoerd.

Het gevriesdroogde product bevat geen conserveermiddelen en is uitsluitend geschikt voor eenmalig gebruik. Het lyofilisaat kan er uitzien als een fijn poeder, maar door hantering kan het er eerder als een zwaar en klonterig lyofilisaat uitzien dan als een poederachtig lyofilisaat vanwege de mechanische instabiliteit van het gevriesdroogde koekje. De aanwezigheid van een olieachtige film kan wijzen op het smelten van het geneesmiddel. Bij opslag van Carmustine Hikma bij temperaturen boven 27°C kan het middel vloeibaar worden, omdat carmustine een lage smelttemperatuur heeft. Er vormt zich dan een oliefilm op de bodem van de injectieflacon die wijst op de afbraak van carmustine. Zulke injectieflacons mogen niet meer gebruikt worden. Gebruik dit product niet als het product vloeibaar is geworden.

Dit geneesmiddel mag niet meer gebruikt worden. Wanneer het niet duidelijk is of het product correct gekoeld is, moet u onmiddellijk elke afzonderlijke injectieflacon in de doos controleren. Houd bij deze controle de injectieflacon in een sterk licht.

Reconstitutie en verdunning van het poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.

Los het 100 mg carmustine poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie op met 3 ml van het meegeleverde steriele gekoelde ethanoloplosmiddel in de primaire verpakking (amberkleurige glazen injectieflacon). Carmustine moet volkomen opgelost zijn in ethanol voordat er steriel water voor injectie wordt toegevoegd.

Voeg dan aseptisch 27 ml steriel water voor injectie toe aan de alcoholoplossing. De 30 ml stamoplossing moet zorgvuldig worden gemengd. Reconstitutie zoals aanbevolen, levert een heldere, kleurloze tot lichtgele stamoplossing op.

De 30 ml stamoplossing moet onmiddellijk verdund worden door deze toe te voegen aan hetzij 500 ml 5% glucose of 500 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor injectie in glazen houders. De 530 ml verdunde oplossing (dus de gebruiksklare oplossing) moet ten minste 10 seconden gemengd worden vóór toediening. De gebruiksklare oplossing moet toegediend worden over 1-2 uur en de toediening moet binnen 4 uur bij kamertemperatuur na de reconstitutie van het product voltooid worden.

De infusie moet toegediend worden met een PVC-vrije PE infusieset.

Tijdens de toediening van het geneesmiddel moet de houder bestaan uit geschikt glas. Verder moet de gebruiksklare oplossing beschermd worden tegen licht (bv. aluminiumfolie gewikkeld rond de houder van de gebruiksklare oplossing) en liefst bij temperaturen beneden 20°C-22°C bewaard worden, omdat carmustine sneller wordt afgebroken bij hogere temperaturen.

Bij infusie van carmustine in minder dan één uur kan hevige pijn en branderig gevoel ontstaan op de injectieplaats (zie rubriek 4.2).

De richtlijnen voor de veilige verwerking en afvalverwerking van antineoplastica moeten in acht genomen worden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B

2705-906 Terrugem SNT, Portugal

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 130045

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2024

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.6 t/m 4.8 en 6.6: 3 mei 2026