Budesonide Teva Steri-Neb – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Budesonide Teva Steri-Neb 0,25 mg/2 ml, vernevelsuspensie

Budesonide Teva Steri-Neb 0,5 mg/2 ml, vernevelsuspensie

Budesonide Teva Steri-Neb 1,0 mg/2 ml, vernevelsuspensie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Budesonide Teva Steri-Neb 0,25 mg/2 ml, vernevelsuspensie bevat 0,25 mg budesonide per ampul van 2 ml.

Budesonide Teva Steri-Neb 0,5 mg/2 ml, vernevelsuspensie bevat 0,5 mg budesonide per ampul van 2 ml.

Budesonide Teva Steri-Neb 1,0 mg/2 ml, vernevelsuspensie bevat 1,0 mg budesonide per ampul van 2 ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Vernevelsuspensie.

Een witte tot gebroken witte suspensie in een ampul voor éénmalig gebruik.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Budesonide Teva Steri-Neb vernevelsuspensie is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen, adolescenten, kinderen en baby’s van 6 maanden en ouder.

Astma

Budesonide Teva Steri-Neb is geïndiceerd voor gebruik bij astma bij patiënten waarbij het gebruik van een drukgedreven inhalator of een formulering met droog poeder niet geschikt is.

Pseudokroep

Behandeling van zeer ernstige pseudokroep (laryngitis subglottica), waarbij een ziekenhuisopname geïndiceerd is.

Chronische obstructieve longziekte (COPD)

Exacerbaties van chronische obstructieve longziekte (COPD) als alternatief voor systemische corticosteroïden.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Algemeen

Budesonide Teva Steri-Neb wordt verneveld met behulp van een geschikte vernevelaar (jetvernevelaar met mondstuk en gezichtsmasker). De hoeveelheid budesonide die de patiënt bereikt bij toediening via een vernevelaar varieert en is afhankelijk van onder meer de volgende factoren:

• vernevelingstijd;
• de gebruikte volume-hoeveelheid;
• de eigenschappen van de vernevelaar;
• de verhouding van inspiratoir en expiratoir volume van de patiënt en de dode ruimte;
• het gebruik van gezichtsmasker of mondstuk.

Astma

De dosis dient tweemaal daags te worden gegeven. Eenmaal daagse toediening kan worden overwogen in gevallen van mild tot matig stabiele astma.

Aanvangsdosering

De aanvangsdosis dient te worden afgestemd aan de hand van de ernst van de ziekte en dient daarna te worden aangepast op individuele basis. De volgende doseringen worden aanbevolen ofschoon men altijd dient te zoeken naar de laagst mogelijke effectieve dosis:

Kinderen ouder dan 6 maanden

0,25 – 1,0 mg per dag. Bij patiënten die onderhoudstherapie met orale corticosteroïden krijgen, dient een hogere aanvangsdosis tot 2,0 mg per dag te worden overwogen.

Volwassenen (inclusief ouderen) en kinderen/adolescenten ouder dan 12 jaar

0,5 – 2,0 mg per dag. In zeer ernstige gevallen kan de dosis verder worden verhoogd.

Onderhoudsdosis

De onderhoudsdosis dient te worden aangepast aan de behoefte van de individuele patiënt waarbij rekening wordt gehouden met de ernst van de ziekte en de klinische respons van de patiënt. Zodra het gewenste klinische effect is bereikt, moet de onderhoudsdosis worden verlaagd tot de laagst mogelijke dosis die nodig is om de symptomen te beheersen.

Kinderen ouder dan 6 maanden

0,25 – 1,0 mg per dag.

Volwassenen (inclusief ouderen) en kinderen/adolescenten ouder dan 12 jaar

0,5 – 2,0 mg per dag. In zeer ernstige gevallen kan de dosis verder worden verhoogd.

Pseudokroep

Bij baby’s en kinderen met pseudokroep, is de gebruikelijke dosering 2 mg verneveld budesonide. Dit wordt gegeven als een enkele toediening of als twee 1 mg doseringen met een tussenpoos van 30 minuten. De dosering kan iedere 12 uur worden herhaald tot een maximum van 36 uur of totdat klinische verbetering optreedt.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie bij kinderen jonger dan 6 maanden is nog niet vastgesteld.

Exacerbaties van COPD

Patiënten dienen behandeld te worden met een dagelijkse dosis van 4 tot 8 mg Budesonide Teva Steri-Neb, verdeeld over 2 tot 4 doses, totdat klinisch verbetering optreedt, maar niet langer dan 10 dagen achtereen.

Voor gebruik in de thuissituatie moet een passende training in vernevelingsbehandeling worden gegeven.

Het gebruik van Budesonide Teva Steri-Neb bij COPD patiënten met longontsteking of die invasieve mechanische beademing nodig hebben, is niet onderzocht.

Wijze van toediening

Voor inhalatie.

Astma

Eenmaal daagse toediening

Bij kinderen en volwassenen met mild tot matig stabiel astma met een onderhoudsdosis tussen de 0,25 mg en 1 mg budesonide per dag kan worden overwogen om eenmaal daags te doseren. Zowel bij patiënten die geen behandeling met corticosteroïden krijgen als bij goedgecontroleerde patiënten die reeds geïnhaleerde steroïden gebruiken, kan worden gestart met eenmaal daagse toediening. De dosis kan in de ochtend en in de avond worden gegeven. Wanneer het astma verslechtert, moet de dosis worden verhoogd door deze tweemaal daags toe te dienen.

Aanvang van het effect

Binnen 3 dagen na aanvang van toediening van budesonide kan verbetering van het astma optreden. Het maximale effect zal pas na 2 tot 4 weken behandeling worden bereikt.

Patiënten met onderhoudsbehandeling met orale glucocorticoïden

Het is mogelijk om de dosis orale glucocorticoïden door Budesonide vernevelsuspensie te vervangen of aanmerkelijk te verlagen waarbij de beheersing van het astma nog steeds gehandhaafd blijft of verbeterd wordt. Bij het overzetten van orale steroïden naar inhalatie budesonide moet de patiënt relatief stabiel zijn.

Aanvankelijk dient een hoge dosis van het geïnhaleerde budesonide te worden toegediend. Gedurende ongeveer 10 dagen kan het gelijktijdig met het tot dan toe gebruikte orale glucocorticoïd worden toegediend. Daarna wordt de orale dosis verlaagd (met bijvoorbeeld 2,5 mg prednisolon of een equivalente dosis per maand) tot het laagst mogelijke niveau. Bij veel patiënten is het mogelijk om het orale glucocorticoïd volledig te vervangen door geïnhaleerd budesonide.

Tijdens het afbouwen van de systemische corticosteroïd therapie zullen sommige patiënten steroïd-onttrekkingsverschijnselen meemaken, bijvoorbeeld spier- en/of gewrichtspijn, gebrek aan energie en depressie of zelfs verminderde longfunctie. Deze patiënten dienen geadviseerd te worden om door te gaan met de behandeling met geïnhaleerd budesonide, maar zij dienen tevens te worden onderzocht op objectieve tekenen van bijnierinsufficiëntie. Wanneer deze tekenen aanwezig zijn moet de dosis van het systemische corticosteroïd tijdelijk worden verhoogd en dan nog langzamer worden afgebouwd. In perioden van stress of ernstige astma-aanvallen kan het nodig zijn om patiënten in de overgangsfase te behandelen met systemische corticosteroïden. Voor meer informatie over het afbouwen van corticosteroïden, zie rubriek 4.4.

Doseringsschema

Het volgende schema dient te worden aangehouden:

* ofwel 2 ampullen Budesonide Teva Steri-Neb 0,5 mg/2 ml, vernevelsuspensie of 1 ampul Budesonide Teva Steri-Neb 1 mg/2 ml, vernevelsuspensie.

** 1 ampul Budesonide Teva Steri-Neb 0,5 mg/2 ml, vernevelsuspensie plus 1 ampul Budesonide Teva Steri-Neb 1 mg/2 ml, vernevelsuspensie.

*** 1 ampul Budesonide Teva Steri-Neb 0,25 mg/2 ml, vernevelsuspensie plus 1 ampul Budesonide Teva Steri-Neb 0,5 mg/2 ml, vernevelsuspensie.

Verdeling van de dosis en mengbaarheid

Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie, kan worden gemengd met 0,9 % natriumchlorideoplossing en met inhalatieoplossingen die terbutaline, salbutamol, natriumcromoglycaat of ipratropium bevatten.

Vernevelaar

Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie, moet worden toegediend met een jet-vernevelaar die is uitgerust met een mondstuk of een masker. De vernevelaar moet worden aangesloten op een compressor met een juiste luchtstoom (6-8 l/min) en het vulvolume dient tussen de 2 en 4 ml te zijn.

Er kan variatie zijn in de performance (afgegeven dosis) tussen vernevelaars, zelfs tussen die van hetzelfde merk en model.

Let op! Ultrasound vernevelaars zijn niet geschikt voor verneveling van Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie en kunnen daarom niet worden aanbevolen.

Instructies voor gebruik

Om het risico van orofaryngeale Candida-infecties te minimaliseren moet de patiënt na inhalatie de mond met water spoelen.

• Maak de vernevelaar klaar voor gebruik volgens de instructies van de fabrikant.
• Open het foliezakje en neem de strip met ampullen eruit. Neem een ampul uit de strip door te draaien en trekken (Figuur 1).

figuur 1

• Schud de ampul voorzichtig gedurende ongeveer 10 seconden of totdat er geen neerslag meer zichtbaar is.
• Houd de ampul rechtop en draai de bovenkant eraf (Figuur 2).

figuur 2

• Draai de ampul ondersteboven en knijp de inhoud van de ampul in het reservoir (kamer) van de vernevelaar (Figuur 3).

figuur 3

• De ampul is voor éénmalig gebruik. Daarom moet na iedere toediening ieder restant van het geneesmiddel in de vernevelaar worden weggegooid en de vernevelkamer moet gewassen en schoongemaakt worden. Was de vernevelkamer en mondstuk of gezichtsmasker met warm water of een milde zeep. Spoel goed af en droog door de vernevelkamer aan te sluiten op de luchtinlaat van de compressor.
• Patiënten moeten worden geïnstrueerd om hun mond met water te spoelen na het inhaleren van de voorgeschreven dosis om zo het risico op orofaryngeale spruw te minimaliseren.
• Patiënten moeten hun gezicht met water wassen na het gebruik van het gezichtsmasker om zo irritatie van de gezichtshuid te voorkomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute dyspneu of status astmaticus. Deze aandoeningen dienen te worden behandeld met kortwerkende β-sympathomimetica en andere bronchodilatoren.

Het overzetten van patiënten van orale corticosteroïden naar inhalatiecorticosteroïden en de daaropvolgende behandeling dient met zorg te geschieden. De patiënten dienen redelijk stabiel te zijn voordat met een hoge dosering inhalatiesteroïden wordt begonnen in aanvulling op hun gebruikelijke onderhoudsdosering van de systemische corticosteroïden. Na ongeveer 10 dagen wordt gestart met het afbouwen van de systemische corticosteroïden door een geleidelijke verlaging van de dagelijkse dosis (bijvoorbeeld elke maand 2,5 mg prednisolon of een vergelijkbaar product) naar een zo laag mogelijke dosering. Het is mogelijk om de orale corticosteroïden volledig te vervangen door inhalatiecorticosteroïden. Patiënten die overgestapt zijn op de inhalatiebehandeling en van wie de adrenocorticale functie verminderd is, kunnen extra systemische steroïden nodig hebben in tijden van stress, zoals operaties, infecties of verergerende astma-aanvallen.

Patiënten die een noodbehandeling met een hoge dosering corticosteroïden of een verlengde behandeling met de maximale aanbevolen dosering inhalatie-corticosteroïden nodig hebben gehad, kunnen eveneens risico op een verminderde bijnierfunctie lopen. Deze patiënten kunnen, wanneer zij blootgesteld worden aan stress, klachten en verschijnselen vertonen van bijnierschorsinsufficiëntie. Gedurende perioden van stress en een electieve operatie, dient additionele systemische corticosteroïd bescherming te worden overwogen.

Bij de overgang van orale therapie op geïnhaleerd budesonide kunnen symptomen optreden die voorheen door de systemische behandeling met glucocorticoïden zijn onderdrukt, bijvoorbeeld verschijnselen als allergische rhinitis, eczeem en gewrichtspijn. Er dient een speciale behandeling te worden gegeven om deze verschijnselen te behandelen.

Patiënten die voorheen afhankelijk zijn geweest van orale corticosteroïden, kunnen ten gevolge van langdurige systemische behandeling met corticosteroïden, verschijnselen vertonen van een verminderde adrenale functie. Na beëindiging van de behandeling met orale corticosteroïden kan het herstel lange tijd vergen en daarom kunnen patiënten, die afhankelijk zijn van orale steroïden en overgezet zijn op budesonide, voor een bepaalde tijd een risico lopen van een verminderde adrenocorticale functie. In deze gevallen dient de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA) regelmatig te worden onderzocht.

Sommige patiënten voelen zich bij het afbouwen van de systemische corticosteroïden algeheel niet goed, ook al blijft hun ademhalingsfunctie gelijk of wordt deze zelfs beter. Deze patiënten moeten aangemoedigd worden door te gaan met de behandeling met geïnhaleerd budesonide en te stoppen met orale corticosteroïden, tenzij er klinische verschijnselen zijn die het tegendeel bewijzen, bijvoorbeeld verschijnselen die wijzen op adrenale insufficiëntie. In deze gevallen is een tijdelijke verhoging van de dosering van het orale glucocorticosteroïd soms noodzakelijk.

Bij patiënten met ernstige leverstoornissen kan de eliminatie van corticosteroïden beïnvloed zijn. De eliminatiesnelheid wordt verlaagd en de systemische beschikbaarheid verhoogd. Men dient rekening te houden met mogelijke systemische bijwerkingen. De farmacokinetiek van budesonide na intraveneuze toediening was echter gelijk bij patiënten met cirrose en bij gezonde vrijwilligers. Na orale toediening van budesonide werd bij patiënten met leverinsufficiëntie wel een effect op de farmacokinetiek gezien: de systemische beschikbaarheid nam toe. Dit kan klinisch relevant zijn bij patiënten met een zeer ernstige leverinsufficiëntie.

Zoals bij andere inhalatietherapieën kunnen paradoxale bronchospasmen optreden, wat zich kan uiten in plotseling piepende ademhaling na het doseren. Indien dit optreedt, dient de behandeling met budesonide onmiddellijk te worden gestaakt. De patiënt dient te worden onderzocht en indien nodig een andere behandeling te krijgen.

Als ondanks een gecontroleerde behandeling toch een acute episode van dyspneu optreedt, dient een snel werkende inhalatiebronchodilator te worden gebruikt en een medisch onderzoek te worden overwogen. Wanneer, ondanks een maximale dosis van inhalatiecorticosteroïden, de verschijnselen van astma niet voldoende verminderen, kunnen de patiënten een kortdurende behandeling met systemische corticosteroïden nodig hebben. In die gevallen is het nodig om de behandeling met inhalatiecorticosteroïden voort te zetten, tegelijk met de behandeling via de systemische route.

Bij gebruik van inhalatiecorticosteroïden kunnen systemische effecten optreden, vooral bij hoge doses die voor lange tijd worden voorgeschreven. Deze effecten zijn minder waarschijnlijk bij behandeling met inhalatie therapie dan bij gebruik van orale corticosteroïden. De mogelijke systemische effecten omvatten het syndroom van Cushing, kenmerken van Cushing, adrenale suppressie, groeivertraging bij kinderen en adolescenten, verminderde botmineraaldichtheid, cataract, glaucoom en meer zeldzaam een aantal psychologische of gedragseffecten waaronder psychomotore hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (vooral bij kinderen). Daarom is het van belang dat de dosis inhalatiecorticosteroïden ingesteld wordt op de laagste dosis waarbij astma nog effectief onder controle wordt gehouden.

Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Exacerbatie van klinische symptomen van astma kan het gevolg zijn van acute bacteriële luchtweginfecties en behandeling met de juiste antibiotica kan nodig zijn. Deze patiënten moeten wellicht de dosis van geïnhaleerd budesonide verhogen, en een korte kuur met orale corticosteroïden kan nodig zijn. Een snel werkende inhalatie bronchodilator dient gebruikt te worden als reddingsmedicatie om de acute verschijnselen van astma te verlichten.

Speciale voorzorgen zijn nodig bij patiënten met een actieve en sluimerende longtuberculose en bij patiënten met een fungale, virale of andere luchtweginfecties. Hiermee moet rekening gehouden worden bij de behandeling van astma bij patiënten die ook een luchtweginfectie hebben; zowel de astma als de luchtweginfectie dient adequaat behandeld te worden.

Bij patiënten met een overmatige slijmsecretie in de luchtwegen kan een korte behandeling met orale corticosteroïden nodig zijn.

Tijdens de behandeling met geïnhaleerde corticosteroïden kunnen orale candida-infecties optreden. Het kan nodig zijn om deze infecties met geschikte antischimmelmiddelen te behandelen en bij sommige patiënten kan het nodig zijn om de behandeling te stoppen (zie rubriek 4.2).

Het wordt aanbevolen om de vernevelsuspensie met corticosteroïd eerder via een mondstuk te inhaleren dan met een gezichtsmasker om lokale irritaties van de gezichtshuid te voorkomen. Bij het gebruik van een gezichtsmasker, dient het gezicht na afloop van de verneveling met water te worden gewassen.

De vernevelkamer en het mondstuk (of gezichtsmasker) dienen na iedere toediening met warm water en een milde zeep te worden schoongemaakt. Ze moeten daarna goed afgespoeld en gedroogd worden door de vernevelkamer op de compressor aan te sluiten.

Gelijktijdig gebruik van ketoconazol, HIV-proteaseremmers of andere krachtige CYP3A4-remmers dient te worden vermeden. Als dit niet mogelijk is, dient de periode tussen toediening van de twee geneesmiddelen zo lang mogelijk te zijn (zie rubriek 4.5).

Pneumonie bij patiënten met COPD

Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een ziekenhuisopname nodig was, is waargenomen bij patiënten met COPD die geïnhaleerde corticosteroïden kregen. Er zijn enkele aanwijzingen voor een toegenomen risico op pneumonie met een toenemende steroïddosis, maar dit is niet overtuigend aangetoond in alle onderzoeken.

Er is geen overtuigend klinisch bewijs voor intra-klasseverschillen tussen geïnhaleerde corticosteroïdproducten wat betreft de omvang van het risico op pneumonie.

Artsen moeten alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie bij patiënten met COPD, omdat de klinische kenmerken van dergelijke infecties een overlap vertonen met de symptomen van COPD-exacerbaties.

Risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD zijn onder andere huidig rookgedrag, hogere leeftijd, lage body mass index (BMI) en ernstig COPD.

Pediatrische patiënten

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar met betrekking tot de mogelijke groeiremmende werking van budesonide bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 4 jaar.

Invloed op de groei

Het wordt aanbevolen om de lengte van de kinderen die langdurig met inhalatiecorticosteroïden behandeld worden, regelmatig te controleren. Als groeivertraging optreedt, dient de behandeling opnieuw beoordeeld te worden met als doel de dosering van het inhalatiecorticosteroïd te verlagen. De voordelen van de corticosteroïdbehandeling en de mogelijke risico’s op de onderdrukking van de groei, moeten zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen. Daarbij kan overwogen worden om de patiënt te verwijzen naar een kinderlongarts.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het metabolisme van budesonide vindt voornamelijk plaats via CYP3A4. Daarom kunnen remmers van dit enzym, bijv. ketoconazol, itraconazol en HIV-proteaseremmers (ritonavir en saquinavir), de systemische blootstelling aan budesonide verschillende malen verhogen (zie rubriek 4.4). Omdat gegevens over aanbevolen doseringen ontbreken, dient deze combinatie te worden vermeden. Indien dit niet mogelijk is, dient de periode tussen gebruik de behandelingen zo lang mogelijk te zijn en een vermindering in de dosering van budesonide kan worden overwogen.

Verwacht wordt dat gelijktijdige behandeling met CYP3A-remmers, waaronder geneesmiddelen die cobicistat bevatten, het risico op systemische bijwerkingen zal verhogen. De combinatie moet worden vermeden, tenzij de voordelen zwaarder wegen dan het verhoogde risico op systemische corticosteroïde bijwerkingen, in welk geval patiënten moeten worden gecontroleerd op systemische corticosteroïde bijwerkingen.

Een ACTH stimulatietest voor de diagnose van hypofyse-insufficiëntie kan een foutief resultaat (lage waarden) geven, omdat de bijnierfunctie onderdrukt kan zijn.

Beperkte gegevens over deze interactie van hoog-gedoseerd budesonide duiden er op dat een aanzienlijke toename in plasmaspiegels (gemiddeld viervoudig) kan optreden als itraconazol, 200 mg éénmaal daags, tegelijk met geïnhaleerd budesonide (éénmalige dosis van 1000 μg) wordt toegediend.

Andere sterke remmers van CYP3A4, zoals erytromycine en claritromycine, kunnen waarschijnlijk ook de plasmaconcentraties van budesonide aanzienlijk verhogen.

Bij vrouwen die tevens worden behandeld met oestrogenen en anticonceptie steroïden zijn verhoogde plasmaconcentraties en versterkte effecten van corticosteroïden waargenomen, maar bij gelijktijdige inname van laag-gedoseerde orale anticonceptie en gebruik van budesonide is geen effect waargenomen.

Gelijktijdige toediening van cimetidine kan een lichte toename in de plasmaconcentratie van budesonide geven, die doorgaans klinisch niet significant is.

De remmende werking op de bijnierfunctie is additief bij gelijktijdig gebruik van systemische of intranasale steroïden.

Er zijn geen interacties waargenomen tussen budesonide en andere geneesmiddelen welke gebruikt worden bij de behandeling van astma.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De meeste resultaten van prospectieve epidemiologische studies en wereldwijde post-marketing gegevens hebben niet geleid tot detectie van een verhoogd risico op bijwerkingen voor de foetus en het pasgeboren kind door gebruik van geïnhaleerd budesonide gedurende de zwangerschap. Het voortzetten van een adequate behandeling van astma tijdens de zwangerschap is zowel voor de foetus als voor de moeder van belang. Zoals met andere geneesmiddelen die tijdens de zwangerschap worden toegediend, geldt dat het voordeel van toediening van budesonide aan de moeder moeten worden afgewogen tegen de risico’s voor de foetus.

Borstvoeding

Budesonide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij therapeutische doses worden echter geen effecten op de zuigeling verwacht. Budesonide kan worden gebruikt tijdens borstvoeding.

Onderhoudsbehandeling met geïnhaleerd budesonide (200 of 400 microgram tweemaal daags) bij astmatische vrouwen die borstvoeding geven, leidt tot verwaarloosbare systemische blootstelling van de baby’s die borstvoeding krijgen aan budesonide.

In een farmacokinetische studie was de geschatte dagelijkse dosis voor baby’s 0,3 % van de dagelijkse maternale dosis voor beide doseringen, en de gemiddelde plasmaconcentratie bij baby’s werd geschat op 1/600^ste van de concentraties die in maternaal plasma worden gevonden, uitgaande van complete orale biologische beschikbaarheid bij baby’s. De budesonide-concentraties in plasma monsters van baby’s waren allen onder de kwantificeringsgrens.

Gebaseerd op de gegevens van geïnhaleerd budesonide en het feit dat budesonide binnen het therapeutische doseergebied na nasale, geïnhaleerde, orale of rectale toediening lineaire farmacokinetische eigenschappen heeft, wordt verwacht dat, bij therapeutische doses budesonide, de blootstelling voor de zuigeling laag is.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Tekenen en symptomen van systemische glucocorticosteroïd bijwerkingen kunnen zich incidenteel voordoen met geïnhaleerde glucocorticosteroïden, waarschijnlijk afhankelijk van de dosis, duur van de blootstelling, gelijktijdige en eerdere corticosteroïdblootstelling en individuele gevoeligheid.

Lijst met bijwerkingen

De frequenties zijn als volgt gedefinieerd:

Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥1/100, <1/10)

Soms (≥1/1.000, <1/100)

Zelden (≥1/10.000, <1/1.000)

Zeer zelden (<1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

* Zie “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: irritatie van de gezichtshuid”, hieronder

** Zie “Pediatrische populatie” hieronder

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Irritatie van de gezichtshuid, als voorbeeld van een overgevoeligheidsreactie, is opgetreden in sommige gevallen waarin een vernevelaar met een gezichtsmasker is gebruikt. Om irritatie te voorkomen moet het gezicht na gebruik van het masker worden gewassen met water.

In placebo-gecontroleerde studies werd cataract ook soms in de placebogroep gemeld.

Klinische trials met 13119 patiënten met geïnhaleerd budesonide en 7278 patiënten zijn samengevoegd. De frequentie van angst was 0,52% bij geïnhaleerd budesonide en 0,63% bij placebo; van depressie was dat 0,67% bij geïnhaleerd budesonide en 1,15% bij placebo.

Er bestaat een verhoogd risico op pneumonie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd COPD die beginnen met de behandeling met geïnhaleerde corticosteroïden. Een gewogen beoordeling van 8 verzamelde klinische studies met 4643 COPD patiënten die waren behandeld met budesonide en 3643 patiënten die gerandomiseerd waren voor een andere behandeling van met geïnhaleerde corticosteroïden liet echter geen verhoogd risico van pneumonie zien. De resultaten van de eerste 7 van deze 8 onderzoeken zijn als meta-analyse gepubliceerd.

Behandeling met geïnhaleerd budesonide kan een candida-infectie in de mondkeelholte veroorzaken. Uit ervaringen is gebleken dat candida-infecties minder voorkomen indien de inhalatie voor de maaltijden plaatsvindt en/of wanneer de mond na de inhalatie wordt gespoeld. In de meeste gevallen kan deze aandoening met een plaatselijke antischimmeltherapie worden behandeld zonder onderbreking van de budesonide-inhalatie.

Gewoonlijk kan hoesten worden voorkomen door inhalatie van een beta-2-agonist (bijvoorbeeld terbutaline) 5-10 minuten voor toediening van Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie.

Er kunnen systemische effecten van inhalatiecorticosteroïden optreden, vooral bij hoge doseringen die langdurig worden gebruikt. Hieronder kunnen vallen adrenale suppressie, groeivertraging bij kinderen en adolescenten, verminderde botmineraaldichtheid, cataract en glaucoom, en gevoeligheid voor infecties. Het vermogen om zich aan te passen aan stress kan verminderen. De systemische effecten als beschreven treden echter waarschijnlijk bij geïnhaleerd budesonide minder op dan bij orale corticosteroïden.

Pediatrische populatie

Vanwege het risico op groeiachterstand bij de pediatrische populatie, moet de groei worden gevolgd zoals beschreven in rubriek 4.4.

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van budesonide bij kinderen met overgewicht of obesitas. Gewichtsverlies is echter een doelstelling die in overweging moet worden genomen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Een acute overdosis met budesonide geeft gewoonlijk geen klinische problemen.

Verschijnselen

Het enige schadelijke effect na een groot aantal sprays in een korte periode is suppressie van de cortex functie. In geval van chronisch gebruik van zeer hoge doses kan naast adrenocorticale suppressie een zekere mate van cortex atrofie optreden.

Behandeling

Acute overdosering: Er hoeven geen acute maatregelen te worden genomen. De behandeling met budesonide dient te worden voortgezet met de laagst mogelijke effectieve onderhoudsdosis. De verminderde adrenocorticale functie zal automatisch herstellen binnen enkele dagen.

Chronische overdosering: Bij patiënten die chronisch excessieve doseringen budesonide gebruiken, kunnen systemische glucocorticosteroïd-effecten optreden, zoals hypercorticisme en bijniersuppressie (zie rubriek 4.4). Patiënten die hogere doseringen dan goedgekeurd ontvangen, dienen nauwlettend te worden gevolgd en de dosering moet geleidelijk worden verlaagd. De patiënt moet worden behandeld als afhankelijk van steroïden en dient te worden overgezet op een passende onderhoudsdosis met een systemisch steroïd, bijvoorbeeld prednisolon. Zodra de conditie stabiel is moet de patiënt de behandeling met de aanbevolen dosis geïnhaleerd budesonide voortzetten.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: glucocorticoïden, ATC-code: R03 BA 02.

Werkingsmechanisme

Budesonide is een halogeenvrij glucocorticosteroïd met een krachtige plaatselijke ontstekingsremmende werking met weinig systemische effecten. Budesonide wordt na absorptie namelijk snel in de lever geïnactiveerd (zie ook rubriek 5.2). Het precieze werkingsmechanisme van glucocorticoïden bij de behandeling van astma wordt niet volledig begrepen. Ontstekingsremmende effecten (waarbij T-cellen, eosinofiele cellen en mestcellen betrokken zijn) zoals remming van de afgifte van ontstekingsmediatoren en de remming van de door cytokinen gemedieerde immuunrespons, zijn waarschijnlijk belangrijk.

Na een eenmalige dosering oraal geïnhaleerd budesonide, toegediend via Turbuhaler, is verbetering van de longfunctie al binnen enkele uren aantoonbaar. Een therapeutisch effect van oraal geïnhaleerd budesonide is echter pas na enige weken maximaal.

Farmacodynamische effecten

Een klinisch onderzoek bij astmapatiënten waarin geïnhaleerd en oraal budesonide, in doses die berekend waren om vergelijkbare systemische biologische beschikbaarheid te bereiken, werden vergeleken met placebo toonde statistisch significante effecten aan van geïnhaleerd budesonide maar niet van oraal budesonide. Het therapeutische effect van normaal gebruikte doses geïnhaleerd budesonide kan daarom voornamelijk verklaard worden door een direct effect op de luchtwegen.

In challenge testen bij proefdieren en bij patiënten heeft budesonide een anti-anafylactische en anti-inflammatoire werking laten zien. Dit effect uit zich door verminderde obstructie in de bronchiën in zowel de directe als vertraagde allergische reactie.

Ook werd aangetoond dat budesonide de reactiviteit van de luchtwegen op histamine en metacholine bij hyperreactieve patiënten vermindert. Behandeling met geïnhaleerd budesonide is met effect gebruikt om inspanning-geïnduceerd astma te voorkomen.

Invloed op de plasmacortisolspiegel

Studies bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat budesonide een dosis-gerelateerde werking op de plasma- en urinecortisolwaarden heeft. Met de ACTH test is aangetoond dat budesonide in de aanbevolen doses een significant kleinere invloed heeft op de bijnierfunctie dan 10 mg prednison.

In klinisch onderzoek is aangetoond dat budesonide een goede werking uitoefent bij bronchiale astma en dat de bijwerkingen bij onderhoudstherapie meestal van lichte aard zijn.

Exacerbaties van COPD

Verschillende studies hebben aangetoond dat verneveld budesonide, 4 tot 8 mg per dag, exacerbaties van COPD effectief behandelt.

In een dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met 199 patiënten met acute

COPD-exacerbaties, werden patiënten behandeld met verneveld budesonide 8 mg per dag (viermaal daags 2 mg (n=71)) of met oraal prednisolon, elke 12 uur 30 mg (n=62) of met placebo (n=66), gedurende 3 dagen. Verbetering van FEV₁ na luchtwegverwijding in vergelijking met placebo was 0,10 l met budesonide en 0,16 l met prednisolon; het verschil tussen beide actieve behandelingen was niet statistisch significant. Het gedeelte patiënten met een klinische verbetering van ten minste 0,15 l in FEV₁ na luchtwegverwijding was groter in de groep die verneveld budesonide kreeg (34%) en in de groep die prednisolon kreeg (48%) dan in de placebogroep (18%). De verschillen waren statistisch significant voor beide actieve behandelingen versus placebo (p<0,05) maar niet tussen de actieve behandelingen.

Pediatrische patiënten

Er zijn gelimiteerde gegevens uit lange termijn onderzoeken die stellen dat de meeste kinderen en adolescenten die behandeld worden met geïnhaleerde budesonide een normale lengte bereiken. Er is echter een initieel kleine maar voorbijgaande vermindering in groei (ongeveer 1 cm) waargenomen. Dit komt meestal voor binnen het eerste jaar van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Klinische astma

De klinische effectiviteit van Budesonide vernevelsuspensie is in een groot aantal studies geëvalueerd en het is aangetoond dat budesonide werkzaam is bij zowel volwassenen en kinderen als een één- of tweemaal daagse medicatie voor de profylaxe van persisterende astma.

Klinische - kroep

In een aantal studies bij kinderen met kroep, is Budesonide vernevelsuspensie vergeleken met een placebo. Voorbeelden van representatieve studies die het gebruik van budesonide vernevelsuspensie voor de behandeling van kinderen met kroep evalueren, worden hieronder weergegeven.

Effectiviteit bij kinderen met lichte tot matige kroep

Een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 87 kinderen (in de leeftijd van 7 maanden tot 9 jaar) die in het ziekenhuis waren opgenomen met een klinisch vastgestelde kroep, werd uitgevoerd om te bepalen of Budesonide vernevelsuspensie de kroepsymptoomscores verbeterde of de duur van de ziekenhuisopname verkortte. Een initiële dosis van budesonide (2 mg) of placebo werd toegediend, gevolgd door ofwel 1 mg budesonide of placebo elke 12 uur. Budesonide verbeterde de kroepscore statistisch significant na 12 en 24 uur en na 2 uur bij patiënten met een initiële kroepsymptoomscore van meer dan 3. Er was eveneens een verlaging van het aantal opnamedagen met 33%.

Effectiviteit bij kinderen met matige tot ernstige kroep

Een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd vergeleek de effectiviteit van Budesonide vernevelsuspensie en placebo bij 83 zuigelingen en kinderen (in de leeftijd van 6 maanden tot 8 jaar) die in het ziekenhuis waren opgenomen voor kroep. Patiënten kregen elke 12 uur met een maximum van 36 uur of tot ontslag uit het ziekenhuis, ofwel 2 mg budesonide of placebo. De totale kroepsymptoomscore werd beoordeeld na 0, 2, 6, 12, 24, 36 en 48 uur na de eerste dosis. Na 2 uur toonden zowel de budesonide-groep als de placebogroep een vergelijkbare verbetering van de kroepsymptoomscores, zonder statistisch significant verschil tussen de groepen. Na 6 uur verbeterde de kroepsymptoomscores in de budesonide-groep statistisch significant ten opzichte van de placebogroep. Deze verbetering ten opzichte van placebo was in vergelijkbare mate aangetoond na 12 en 24 uur.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Bij volwassenen is de systemische biologische beschikbaarheid van budesonide na toediening van Budesonide vernevelsuspensie met een vernevelaar ongeveer 15 % van de gedeclareerde dosis en 40 – 70 % van de dosis die wordt afgeleverd aan de patiënt. Slechts een klein deel van de systemisch beschikbare dosis is afkomstig van doorslikken van de inhalatiesuspensie. De piek plasmaconcentratie na toediening van éénmalige dosis van 2 mg wordt 10 – 30 minuten na het begin van het inhaleren bereikt en bedraagt ongeveer 4 nmol/l.

Distributie

Het distributievolume bij volwassenen bedraagt ongeveer 3,0 l/kg en de plasma-eiwitbinding is ongeveer 85-90 %.

Metabolisme

Ongeveer 90 % van budesonide ondergaat first-pass biotransformatie in de lever via CYP 3A4 tot metabolieten met een lage glucocorticoïd activiteit. De glucocorticoïd activiteit van de belangrijkste metabolieten, 6-beta-hydroxybudesonide en 16-alfa-hydroxyprednisolon, is minder dan 1 % van die van budesonide.

Eliminatie

De metabolieten worden onveranderd of als conjugaat voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Onveranderd budesonide wordt niet in de urine aangetroffen. Budesonide heeft een grote systemische klaring (ongeveer 1,2 l/min) bij gezonde volwassenen en de eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 2 – 3 uur.

Lineariteit

In klinisch relevante doses is de farmacokinetiek van budesonide dosisproportioneel.

Pediatrische populatie

Budesonide heeft een systemische klaring van ongeveer 0,5 l/min bij kinderen (4 tot 6 jaar) met astma. Kinderen hebben een klaring per kg lichaamsgewicht die ongeveer 50 % hoger is dan volwassenen. De halfwaardetijd van budesonide na inhalatie is ongeveer 2,3 uur bij astmatische kinderen, hetgeen grofweg hetzelfde is als bij gezonde volwassenen. Bij kinderen met astma in de leeftijd van 4-6 jaar is de systemische biologische beschikbaarheid van budesonide na toediening van budesonide vernevelsuspensie met een vernevelaar (Pari LC Jet Plus® met Pari Master® compressor) ongeveer 6 % van de gedeclareerde dosis en 26 % van de dosis die wordt toegediend aan de patiënt. De systemische beschikbaarheid bij kinderen is ongeveer de helft van die bij gezonde volwassenen.

De piekplasmaconcentratie na toediening van éénmalige dosis budesonide verneveling van 1 mg wordt ongeveer 20 minuten na het begin van het inhaleren bereikt en bedraagt ongeveer 2,4 nmol/l bij kinderen met astma van 4 – 6 jaar. De blootstelling (C_max en AUC) aan budesonide na een enkele dosis van 1 mg via verneveling bij kinderen van 4 – 6 jaar oud is vergelijkbaar met die bij gezonde volwassenen aan wie dezelfde dosis budesonide met hetzelfde vernevelingssysteem werd toegediend.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit van budesonide is laag en van dezelfde grootte en type als dat van andere glucocorticosteroïden.

Resultaten uit subacute en chronische toxiciteitonderzoeken, en uit genotoxiciteitsstudies en carcinogeniteitsstudies gaven geen bijzonder risico voor mensen als budesonide in therapeutische doses werd toegediend.

Hoewel er een stijging in incidentie van hersenglioma’s bij mannelijke ratten bleek voor te komen, kon dit niet bevestigd worden in een herhaald onderzoek. Beschikbare klinische ervaring duidt er niet op dat budesonide hersenglioma’s of andere primaire neoplasmata bij de mens veroorzaakt.

Glucocorticoïden, inclusief budesonide, hebben bij dieren teratogenen effecten veroorzaakt, zoals gespleten gehemelte en skeletafwijkingen. Soortgelijke effecten zijn bij therapeutische doseringen bij de mens onwaarschijnlijk.

Resultaten uit dierstudies tonen aan dat de aanwezigheid van overmatige prenatale glucocorticosteroïden een verhoogde kans op een intra-uterine groeistoornis, cardiovasculaire aandoeningen op volwassen leeftijd en permanente veranderingen in de dichtheid van glucocorticoïdereceptoren, neurotransmitter turn-over en gedrag bij blootstelling aan een dosis beneden het teratogene dosisbereik, geeft.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Dinatriumedetaat

Natriumchloride

Polysorbaat 80 (E433)

Citroenzuurmonohydraat (E330)

Natriumcitraatdihydraat (E331)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddelen mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopend: 2 jaar.

Na eerste opening van het foliesachet: 3 maanden.

Geopende ampul: direct gebruiken. Verwijder elk restje geneesmiddel.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

Rechtop bewaren. Bewaar de ampullen in het geopende sachet. Het geopende sachet in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Ook mogen de sachets niet bevroren worden. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en andere instructies

Ampullen voor éénmalig gebruik van lage dichtheid polyethyleen. Elke ampul bevat 2 ml suspensie. Strips van 5 ampullen zijn verpakt in een foliesachet en de sachets zijn in een doos verpakt.

Verpakkingsgrootten:

5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 of 60 ampullen voor éénmalig gebruik.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Budesonide Teva Steri-Neb, vernevelsuspensie kan worden gemengd met 0,9 % fysiologisch zout en met oplossingen van terbutaline, salbutamol, natriumcromoglycaat of ipratropiumbromide. Het mengsel moet binnen 30 minuten gebruikt worden.

Elke ampul is uitsluitend voor éénmalig gebruik.

Gebruik de geopende ampul direct. Elk restant van de suspensie die in de ampul is achtergebleven, moet weggegooid worden.

Het product is steriel totdat het geopend wordt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva Nederland B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 112503, Budesonide Teva Steri-Neb 0,25 mg/2 ml vernevelsuspensie

RVG 112504, Budesonide Teva Steri-Neb 0,5 mg/2 ml vernevelsuspensie

RVG 112505, Budesonide Teva Steri-Neb 1,0 mg/2 ml vernevelsuspensie

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 januari 2014

Datum van laatste verlenging: 30 april 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 4.4, 4.8, 5.2, 6.5: 3 oktober 2022

0722.16v.LD