Cablivi – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Cablivi 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon poeder bevat 10 mg caplacizumab*.

Elke voorgevulde spuit met oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.

* Caplacizumab is een gehumaniseerd bivalent Nanobody, geproduceerd in Escherichia coli door recombinante DNA-technologie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Wit gelyofiliseerd poeder.

Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Cablivi is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen en jongeren van 12 jaar of ouder met een lichaamsgewicht van minstens 40 kg die een episode van verworven trombotische trombocytopenische purpura (aTTP) ervaren in combinatie met plasma-uitwisselingen en immunosuppressie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Cablivi dient te worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met trombotische microangiopathieën.

Dosering

Eerste dosis

Intraveneuze injectie van 10 mg caplacizumab vóór plasma-uitwisseling.

Daaropvolgende doses

Dagelijkse subcutane toediening van 10 mg caplacizumab na voltooiing van elke plasma-uitwisseling voor de duur van de dagelijkse behandeling met plasma-uitwisseling, gevolgd door dagelijkse subcutane injectie van 10 mg caplacizumab gedurende 30 dagen na het stopzetten van de dagelijkse behandeling met plasma-uitwisseling.

Als er aan het eind van deze periode bewijs is van een onderliggende immunologische aandoening, wordt aanbevolen om de behandeling met immunosuppressie te optimaliseren en de dagelijkse subcutane toediening van 10 mg caplacizumab voort te zetten tot de tekenen van onderliggende immunologische aandoening zijn verdwenen (bijv. aanhoudende normalisatie van het ADAMTS13-activiteitsniveau).

In het klinische ontwikkelprogramma werd caplacizumab dagelijks toegediend gedurende maximaal 71 opeenvolgende dagen. Er zijn gegevens beschikbaar voor de herbehandeling met caplacizumab (zie rubriek 5.1).

Gemiste dosis

De eerste dosis caplacizumab moet intraveneus worden toegediend vóór de eerste plasma-uitwisseling. Als de toediening van de eerste intraveneuze dosis caplacizumab wordt gemist en de plasma-uitwisseling al is toegediend, moet de eerste dosis caplacizumab nog steeds intraveneus worden toegediend nadat de plasma-uitwisseling is voltooid en moet de volgende dosis de volgende dag subcutaan worden toegediend volgens het gebruikelijke doseringsschema.

Als een dosis Cablivi wordt gemist, kan deze binnen 12 uur worden toegediend. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken sinds de dosis moest worden toegediend, mag de gemiste dosis NIET worden toegediend en moet de volgende dosis volgens het gebruikelijke doseringsschema worden toegediend.

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

Er is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk voor patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk voor patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Zie rubriek 4.4 voor speciale overwegingen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Ouderen

Hoewel de ervaring met het gebruik van caplacizumab bij ouderen beperkt is, zijn er geen aanwijzingen dat dosisaanpassing of speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van caplacizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld in klinische onderzoeken. De dosering van Cablivi bij jongeren van 12 jaar of ouder met een lichaamsgewicht van minstens 40 kg is dezelfde als bij volwassen patiënten (zie rubriek 5.2). Geen aanbevelingen kunnen worden gedaan voor de dosering van Cablivi bij pediatrische patiënten die minder wegen dan 40 kg.

Wijze van toediening

De eerste dosis Cablivi moet worden toegediend als intraveneuze injectie. Daaropvolgende doses moeten worden toegediend via subcutane injectie in de buik.

Injecties in het gebied rond de navel moeten worden vermeden en opeenvolgende injecties mogen niet in hetzelfde abdominale kwadrant worden toegediend.

Patiënten of verzorgers kunnen het geneesmiddel injecteren na de juiste training in de subcutane injectietechniek.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Bloeding

Cablivi verhoogt het risico op bloeding. Er is melding gemaakt van gevallen van ernstige bloeding, waaronder levensbedreigende en fatale bloeding, bij patiënten die caplacizumab gebruikten, met name bij het gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen of bloedplaatjesremmers. Caplacizumab moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met onderliggende aandoeningen die een hoger risico op bloeding geven.

In geval van een klinisch significante bloeding dient de behandeling met Cablivi te worden onderbroken. Zo nodig moet het gebruik van een concentraat van de von-Willebrand-factor worden overwogen om hemostase te corrigeren. Cablivi mag alleen opnieuw worden gestart op advies van een arts die ervaring heeft met de behandeling van trombotische microangiopathieën. Bij opnieuw opstarten van Cablivi dient men nauwlettend te controleren op tekenen van bloeding.

Bij gelijktijdig gebruik van orale antistollingsmiddelen, bloedplaatjesremmers, trombolytische middelen of heparine

Het risico op bloeding neemt toe bij gelijktijdig gebruik van Cablivi met andere geneesmiddelen die effect hebben op de hemostase en stolling. Het starten van of doorgaan met behandeling met orale antistollingsmiddelen (bijv. vitamine K-antagonisten of directe orale anticoagulantia [DOAC] zoals trombineremmers of factor Xa-remmers), bloedplaatjesremmers, trombolytische middelen zoals urokinase, weefselplasminogeenactivator (t-PA) (bijv. alteplase) of heparine vereist zorgvuldige overweging en nauwlettende klinische controle.

Bij patiënten met coagulopathieën

Vanwege het mogelijke verhoogde risico op bloedingen moet het gebruik van Cablivi bij patiënten met onderliggende coagulopathieën (bijvoorbeeld hemofilie, andere stollingsfactortekorten) gepaard gaan met nauwlettende klinische controle.

Bij patiënten die chirurgie ondergaan

Als een patiënt electieve chirurgie, een invasieve tandheelkundige ingreep of andere invasieve interventie moet ondergaan, moet de patiënt worden geadviseerd om de arts of tandarts te vertellen dat hij/zij caplacizumab gebruikt en wordt aanbevolen de behandeling ten minste 7 dagen vóór de geplande interventie te onderbreken. De patiënt moet ook de arts die toezicht houdt op de behandeling met caplacizumab op de hoogte stellen van de geplande procedure. Nadat het risico op chirurgische bloeding is opgelost en men doorgaat met het gebruik van caplacizumab, moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen van bloeding.

Indien een spoedoperatie nodig is, wordt het gebruik van een concentraat van de von–Willebrand-factor aanbevolen om hemostase te corrigeren.

Ernstige leverinsufficiëntie

Er is geen formeel onderzoek met caplacizumab uitgevoerd bij patiënten met ernstige acute of chronische leverinsufficiëntie en er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van caplacizumab in deze populatie. Het gebruik van Cablivi in deze populatie vereist een baten/risicobeoordeling en nauwlettende klinische controle.

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen onderzoeken naar interacties uitgevoerd die het gebruik evalueren van caplacizumab met orale antistollingsmiddelen (zoals vitamine K-antagonisten, directe orale antistollingsmiddelen [DOAC] zoals trombineremmers of factor Xa-remmers) trombocytenaggregatieremmers, trombolytische middelen zoals urokinase, tPA (bijv. alteplase) of heparine (zie rubriek 4.4 Bij gelijktijdig gebruik van orale antistollingsmiddelen, bloedplaatjesremmers, trombolytische middelen of heparine).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van caplacizumab bij zwangere vrouwen. Onderzoek met cavia's toonde geen effect van caplacizumab op de moederdieren of foetussen (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Cablivi te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen gegevens over het gebruik van caplacizumab bij vrouwen die borstvoeding geven. Het is niet bekend of caplacizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor het kind kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met caplacizumab moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

De effecten van caplacizumab op de vruchtbaarheid bij mensen zijn niet bekend. In toxiciteitsstudies bij dieren werd geen invloed van caplacizumab op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheidsparameters waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Cablivi heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen in de klinische onderzoeken TITAN en HERCULES waren epistaxis, hoofdpijn en tandvleesbloedingen. De meest voorkomende ernstige bijwerking was epistaxis.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen worden hieronder weergegeven per MedDRA-systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1 000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1 000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1. Overzicht van bijwerkingen in TITAN en HERCULES onderzoeken

*Bloedingen: zie hieronder

Beschrijving van bepaalde bijwerkingen

Bloeding

In klinisch onderzoek traden bloedingen op in verschillende lichaamssystemen, onafhankelijk van de duur van de behandeling. In de postmarketingsetting zijn gevallen gemeld van ernstige bloeding, waaronder levensbedreigende en fatale bloeding, bij patiënten die caplacizumab gebruikten, met name bij gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen of bloedplaatjesremmers. Overweeg in geval van klinisch significante bloedingen de maatregelen die worden beschreven in rubriek 4.4 en 4.9.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Bij een overdosis bestaat op basis van de farmacologische werking van caplacizumab de kans op een verhoogd risico op bloeding. Nauwlettende controle op tekenen en symptomen van bloedingen wordt aangeraden (zie rubriek 4.4.).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere antitrombotische middelen, ATC-code: B01AX07.

Werkingsmechanisme

Caplacizumab is een gehumaniseerd bivalent Nanobody dat bestaat uit twee identieke gehumaniseerde bouwstenen (PMP12A2hum1), genetisch gekoppeld via een linker van drie alanines, gericht op het A1-domein van von-Willebrand-factor, om de interactie tussen von-Willebrand-factor en bloedplaatjes te remmen. Als zodanig voorkomt caplacizumab de ultragrote door von-Willebrand-factor gemedieerde plaatjesadhesie, die karakteristiek is voor aTTP. Het beïnvloedt ook de dispositie van von-Willebrand-factor, die leidt tot voorbijgaande verlagingen van de totale von-Willebrand-factor-antigeenniveaus en tot een gelijktijdige verlaging van factor VIII:C-spiegels tijdens de behandeling.

Farmacodynamische effecten

Doelremming

Het farmacologische effect van caplacizumab op doelremming werd beoordeeld met behulp van twee biomarkers voor de von-Willebrand-factoractiviteit; ristocetine-geïnduceerde plaatjesaggregatie (RIPA) en ristocetine-cofactor (RICO). Volledige remming van de von-Willebrand-factorgemedieerde plaatjesaggregatie door caplacizumab is geïndiceerd door RIPA- en RICO-niveaus die onder respectievelijk 10% en 20% dalen. Alle klinische studies met caplacizumab toonden snelle dalingen in RIPA- en/of RICO-niveaus na aanvang van de behandeling, met herstel naar baselineniveaus binnen 7 dagen na het stopzetten. De 10 mg subcutane dosis bij patiënten met aTTP veroorzaakte volledige remming van de von-Willebrand-factorgemedieerde plaatjesaggregatie, zoals aangetoond door RICO-waarden van <20% gedurende de behandelingsperiode.

Doeldispositie

Het farmacologische effect van caplacizumab op doeldispositie werd gemeten door middel van von-Willebrand-factorantigeen en factor VIII-stollingsfactor (factor VIII:C) als biomarkers. Bij herhaalde toediening van caplacizumab werd in klinisch onderzoek een daling waargenomen van 30-50% in de von-Willebrand-factorantigeenniveaus, die een maximum bereikte binnen 1-2 dagen na de behandeling. Omdat von-Willebrand-factor werkt als een carrier voor factor VIII, resulteerden gereduceerde von-Willebrand-factorantigeenniveaus in een vergelijkbare verlaging van factor VIII:C-niveaus. De verminderde von-Willebrand-factorantigeen- en FVIII:C-niveaus waren van voorbijgaande aard en keerden na het stoppen van de behandeling terug naar baseline.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van caplacizumab bij volwassenen met een episode van aTTP werden vastgesteld in 3 gerandomiseerde, gecontroleerde studies: fase III-studie ALX0681-C301 “HERCULES”, fase III studie ALX0681-C302 “Post-HERCULES” en fase II-studie ALX-0681-2.1/10 “TITAN”.

Werkzaamheid

Studie ALX0681-C301 (HERCULES)

In deze dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden patiënten met een episode van een aTTP 1:1 gerandomiseerd om ofwel caplacizumab ofwel placebo te ontvangen naast een dagelijkse plasma-uitwisseling en immunosuppressie. Patiënten kregen een enkele intraveneuze bolusinjectie van 10 mg caplacizumab of placebo vóór de eerste plasma-uitwisseling in het onderzoek. Dit werd gevolgd door dagelijkse subcutane injecties van 10 mg caplacizumab of placebo na voltooiing van elke plasma-uitwisseling gedurende de dagelijkse plasma-uitwisselingsperiode en gedurende 30 dagen daarna. Als er aan het eind van deze behandelingsperiode aanwijzingen waren van aanhoudende onderliggende ziekteactiviteit (een indicatie van een dreigend risico op een recidief), kon de behandeling wekelijks gedurende maximaal 4 weken worden verlengd, samen met optimalisatie van immunosuppressie. Als zich een recidief voordeed tijdens de behandeling met studiemedicatie, werden patiënten overgeschakeld naar openlabel caplacizumab. Ze werden opnieuw behandeld gedurende de dagelijkse plasma-uitwisseling en 30 dagen daarna. Als er aan het eind van deze behandelingsperiode aanwijzingen waren van aanhoudende onderliggende ziekteactiviteit, kon de openlabelbehandeling met caplacizumab wekelijks gedurende maximaal 4 weken worden verlengd, samen met optimalisatie van immunosuppressie. Patiënten werden 1 maand lang opgevolgd na het stopzetten van de behandeling. In geval van recidief gedurende de follow-upperiode (dat wil zeggen nadat alle studiemedicatie gestopt was), werd niet opnieuw met de studiemedicatie begonnen en moest het recidief behandeld worden volgens de zorgstandaard.

In dit onderzoek werden 145 patiënten die een aTTP-episode hadden, gerandomiseerd (72 naar caplacizumab en 73 naar placebo). De leeftijd van patiënten varieerde van 18 tot 79 jaar, met een gemiddelde van 46 jaar. De helft van de patiënten had hun eerste aTTP-episode. De ziektekenmerken op de baseline waren typisch voor aTTP.

De mediane behandelingsduur met caplacizumab in de dubbelblinde periode was 35 dagen.

Behandeling met caplacizumab resulteerde in een statistisch significante daling van de tijd tot respons van het aantal bloedplaatjes (p<0,01). Patiënten die werden behandeld met caplacizumab hadden 1,55 keer meer kans om een respons van het aantal bloedplaatjes te bereiken op eender welk tijdstip in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo.

Behandeling met caplacizumab resulteerde in een daling van 74% in het gecombineerde eindpunt percentage patiënten met aTTP-gerelateerd overlijden (0/72; placebo 3/73), verergering van aTTP (3/72; placebo 28/73), of ten minste één belangrijke trombo-embolie tijdens de behandeling met studiemedicatie (6/72; placebo 6/73) (p<0,0001). Er waren geen sterfgevallen in de caplacizumab-groep en 3 sterfgevallen in de placebogroep tijdens de behandelingsperiode met studiemedicatie.

Het percentage patiënten met een aTTP-recidief (exacerbatie of herval) in de totale onderzoeksperiode (inclusief de 28 dagen follow-up na stopzetting van de behandeling met studiemedicatie) was 67% lager in de caplacizumab-groep (9/72; herval: 6/72) vergeleken met de placebogroep (28/73; herval: 0/73) (p<0,001).

Geen van de patiënten die met caplacizumab (0/72) werden behandeld, was refractair voor de behandeling (gedefinieerd als afwezigheid van een verdubbeling van het aantal bloedplaatjes na 4 dagen standaardbehandeling en verhoogde LDH) vergeleken met drie patiënten die met placebo werden behandeld (3/73).

Behandeling met caplacizumab verminderde het gemiddelde aantal dagen met plasma-uitwisseling, het gebruikte plasmavolume, de gemiddelde duur van het verblijf op de intensivecareafdeling en de gemiddelde duur van ziekenhuisopname tijdens de behandelingsperiode met de studiemedicatie.

Tabel 2. Samenvatting van het aantal dagen plasma-uitwisseling (PE), totaal volume van gebruikte PE, aantal dagen in ziekenhuis en IC in de ITT-populatie

N: aantal geëvalueerde patiënten; SE: Standaardfout (“Standard Error”); IC: Intensive care

Studie ALX0681-C302 (Post-HERCULES)

De post-HERCULES-studie was een 36 maanden durende fase III-vervolgstudie van HERCULES (hoofdstudie) ter beoordeling van de resultaten op de lange termijn, evenals de veiligheid en werkzaamheid van herhaald gebruik van caplacizumab bij patiënten met een aTTP-recidief. In totaal begonnen 104 van de 108 patiënten die de hoofdstudie voltooiden (75 die caplacizumab kregen in HERCULES, van wie 49 geen aTTP-recidief hadden voorafgaand aan de deelname in post-HERCULES, en 29 die alleen standaardzorg hadden gekregen in HERCULES) met de post-HERCULES-studie, waarin patiënten twee keer per jaar bezoeken aflegden. Patiënten konden open-label (OL) caplacizumab krijgen voor de behandeling van een aTTP-recidief samen met standaardzorg.

In totaal hadden 19 patiënten ten minste 1 recidief van aTTP en zes patiënten hadden een 2^e recidief. Bij patiënten die werden behandeld met caplacizumab voor een recidief waren alle voorvallen van aTTP vanaf de eerste recidief-episode verdwenen of verdwenen deze aan het einde van de studie.

Het algemene veiligheidsprofiel van herbehandeling met caplacizumab was consistent met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen in andere klinische onderzoeken naar aTTP.

Immunogeniciteit

In klinisch onderzoek ontwikkelde tot 11% van de patiënten tijdens de behandeling opgetreden antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA's). Er werd geen effect op de klinische werkzaamheid waargenomen en er werd geen verband gevonden tussen ernstige bijwerkingen en deze ADA-responsen.

Pediatrische patiënten

Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik en rubriek 5.2 voor de resultaten van model- en simulatieonderzoeken bij pediatrische patiënten. Er zijn voor pediatrische patiënten geen klinische gegevens beschikbaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van caplacizumab is onderzocht bij gezonde proefpersonen na enkelvoudige intraveneuze infusies en na enkelvoudige en herhaalde subcutane injecties. De farmacokinetiek bij patiënten met aTTP werd onderzocht na enkelvoudige intraveneuze en herhaalde subcutane injecties.

De farmacokinetiek van caplacizumab lijkt niet-dosisevenredig, zoals gekenmerkt door doelgemedieerde dispositie. Bij gezonde vrijwilligers die eenmaal daags subcutaan 10 mg caplacizumab kregen, werd de maximale concentratie 6-7 uur na de toediening waargenomen, en werd de steady-state bereikt na de eerste toediening, met minimale accumulatie.

Absorptie

Na subcutane toediening wordt caplacizumab snel en bijna volledig (geschatte F > 0,901) in de systemische circulatie geabsorbeerd.

Distributie

Na absorptie bindt caplacizumab aan het doelwit en verdeelt het zich naar goed doorbloede organen. Bij patiënten met aTTP werd het centrale distributievolume geschat op 6,33 l.

Biotransformatie/eliminatie

De farmacokinetiek van caplacizumab hangt af van de expressie van het doelwit von-Willebrand-factor. Hogere concentraties van von-Willebrand-factorantigeen, zoals bij patiënten met aTTP, verhogen de fractie van het geneesmiddel-doelwitcomplex dat in de bloedsomloop blijft. De t_1/2 van caplacizumab is daarom afhankelijk van concentratie- en doelwitniveau. Doelwitgebonden caplacizumab wordt verondersteld te worden gekataboliseerd in de lever, terwijl wordt verondersteld dat ongebonden caplacizumab via de nieren wordt geklaard.

Kenmerken in specifieke groepen

De farmacokinetiek van caplacizumab werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse. Lichaamsgewicht beïnvloedde de farmacokinetiek van caplacizumab (zie hieronder, Pediatrische patiënten). Verschillen in verschillende subpopulaties werden onderzocht. In de bestudeerde populaties hadden geslacht, leeftijd, bloedgroep en ras geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van caplacizumab.

Nier- of leverinsufficiëntie

Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd naar het effect van lever- of nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van caplacizumab. In het populatie-PK/PD-model had nierfunctie (CRCL) een statistisch significant effect, resulterend in een beperkte toename van de voorspelde blootstelling (AUCss) bij ernstige nierinsufficiëntie. In het klinisch onderzoek bij patiënten met TTP toonden degenen met nierinsufficiëntie geen bijkomend risico op bijwerkingen.

Pediatrische patiënten

Op basis van samengevoegde gegevens uit klinische onderzoeken bij volwassenen is een farmacokinetisch-farmacodynamisch (PK/PD) populatiemodel ontwikkeld, waarin de interactie wordt beschreven tussen caplacizumab en von Willebrand factor antigeen (vWF:Ag) bij verschillende populaties volwassen patiënten na intraveneuze en subcutane toediening van caplacizumab aan diverse dosisniveaus. Voor kinderen van 2 tot jonger dan 18 jaar zijn simulaties uitgevoerd op basis van dit PK/PD-model, waarbij werd voorspeld dat blootstelling en suppressie van vWF:Ag worden verwacht vergelijkbaar te zijn met die bij volwassenen als 10 mg/dag wordt toegepast bij kinderen met een lichaamsgewicht van ≥40 kg, en 5 mg/dag wordt toegepast bij kinderen met een lichaamsgewicht van <40 kg.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In overeenstemming met het werkingsmechanisme hebben toxicologische onderzoeken met caplacizumab een verhoogde bloedingsneiging aangetoond bij cavia's (hemorragisch subcutaan weefsel op de injectieplaatsen) en cynomolgus-apen (hemorragisch subcutaan weefsel op de injectieplaatsen, neusbloedingen, overdreven menstruatiebloedingen, hematoom op plaatsen van het hanteren van de dieren of experimentele procedures, langdurige bloeding op injectieplaatsen). Verder werden farmacologiegerelateerde verlagingen van von-Willebrand-factorantigeen, en bijgevolg factor VIII:C, bij cynomolgus-apen en in mindere mate voor factor VIII:C bij cavia's vastgesteld.

Een embryo-foetale ontwikkelingsstudie werd uitgevoerd bij cavia's, zonder melding van tekenen van toxiciteit. In een toxicokinetisch follow-uponderzoek bij zwangere cavia's werd de blootstelling aan caplacizumab bij moederdieren en foetussen beoordeeld. De resultaten duidden op blootstelling aan caplacizumab bij moederdieren en, in veel mindere mate, bij foetussen, zonder melding van effecten op de ontwikkeling van de foetus. Foetale blootstelling aan caplacizumab bij primaten en mensen blijft onzeker, omdat van eiwitten die een Fc-deel missen, niet wordt aangenomen dat ze vrij de placentabarrière passeren.

Er is geen onderzoek uitgevoerd om het mutagene potentieel van caplacizumab te evalueren, omdat dergelijke testen niet relevant zijn voor biologische geneesmiddelen. Op basis van een carcinogeniteitsrisicobeoordeling werden gerichte onderzoeken niet noodzakelijk geacht.

Er zijn geen specifieke dierstudies uitgevoerd die de effecten van caplacizumab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid beoordelen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij cynomolgus-apen werd geen effect waargenomen van caplacizumab op vruchtbaarheidsparameters bij mannelijke (testiculaire grootte, spermafunctie, histopathologische analyse van testis en bijbal) en vrouwelijke (histopathologische analyse van voortplantingsorganen, periodieke vaginale cytologie) dieren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder

Sucrose

Watervrij citroenzuur (E 330)

Trinatriumcitraatdihydraat (E 331)

Polysorbaat 80

Oplosmiddel

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag Cablivi niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

5 jaar.

Gereconstitueerde oplossing

Er is chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 4 uur bij 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de reconstitutiemethode het risico op microbiële contaminatie uitsluit.

Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Cablivi kan worden bewaard bij een temperatuur beneden 25 °C gedurende een enkele periode van maximaal 2 maanden, maar niet tot na de vervaldatum. Leg Cablivi niet terug in gekoelde opslag na opslag bij kamertemperatuur.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Poeder

Injectieflacon (type I-glas) met een stop (butylrubber), een verzegeling (aluminium) en een dop (polypropyleen) met 10 mg caplacizumab.

Oplosmiddel

Voorgevulde spuit (type I-glazen patroon gesloten met een broombutylrubberen stop) met 1 ml water voor injecties.

Verpakkingsgrootte

• Enkelvoudige verpakking van 1 injectieflacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel, 1 flaconadapter, 1 hypodermische naald (30 gauge) en 2 alcoholdoekjes
• Meervoudige verpakking van 7 enkelvoudige verpakkingen
• Multi-dosis verpakking van 7 injectieflacons met poeder, 7 voorgevulde spuiten met oplosmiddel, 7 flaconadapters, 7 hypodermische naalden (30 gauge) en 14 alcoholdoekjes

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Voor zowel intraveneuze als subcutane toediening dient het poeder in de injectieflacon te worden gereconstitueerd met behulp van de flaconadapter en alle oplosmiddel in de voorgevulde spuit. Het oplosmiddel moet langzaam worden toegevoegd en voorzichtig worden gemengd om schuimen van de oplossing te vermijden. Laat de injectieflacon met de aangesloten injectiespuit 5 minuten lang op kamertemperatuur op een oppervlak staan.

De gereconstitueerde oplossing is helder, kleurloos of licht geelachtig. Deze moet visueel worden geïnspecteerd op deeltjes. Gebruik geen oplossing die deeltjes bevat.

Breng het hele volume van de gereconstitueerde oplossing weer over in de glazen injectiespuit en dien het hele volume van de injectiespuit onmiddellijk toe (zie rubriek 6.3).

Cablivi is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Ablynx NV

Technologiepark 21

9052 Zwijnaarde

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/18/1305/001

EU/1/18/1305/002

EU/1/18/1305/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 augustus 2018

Datum van laatste verlenging: 17 april 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.