Belfor HCT – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Belfor HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten

Belfor HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten

Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten

Belfor HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmomhulde tabletten

Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Belfor HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten:

Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg olmesartan medoxomil, 5 mg amlodipine (als amlodipine besilaat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Belfor HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten:

Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg olmesartan medoxomil, 5 mg amlodipine (als amlodipine besilaat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten:

Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg olmesartan medoxomil, 10 mg amlodipine (als amlodipine besilaat) en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Belfor HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmomhulde tabletten:

Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg olmesartan medoxomil, 5 mg amlodipine (als amlodipine besilaat) en 25 mg hydrochloorthiazide.

Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmomhulde tabletten:

Elke filmomhulde tablet bevat 40 mg olmesartan medoxomil, 10 mg amlodipine (als amlodipine besilaat) en 25 mg hydrochloorthiazide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Belfor HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten:

Licht oranje, ronde, filmomhulde tablet van 8 mm met aan één zijde de inscriptie C51.

Belfor HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten:

Lichtgele, ronde, filmomhulde tablet van 9,5 mm met aan één zijde de inscriptie C53.

Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten:

Grijs-rode, ronde, filmomhulde tablet van 9,5 mm met aan één zijde de inscriptie C55.

Belfor HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmomhulde tabletten:

Lichtgele, ovale, filmomhulde tablet van 15 x 7 mm met aan één zijde de inscriptie C54.

Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmomhulde tabletten:

Grijs-rode, ovale, filmomhulde tablet van 15 x 7 mm met aan één zijde de inscriptie C57.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Add-on therapie:

Belfor HCT is aangewezen bij volwassen patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende onder controle kan worden gebracht met olmesartan medoxomil en amlodipine in een twee-componenten-formulatie.

Substitutietherapie:

Belfor HCT is geïndiceerd als substitutietherapie bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk onder controle is met een combinatie van olmesartan medoxomil, amlodipine en hydrochloorthiazide, ingenomen als een duo-preparaat (olmesartan medoxomil en amlodipine of olmesartan medoxomil en hydrochloorthiazide) met een mono-preparaat (hydrochloorthiazide of amlodipine).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis Belfor HCT is 1 tablet per dag.

Add-on therapie:

Belfor HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten mag gegeven worden aan patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle kan worden gebracht met olmesartan medoxomil 20 mg en amlodipine 5 mg toegediend als een twee-componenten-preparaat.

Belfor HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten mag gegeven worden aan patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle kan worden gebracht met olmesartan medoxomil 40 mg en amlodipine 5 mg toegediend als een twee-componenten-preparaat of aan patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle is met Belfor HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Belfor HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmomhulde tabletten mag gegeven worden aan patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle kan worden gebracht met Belfor HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten mag gegeven worden aan patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle kan worden gebracht met olmesartan medoxomil 40 mg en amlodipine 10 mg toegediend als een twee-componenten-preparaat of aan patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle is met Belfor HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg.

Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmomhulde tabletten mag gegeven worden aan patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle kan worden gebracht met Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg of Belfor HCT 40 mg/5 mg/25 mg.

Het is aangeraden om stapsgewijs de individuele componenten te titreren alvorens op de drie-componenten-combinatie over te schakelen. Als het klinisch aangewezen is, mag er direct overgeschakeld worden van de twee-componenten naar de drie-componenten-combinatie.

Substitutietherapie:

Patiënten die onder controle zijn met een vaste dosis olmesartan medoxomil, amlodipine en hydrochloorthiazide, waarbij de drie componenten gelijktijdig ingenomen worden als een duo-preparaat (olmesartan medoxomil en amlodipine of olmesartan medoxomil en hydrochloorthiazide) met een mono-preparaat (hydrochloorthiazide of amlodipine) mogen overgeschakeld worden op Belfor HCT, met behoud van de individuele dosering voor elk van de componenten.

De maximale aanbevolen dosis Belfor HCT is 40 mg/10 mg/25 mg per dag.

Ouderen (65 jaar of meer)

Voorzichtigheid, inclusief een frequentere controle van de bloeddruk, is aanbevolen bij oudere personen, vooral bij de maximale dosis Belfor HCT van 40 mg/10 mg/25 mg per dag.

Een verhoging van de dosis moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren bij oudere personen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over gebruik van Belfor HCT bij patiënten van 75 jaar of ouder. Het is aangeraden bij hen uiterst voorzichtig te werk te gaan, hen van nabij te volgen en regelmatig de bloeddruk te controleren.

Nierinsufficiëntie

De maximale dosis bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30-60 ml/min) is Belfor HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, gezien de beperkte ervaring met 40 mg olmesartan medoxomil bij deze groep van patiënten.

Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie is controle van de kalium- en creatinineserumspiegels aanbevolen.

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineclearance < 30 ml/min) is het gebruik van Belfor HCT gecontra-indiceerd (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Belfor HCT moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie mag de maximale dosis Belfor HCT niet hoger zijn dan

20 mg/5 mg/12,5 mg per dag. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is nauwgezette controle van de bloeddruk en de nierfunctie aanbevolen.

Zoals geldt voor alle calcium-antagonisten, is de halfwaardetijd van amlodipine verlengd bij patiënten met een verminderde leverfunctie en dosis aanbevelingen werden nog niet vastgesteld. Belfor HCT moet daarom met de nodige voorzichtigheid toegediend worden aan deze patiënten. De farmacokinetiek van amlodipine werd nog niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een leverinsufficiëntie moet de therapie met de laagst mogelijke dosis amlodipine opgestart worden en het optitreren gebeurt geleidelijk.

Belfor HCT mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 5.2), cholestase of galwegobstructie (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

Belfor HCT is niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar bij gebrek aan informatie over de veiligheid en werkzaamheid.

Wijze van toediening:

De tablet moet ingeslikt worden met een voldoende hoeveelheid vloeistof (bv. een glas water). De tablet niet kauwen en elke dag op hetzelfde tijdstip innemen.

Belfor HCT kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor stoffen afgeleid van sulfonamide (hydrochloorthiazide is een geneesmiddel afgeleid van sulfonamide) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Refractaire hypokaliëmie, hypercalcemie, hyponatriëmie en symptomatische hyperuricemie

Ernstige leverinsufficiëntie, cholestase en galwegobstructie (zie rubriek 5.2).

Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van Belfor HCT met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Omdat Belfor HCT amlodipine bevat, is het gecontraindiceerd bij patiënten met:

• Shock (inclusief cardiogene shock).
• Ernstige hypotensie
• Obstructie van het uitstroomkanaal van het linkerventrikel (bv. ernstige aortastenose).
• Hemodynamisch onstabiel hartfalen na acuut myocardinfarct.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met hypovolemie of natriumdepletie:

Symptomatische hypotensie kan optreden bij patiënten met volume- en/of natriumdepletie ten gevolge van een doorgedreven diureticatherapie, een zoutarm dieet, diarree of braken, vooral na de eerste dosis. Alvorens Belfor HCT toe te dienen is het aanbevolen om deze aandoeningen te corrigeren of om de patiënt bij het begin van de behandeling onder strikt medisch toezicht te houden.

Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem:

Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie vooral afhankelijk zijn van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of onderliggende nierziekte, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, azotemie, oligurie of, zelden, acuut nierfalen.

Renovasculaire hypertensie:

Er bestaat een verhoogd risico van ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie als patiënten met bilaterale nierarteriestenose of stenose van de arterie naar slechts één functionerende nier behandeld worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden.

Nierinsufficiëntie en niertransplantatie:

Wanneer Belfor HCT wordt gebruikt bij patiënten met een verminderde nierfunctie is een periodieke controle van de kalium- en creatininespiegels in het serum aanbevolen.

Het gebruik van Belfor HCT is niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).

Een aan thiazidediuretica geassocieerde azotemie kan optreden bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Indien progressieve nierinsufficiëntie manifest wordt, dient de behandeling nauwkeurig te worden herbeoordeeld en zal het stoppen van de diuretische therapie worden overwogen.

Er is geen ervaring met de toediening van Belfor HCT aan patiënten die kort geleden een niertransplantatie hebben ondergaan of bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (d.w.z. creatinineklaring < 12 ml/min).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Leverinsufficiëntie:

Bij patiënten met leverinsufficiëntie is de blootstelling aan amlodipine en olmesartan medoxomil verhoogd (zie rubriek 5.2).

Bovendien kunnen kleine veranderingen in de vocht- en de elektrolytenbalans gedurende de thiazidetherapie levercoma versnellen bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte.

Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van Belfor HCT aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie mag de dosis olmesartan medoxomil niet hoger zijn dan 20 mg (zie rubriek 4.2).

Bij patiënten met leverinsufficiëntie moet met de laagst mogelijke dosis amlodipine gestart worden. Nauw medisch toezicht is aangewezen bij aanvang van de therapie en bij elke dosisverhoging.

Het gebruik van Belfor HCT is gecontraindiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, cholestase of galwegobstructie (zie rubriek 4.3).

Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie:

Door de aanwezigheid van amlodipine in Belfor HCT, zoals voor andere vasodilatatoren, is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of mitralisklepstenose of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair aldosteronisme:

Patiënten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensieve geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem remmen. Daarom is het gebruik van Belfor HCT bij dergelijke patiënten niet aanbevolen.

Metabole en endocriene effecten:

Thiazidediuretica kunnen de glucosetolerantie verminderen. Bij diabetespatiënten kunnen dosisaanpassingen van insuline of orale hypoglykemische middelen nodig zijn (zie rubriek 4.5). Tijdens de behandeling met thiaziden kan een latente diabetes mellitus manifest worden.

Stijgingen van de cholesterol- en triglyceridenspiegels zijn bekende ongewenste effecten van thiazidediuretica.

Bij sommige patiënten die thiazidediuretica krijgen kan hyperurikemie optreden of kan het ontstaan van manifeste jicht versneld worden.

Verstoorde elektrolytenbalans:

Zoals met alle patiënten die diuretica krijgen, moeten de serumelektrolyten regelmatig worden bepaald.

Thiaziden, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen de vocht- of elektrolytenbalans verstoren (inclusief hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose). Signalen die wijzen op een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn een droge mond, dorst, zwakte, lethargie, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of -krampen, spiermoeheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastro-intestinale ongemakken zoals misselijkheid of braken (zie rubriek 4.8).

Het risico op hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een snelle diurese, bij patiënten met een onvoldoende orale elektrolyteninname en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met corticosteroïden of ACTH (zie rubriek 4.5).

Omgekeerd kan door antagonisme ter hoogte van de angiotensine-II-receptoren (AT₁) via de olmesartan medoxomil component van Belfor HCT hyperkaliëmie optreden, vooral bij nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes mellitus. Bij risicopatiënten is een nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen. Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers en andere medicijnen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. heparine) mogen, zij het voorzichtig, samen met Belfor HCT toegediend worden (zie rubriek 4.5). De plasmakaliumconcentratie moet regelmatig gecontroleerd worden.

Er zijn geen aanwijzingen dat olmesartan medoxomil door diuretica geïnduceerde hyponatriëmie zou verminderen of voorkomen. Het chloridetekort is meestal mild en behoeft doorgaans geen behandeling.

Thiaziden kunnen de calciumexcretie in de urine verminderen en een tijdelijke, lichte verhoging van het serumcalcium veroorzaken, zonder bekende stoornissen van het calciummetabolisme.

Hypercalciëmie kan een symptoom zijn van verborgen hyperparathyreoïdie. Thiaziden moeten worden gestaakt voordat de bijschildklierfunctie wordt getest.

Thiaziden kunnen de excretie van magnesium in de urine verhogen, wat kan leiden tot hypomagnesiëmie.

Bij warm weer kan bij oedemateuze patiënten verdunningshyponatriëmie optreden.

Lithium:

Zoals met andere angiotensine-II-receptorantagonisten is de gelijktijdige toediening van Belfor HCT en lithium niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Hartfalen:

Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kunnen bij vatbare personen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht.

Bij patiënten met ernstig hartfalen, van wie de nierfunctie afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, is de behandeling met remmers van het angiotensineconverterend enzym (ACE) en angiotensinereceptorantagonisten in verband gebracht met oligurie en/of progressieve azotemie en (zelden) met acuut nierfalen en/of overlijden.

Patiënten met hartfalen mogen behandeld worden onder nauw medisch toezicht. In een placebogecontroleerde langetermijnstudie met amlodipine bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA III en IV), was de frequentie van longoedeem groter in de amlodipine groep dan in de placebo groep (zie rubriek 5.1).

Calciumkanaal blokkers (inclusief amlodipine) moeten met de nodige voorzichtigheid aangewend worden bij patiënten met congestief hartfalen omdat ze mogelijk het risico verhogen op latere cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit.

“Sprue-like” enteropathie:

Zeer zelden komt bij patiënten die olmesartan nemen een ernstige vorm van chronische diarree met substantieel gewichtsverlies voor. De klachten beginnen enkele maanden tot jaren na het opstarten van de therapie en worden mogelijk veroorzaakt door een lokaal vertraagde overgevoeligheidsreactie.

Een intestinale biopsie bij de getroffen patiënten toont vaak een villi atrofie aan. Indien een patiënt deze symptomen onwikkelt tijdens een behandeling met olmesartan, en wanneer er geen andere evidente etiologieën aanwezig zijn, moet de behandeling met olmesartan onmiddellijk stopgezet worden en mag ze niet heropgestart worden. Indien de diarree niet verbetert gedurende de week na stopzetting moet overwogen worden om raad te vragen aan een specialist (bv. een gastro-enteroloog).

Intestinaal angio-oedeem

Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensine II-receptorantagonisten, [waaronder olmesartan] (zie rubriek 4.8). Bij deze patiënten deden zich abdominale pijn, misselijkheid, braken en diarree voor. De symptomen verdwenen na stopzetting van angiotensine II-receptorantagonisten. Wanneer intestinaal angio-oedeem wordt vastgesteld, moet het gebruik van olmesartan worden gestaakt en moet gepaste monitoring plaatsvinden tot de symptomen volledig zijn verdwenen.

Choroïdale effusie, acute myopie en secundair gesloten-kamerhoekglaucoom:

Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een idiosyncratische reactie veroorzaken, wat resulteert in choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, acute voorbijgaande myopie en acuut gesloten-kamerhoekglaucoom. Symptomen zijn onder meer acute verminderde gezichtsscherpte of oogpijn, deze treden meestal op binnen enkele uren tot weken na de eerste inname van het geneesmiddel. Een onbehandeld acuut gesloten-kamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent verlies van het gezichtsvermogen. De primaire behandeling is het zo snel mogelijk stopzetten van de hydrochloorthiazidetherapie. Snelle medische of chirurgische behandelingen moeten mogelijk worden overwogen als de intra-oculaire druk ongecontroleerd blijft. Een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicilline-allergie kunnen risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut gesloten-kamerhoekglaucoom zijn (zie rubriek 4.8).

Zwangerschap:

Angiotensine-II-receptorantagonisten mogen niet worden gestart tijdens de zwangerschap. Tenzij verdere behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten noodzakelijk is, moeten patiënten die zwanger willen worden overschakelen naar alternatieve antihypertensieve behandelingen, waarvan bewezen is dat ze tijdens de zwangerschap veilig kunnen worden gebruikt. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II- receptorantagonisten onmiddellijk gestaakt worden en, indien van toepassing, moet een alternatieve therapie gestart worden (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Pediatrische patiënten:

Het gebruik van Belfor HCT bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar oud, is niet aangewezen.

Ouderen:

Elke dosisverhoging bij ouderen moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren (zie rubriek 5.2).

Fotosensibiliteit:

Met thiazidediuretica werden fotosensibiliteitssreacties gemeld (zie rubriek 4.8). Mocht er tijdens de behandeling met Belfor HCT een lichtgevoeligheidsreactie optreden, wordt aanbevolen de behandeling stop te zetten. Wanneer hertoediening van het diureticum noodzakelijk wordt geacht, is het aanbevolen de blootgestelde gebieden te beschermen tegen de zon of tegen kunstmatig UVA-licht.

Niet-melanome huidkanker

Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het Deense Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als een mogelijk mechanisme voor NMSC.

Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moeten worden geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen zoals beperkte blootstelling aan zonlicht en uv-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming aan de patiënten te worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad moet mogelijk ook worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).

Acute respiratoire toxiciteit

Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt zich doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS wordt vermoed, dient de behandeling met Belfor HCT te worden gestaakt en een passende behandeling te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij wie eerder ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

Overige:

Zoals met alle antihypertensiva, kan een excessieve bloeddrukdaling bij patiënten met een ischemische hartziekte of een ischemische cerebrovasculaire aandoening leiden tot een myocardinfarct of beroerte.

Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen voorkomen bij zowel patiënten met of zonder een voorgeschiedenis van allergie of astma bronchiale, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met zo een geschiedenis.

Bij gebruik van thiazidediuretica is exacerbatie of activering van systemische lupus erythematosus gemeld.

Net als voor alle andere geneesmiddelen die angiotensine II receptor antagonisten bevatten, is het bloeddrukverlagend effect van olmesartan iets minder sterk bij zwarte patiënten dan bij niet-zwarte patiënten. Nochtans werd dit effect tijdens geen van de drie klinische studies met Belfor HCT waar zwarte patiënten aan deelnamen (30%) opgemerkt (zie ook rubriek 5.1).

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dwz. in wezen ‘natrium-vrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Mogelijke interacties gerelateerd aan de Belfor HCT-combinatie:

Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen

Lithium:

Omkeerbare verhoogde lithiumconcentraties in het serum en toxiciteit zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers en zelden met angiotensine-II-receptorantagonisten. Bovendien verminderen thiazidediuretica de renale klaring van lithium en kan bijgevolg het risico van lithiumtoxiciteit verhoogd zijn. Daarom is het gelijktijdige gebruik van Belfor HCT en lithium niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Wanneer het gebruik van de combinatie nodig wordt geacht, is nauwgezette controle van de lithiumspiegels in het serum aanbevolen.

Gelijktijdig gebruik waarbij extra aandacht is vereist

Baclofen:

Versterking van het antihypertensieve effect kan optreden.

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen:

NSAID’s (bv. acetylsalicylzuur (> 3 g/dag), COX-2-remmers en niet-selectieve NSAID’s) kunnen het antihypertensieve effect van thiazidediuretica en angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.

Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere personen met een verminderde nierfunctie) kan de gelijktijdige toediening van angiotensine-II-receptorantagonisten en cyclo-oxygenaseremmers resulteren in een verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat gewoonlijk reversibel is. Daarom dient de combinatie, vooral bij ouderen, met voorzichtigheid te worden toegediend. Adequate hydratatie van de patiënten en controle van de nierfunctie in het begin van de behandeling en daarna periodiek zijn aanbevolen.

Gelijktijdig gebruik waarmee rekening moet worden gehouden

Amifostine:

Versterking van het antihypertensieve effect kan optreden.

Andere antihypertensiva:

Het bloeddrukverlagende effect van Belfor HCT kan worden versterkt door gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva.

Alcohol, barbituraten, narcotica of antidepressiva:

Versterking van orthostatische hypotensie kan optreden.

Mogelijke interacties gerelateerd aan olmesartan medoxomil:

Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen

ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten of aliskiren:

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Geneesmiddelen die de kaliumspiegels beïnvloeden:

Gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die de kaliumspiegel kunnen verhogen (bv. heparine, ACE-remmers) kan leiden tot verhoogde kaliumspiegels in het serum (zie rubriek 4.4). Als geneesmiddelen die de kaliumspiegels beïnvloeden worden voorgeschreven in combinatie met Belfor HCT, is een controle van de kaliumplasmaspiegels aanbevolen.

Aanvullende informatie

Colesevelam, een galzuurbindend middel:

Bij gelijktijdige toediening met het galzuurbindend middel, Colesevelam hydrochloride, vermindert de systemische blootstelling, de piek plasmaconcentratie en de t1/2 van olmesartan.

De geneesmiddeleninteractie daalt wanneer olmesartan medoxomil ten minste 4 uur voor colesevelam hydrochloride toegediend wordt. Het moet overwogen worden om olmesartan medoxomil ten minste 4 uur voor colesevelam hydrochloride toe te dienen (zie rubriek 5.2).

Na behandeling met een antacidum (aluminiummagnesiumhydroxide) werd een bescheiden daling van de biologische beschikbaarheid van olmesartan waargenomen.

Olmesartan medoxomil had geen significant effect op de farmacokinetiek of de farmacodynamiek van warfarine of de farmacokinetiek van digoxine.

Bij gezonde personen had de gelijktijdige toediening van olmesartan medoxomil en pravastatine geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van de componenten.

Olmesartan had geen klinisch relevante remmende effecten op de menselijke cytochroom-P450-enzymen 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4 in vitro en geen of een minimaal inducerend effect op de activiteiten van het cytochroom-P450 bij ratten. Er worden geen klinisch relevante interacties verwacht tussen olmesartan en geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door de bovengenoemde cytochroom-P450-enzymen.

Mogelijke interacties gerelateerd aan amlodipine

Gelijktijdig gebruik waarbij extra aandacht is vereist

Effecten van andere geneesmiddelen op amlodipine

CYP3A4-remmers:

Het gelijktijdige gebruik van amlodipine met sterke of matige CYP3A4-remmers (protease inhibitoren, azole-fungicide middelen, macroliden zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de blootstelling aan amlodipine significant verhogen. Het klinisch effect van deze farmacokinetische veranderingen kan meer uitgesproken zijn bij ouderen. Er bestaat een verhoogd risico op hypotensie. Nauwgezette observatie van de patiënten wordt aanbevolen en een dosisaanpassing kan nodig zijn.

CYP3A4-inductoren:

Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het bijzonder met sterke CYP3A4 inductoren (bv. rifampicine, hypericum perforatum).

Het nuttigen van grapefruit en grapefruitsap is niet aanbevolen omdat de biologische beschikbaarheid van amlodipine hierdoor kan verhogen bij sommige patiënten waardoor het bloeddrukverlagend effect wordt versterkt.

Dantroleen (infuus) : Bij dieren werd een dodelijke ventrikulaire fibrillatie en een cardiovasculaire collaps vastgesteld in associatie met hyperkaliemie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Wegens het risico op een hyperkaliëmie, wordt aanbevolen om het gelijktijdig gebruik van calciumkanaalblokkers zoals amlodipine en dantroleen te vermijden bij patiënten die gevoelig zijn voor maligne hyperthermie alsook bij de behandeling van maligne hyperthermie.

Effecten van amlodipine op andere geneesmiddelen

Het bloeddrukverlagende effect van amlodipine versterkt de bloeddrukverlagende effecten van andere antihypertensiva.

In klinische interactiestudies, had amlodipine geen invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, digoxine of warfarine.

Simvastatine: Bij herhaald gelijktijdig toedienen van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine steeg de blootstelling aan simvastatine met 77% in vergelijking tot de simvastatine monotherapie. Bij patienten die amlodipine nemen moet de simvastatinedosis beperkt worden tot 20 mg per dag.

Tacrolimus: Er is een risico op verhoogde tacrolimus bloedspiegels wanneer gelijktijdig toegediend met amlodipine. Om toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, vereist de toediening van amlodipine bij een patiënt behandeld met tacrolimus controle van de tacrolimus bloedspiegels en aanpassing van de dosering van tacrolimus, indien nodig.

Mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR) remmers: mTOR-remmers zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers, kan amlodipine de blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.

Ciclosporine: In een prospectieve studie bij niertransplantatiepatiënten, werd een gemiddelde stijging van 40% van de ciclosporine dalspiegels waargenomen bij gelijktijdig gebruik met amlodipine. De gelijktijdige toediening van Belfor HCT met ciclosporine kan de blootstelling aan ciclosporine verhogen. Controle van de ciclosporine dalspiegels is noodzakelijk bij gelijktijdig gebruik en moet de dosering ciclosporine, indien nodig, worden verlaagd.

Mogelijke interacties gerelateerd aan hydrochloorthiazide:

Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen

Geneesmiddelen die de kaliumspiegels beïnvloeden:

Het kaliumverlagende effect van hydrochloorthiazide (zie rubriek 4.4) kan worden versterkt door gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die geassocieerd zijn met kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. kaliuretische diuretica, laxativa, corticosteroïden, ACTH, amfotericine, carbenoxolone, natrium-penicilline G of salicylzuurderivaten). Dergelijk gelijktijdig gebruik is derhalve niet aanbevolen.

Gelijktijdig gebruik waarbij extra aandacht is vereist

Calciumzouten:

Thiazidediuretica kunnen de calciumspiegels in het serum verhogen door verminderde excretie. Indien calciumsupplementen voorgeschreven moeten worden, moet het serumcalcium gecontroleerd worden en de calciumdosering dient overeenkomstig te worden aangepast.

Colestyramine en colestipolharsen:

Anionuitwisselende harsen verminderen de opname van hydrochloorthiazide.

Digitalisglycosiden:

Thiazidegeïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kan het ontstaan van digitalisgeïnduceerde hartritmestoornissen bevorderen.

Geneesmiddelen die worden beïnvloed door kaliumstoornissen in het serum:

Regelmatige controle van de kaliumspiegel in het serum en een ECG zijn aanbevolen wanneer Belfor HCT wordt toegediend met geneesmiddelen die beïnvloed worden door kaliumstoornissen in het serum (bv. digitalisglycosiden en antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die torsades de pointes (ventriculaire tachycardie) induceren (waaronder enkele antiaritmica), omdat hypokaliëmie het risico van torsades de pointes (ventriculaire tachycardie) verhoogt:

• Klasse Ia-antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinidine, disopyramide).
• Klasse III-antiaritmica (bv. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide).
• Sommige antipsychotica (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol).
• Andere (bv. bepridil, cisapride, diphemanil, erytromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamycine IV).

Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine):

Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan versterkt worden door hydrochloorthiazide.

Anticholinergica (bv. atropine, biperideen):

Verhoogde biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica door een verminderde gastro-intestinale motiliteit en een vertraagde maaglediging.

Antidiabetica (orale geneesmiddelen en insuline):

Thiaziden kunnen de glucosetolerantie beïnvloeden. Een dosisaanpassing van het antidiabeticum kan nodig zijn (zie rubriek 4.4).

Metformine:

Metformine moet met voorzichtigheid worden gebruikt door het risico van melkzuuracidose veroorzaakt door mogelijk nierfalen geassocieerd aan hydrochloorthiazide.

Bèta-blokkers en diazoxide:

Thiaziden kunnen het hyperglykemische effect van bèta-blokkers en diazoxide versterken.

Pressoramines (bv. noradrenaline):

Het effect van pressoramines kan verminderen.

Geneesmiddelen tegen jicht (probenecid, sulfinpyrazon en allopurinol):

Een dosisaanpassing van uricosurische geneesmiddelen kan nodig zijn aangezien hydrochloorthiazide de urinezuurspiegel in het serum kan verhogen. Een verhoging van de dosis probenecid of sulfinpyrazon kan nodig zijn. De gelijktijdige toediening van een thiazide kan de incidentie van overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen.

Amantadine:

Thiaziden kunnen het risico van bijwerkingen veroorzaakt door amantadine verhogen.

Cytotoxische middelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat):

Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmidddelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken.

Salicylaten:

Bij hoge dosissen salicylaten kan hydrochloorthiazide het toxische effect van de salicylaten op het centrale zenuwstelsel versterken.

Methyldopa:

Er zijn geïsoleerde meldingen van hemolytische anemie bij gelijktijdig gebruik van hydrochloorthiazide en methyldopa.

Ciclosporine:

Gelijktijdige behandeling met ciclosporine kan het risico op hyperurikemie en jicht-achtige complicaties verhogen.

Tetracyclines:

Gelijktijdige toediening van tetracyclines en thiaziden verhoogt het risico van een door tetracycline geïnduceerde verhoging van de ureumspiegel. Deze interactie is waarschijnlijk niet van toepassing voor doxycycline.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Het gebruik van Belfor HCT is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Gezien de effecten van de afzonderlijke componenten van dit combinatieproduct op de zwangerschap is het gebruik van Belfor HCT niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4).

Olmesartan medoxomil

Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

De epidemiologische bewijzen inzake het teratogeniciteitsrisico na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap zijn niet afdoende; een licht verhoogd risico kan evenwel niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-II-antagonisten, kunnen voor deze geneesmiddelenklasse vergelijkbare risico's bestaan. Tenzij verdere behandeling met angiotensinereceptorantagonisten noodzakelijk is, moeten patiënten die zwanger willen worden overschakelen naar alternatieve antihypertensieve behandelingen waarvan bewezen is dat ze tijdens de zwangerschap veilig kunnen worden gebruikt. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten onmiddellijk worden gestaakt en, indien van toepassing, moet een alternatieve behandeling worden gestart.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap humane foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraagde ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceert. (zie rubriek 5.3 ).

Bij blootstelling aan angiotensine-II-antagonisten vanaf het tweede trimester van de zwangerschap is een echografische controle van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.

Zuigelingen van wie de moeders angiotensine-II-receptorantagonisten hebben genomen, moeten van nabij worden opgevolgd voor hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Hydrochloorthiazide

De ervaring met hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, vooral tijdens het eerste trimester, is beperkt. Dierproeven zijn ontoereikend.

Hydrochloorthiazide dringt door de placenta. Op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide kan het gebruik tijdens het tweede en derde trimester de foeto-placentaire perfusie verstoren en dit kan leiden tot foetale en neonatale effecten zoals icterus, verstoring van de elektrolytenbalans en trombocytopenie.

Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor zwangerschapsoedeem, zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie door het risico van verminderd plasmavolume en placentahypoperfusie, zonder voordelig effect op het verloop van de aandoening.

Hydrochloorthiazide mag niet worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen, behalve in uitzonderlijke omstandigheden waar geen andere behandeling mogelijk is.

Amlodipine

Gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen wijzen niet op een schadelijk effect van amlodipine of andere calciumreceptorantagonisten op de gezondheid van de foetus. Een verlengde bevalling is evenwel mogelijk.

Borstvoeding

Tijdens de borstvoeding wordt Belfor HCT niet aanbevolen en alternatieve behandelingen met een beter aangetoond veiligheidsprofiel verdienen de voorkeur, vooral bij pasgeboren of premature kinderen.

Olmesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten. Het is echter niet bekend of olmesartan in de moedermelk terechtkomt. Amlodipine wordt uitgescheiden in moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielafstand van 3-7%, met een maximum van 15%. Niet bekend is welk effect amlodipine op zuigelingen heeft. Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden in de humane moedermelk uitgescheiden. Thiaziden, in hoge doses, leiden tot een uitgesproken diurese en dat kan de melkproductie verhinderen. Het innemen van Belfor HCT tijdens de periode van borstvoeding wordt niet aangeraden. Als Belfor HCT ingenomen moet worden tijdens een periode van borstvoeding, dan moet de dosis zo laag mogelijk gehouden worden.

Vruchtbaarheid

Omkeerbare biochemische veranderingen werden waargenomen in de kop van de spermatozoa bij sommige patiënten die met calciumkanaalblokkers behandeld werden. De klinische gegevens zijn ontoereikend omtrent het potentieel effect van amlodipine op de fertiliteit. In één studie op ratten werd een bijwerking vastgesteld op de mannelijke fertiliteit (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de invloed op het vermogen een auto te besturen en machines te bedienen. Hou er echter rekening mee dat bij patiënten die met antihypertensiva worden behandeld soms duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid of vermoeidheid kunnen optreden. Deze symptomen kunnen het reactievermogen verminderen. Voorzichtigheid is aanbevolen, zeker bij aanvang van de therapie.

4.8 Bijwerkingen

De veiligheid van Belfor HCT werd in klinische studies onderzocht op 7826 patiënten die olmesartan medoxomil innamen samen met amlodipine en hydrochloorthiazide.

De bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische studies, veiligheidsstudies en sinds de commercialisatie via spontane meldingen werden samengevat in tabel 1 voor Belfor HCT alsook voor de individuele componenten, olmesartan medoxomil, amlodipine en hydrochloorthiazide, op basis van hun gekend individueel veiligheidsprofiel.

De bijwerkingen die het meest gemeld werden tijdens een behandeling met Belfor HCT zijn perifeer oedema, hoofdpijn en duizeligheid.

De volgende terminologie wordt gehanteerd om de frequentie aan te geven waarmee bijwerkingen optreden.

Zeer vaak (≥ 1/10)

Vaak (≥1/100 tot <1/10)

Soms (≥1/1.000 tot <1/100)

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000)

Zeer zelden (< 1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Tabel 1: samenvatting van de bijwerkingen met Belfor HCT en de individuele componenten

* Na het in de handel brengen zijn gevallen gemeld van auto-immuunhepatitis met een latentie van enkele maanden tot jaren, die reversibel waren na de stopzetting van olmesartan.

Een enkel geval van rhabdomyolyse werd gemeld bij een tijdelijk gebruik van een angiotendine-II receptorblokker.

Een enkel geval van extrapyramidaal syndroom werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met amlodipine.

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubrieken 4.4 en 5.1).

Andere bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies of tijdens postmarketingervaring met een vaste-dosis-combinatie van olmesartan medoxomil en amlodipine en die nog niet werden gemeld voor Belfor HCT, olmesartan medoxomil in monotherapie of amlodipine in monotherapie of in een hogere frequentie voor de twee componenten in combinatie (Tabel 2):

Andere bijwerkingen die werden gemeld in klinische studies of tijdens postmarketingervaring met een vaste-dosis-combinatie van olmesartan medoxomil en hydrochloorthiazide en die nog niet werden gemeld voor Belfor HCT, olmesartan medoxomil- of hydrochloorthiazidemonotherapie, of in een hogere frequentie voor de twee-componenten-combinatie (Tabel 3):

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden.

Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Symptomen:

De maximale dosis Belfor HCT is 40 mg/10 mg/25 mg eenmaal per dag. Er is geen informatie beschikbaar over overdosering met Belfor HCT bij de mens. Het meest waarschijnlijke effect van overdosering van Belfor HCT is hypotensie.

De meest waarschijnlijke effecten van overdosering van olmesartan medoxomil zijn hypotensie en tachycardie; bij parasympathische (vagale) stimulatie zou bradycardie kunnen optreden.

Naar verwachting kan een amlodipine-overdosis leiden tot excessieve perifere vasodilatatie met uitgesproken hypotensie en mogelijk reflextachycardie. Een uitgesproken en potentieel langdurige systemische hypotensie, leidend tot zelfs een fatale shock, werd gemeld.

Niet-cardiogeen longoedeem is zelden gemeld als gevolg van een overdosis amlodipine die zich kan manifesteren met een vertraagde aanvang (24-48 uur na inname) en waarbij beademingsondersteuning nodig is. Vroegtijdige reanimatiemaatregelen (inclusief vochtoverbelasting) om de perfusie en het hartminuutvolume op peil te houden, kunnen precipiterende factoren zijn.

Een overdosis met hydrochloorthiazide gaat gepaard met een elektrolytendepletie (hypokaliëmie, hypochloremie) en dehydratatie ten gevolge van excessieve diurese.

De meest voorkomende symptomen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie kan leiden tot spierspasme en/of sterkere hartritmestoornissen geassocieerd met het gelijktijdige gebruik van digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica.

Behandeling:

Bij een overdosering met Belfor HCT moet de behandeling symptomatisch en ondersteunend zijn. De behandeling hangt af van de tijd sinds de inname en van de ernst van de symptomen.

Als het middel pas werd ingenomen, kan een maagspoeling worden overwogen. Bij gezonde personen blijkt de toediening van actieve kool onmiddellijk of tot 2 uur na inname van amlodipine de absorptie van amlodipine aanzienlijk te verminderen.

Klinisch significante hypotensie door een overdosis Belfor HCT vereist actieve ondersteuning van het cardiovasculaire systeem, inclusief nauwgezette controle van de hart- en de longfunctie, het hoger leggen van de benen en aandacht voor het circulerende vloeistofvolume en de urineproductie. Een vasoconstrictor kan helpen om de vaattonus en de bloeddruk te herstellen, mits er geen contra-indicatie is voor zijn gebruik. Intraveneuze toediening van calciumgluconaat zou kunnen helpen om de calciumkanaalblokkering om te keren.

Serumelektrolyten en -creatinine moeten regelmatig worden gecontroleerd. In geval van hypotensie dient de patiënt in achteroverliggende houding te worden geplaatst en dienen zout en volume snel te worden aangevuld.

Aangezien amlodipine in sterke mate aan eiwit is gebonden, zal dialyse waarschijnlijk geen gunstig effect hebben. Het is niet bekend of olmesartan of hydrochloorthiazide door middel van dialyse kan worden verwijderd.

De mate waarin olmesartan en hydrochloorthiazide via haemodialyse verwijderd kunnen worden werd niet bepaald.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-II-antagonisten, calciumantagonisten en diuretica.

ATC-code: C09DX03.

Belfor HCT is een combinatie van een angiotensine-II-receptorantagonist, olmesartan medoxomil, een calciumantagonist, amlodipine besilaat en een thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze stoffen heeft een bijkomend antihypertensief effect dat de bloeddruk sterker verlaagt dan elk van de afzonderlijke componenten.

Olmesartan medoxomil is een oraal werkzame, selectieve angiotensine-II-receptorantagonist (type AT₁). Angiotensine-II is het primaire vasoactieve hormoon van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van hypertensie. De effecten van angiotensine-II zijn: vasoconstrictie, stimulatie van de synthese en afgifte van aldosteron, hartstimulatie en renale natriumreabsorptie. Olmesartan blokkeert de binding van angiotensine-II aan de AT₁-receptor in onder meer het vasculaire gladdespierweefsel en de bijnier. Hierdoor wordt ook de vasoconstrictie en de aldosteronsecretie geblokkeerd. De werking van olmesartan is niet afhankelijk van de bron of de syntheseroute van angiotensine-II. Het selectieve antagonisme van de angiotensine-II-receptoren (AT₁) door olmesartan resulteert in verhoogde plasmareninespiegels en angiotensine-I- en -II-concentraties en een lichte daling van de plasma-aldosteronconcentratie.

Bij hypertensie veroorzaakt olmesartan medoxomil een dosisafhankelijke, langdurige verlaging van de arteriële bloeddruk. Er is geen bewijs van first-dose hypotensie, van tachyfylaxie tijdens langdurige behandeling of van rebound hypertensie wanneer de behandeling plots wordt gestopt.

Een eenmaal daagse dosering met olmesartan medoxomil biedt een effectieve en gelijkmatige daling van de bloeddruk gedurende het dosisinterval van 24 uur. Een eenmaal daagse dosering zorgt voor vergelijkbare bloeddrukdalingen als een tweemaal daagse dosering bij dezelfde totale dagelijkse dosis.

Bij een continue behandeling wordt 8 weken na de aanvang van de therapie een maximale bloeddrukverlaging bereikt, hoewel een aanzienlijk deel van het bloeddrukverlagend effect al na 2 weken behandeling wordt waargenomen.

Het effect van olmesartan medoxomil op de mortaliteit en morbiditeit is nog niet bekend.

De “Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP) studie bij 4447 patiënten met type 2 diabetes, normo-albuminuria en ten minste één additionele cardiovasculaire risicofactor, onderzocht of een behandeling met olmesartan het ontstaan van microalbuminurie kon vertragen. Gedurende de mediaan opvolgingsperiode van 3,2 jaar, kregen de patiënten ofwel olmesartan of placebo samen met andere antihypertensiva, behalve ACE inhibitoren of ARB’s.

Voor het primair eindpunt, kon de studie een significant risicovermindering aantonen wat betreft de tijd tot het ontstaan van microalbuminurie ten voordele van olmesartan. Na correctie voor de bloeddrukverschillen, was deze vermindering echter niet langer statistisch significant. 8,2% (178 op 2160) van de patiënten in de olmesartan groep en 9,8% (210 op 2139) in de placebo groep ontwikkelden microalbuminurie.

Wat de secundaire eindpunten betreft, kwamen cardiovasculaire aandoeningen voor in 96 patiënten (4,3%) met olmesartan en in 94 patiënten (4,2%) met placebo. De incidentie van de cardiovasculaire mortaliteit was hoger met olmesartan in vergelijking met de placebobehandeling (15 patiënten (0,7%) vs. 3 patiënten (0,1%)), dit ondanks vergelijkbare ratios voor niet-fatale stroke (14 patiënten (0,6%) vs. 8 patiënten (0,4%)), niet-fataal myocard infarct (17 patiënten (0,8%) vs. 26 patiënten (1,2%)) en niet-cardiovasculaire mortaliteit (11 patiënten (0,5%) vs. 12 patiënten (0,5%)). De algemene mortaliteit met olmesartan was numeriek verhoogd (26 patiënten (1,2%) vs. 15 patiënten (0,7%)), wat vooral het gevolg was van het hoger aantal fatale cardiovasculaire aandoeningen.

Het “Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial” (ORIENT) onderzocht het effect van olmesartan op renale en cardiovasculaire uitkomsten bij 577 gerandomiseerde Japanse en Chinese type 2 diabetespatiënten met progressieve nefropathie. Tijdens een mediaan opvolgingsperiode van 3,1 jaar, kregen patiënten ofwel olmesartan ofwel placebo samen met andere antihypertensiva waaronder ACE inhibitoren.

Het primair samengesteld eindpunt (tijd tot de eerste verdubbeling van serumcreatinine, eindstadium nierziekte/nierfalen, overlijden door alle oorzaken) trad op bij 116 patiënten in de olmesartan groep (41,1%) en 129 patiënten in de placebogroep (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 to 1,24); p=0,791). Het secundair samengesteld cardiovasculair eindpunt trad op bij 40 met olmesartan behandelde patiënten (14,2%) en 53 met placebo behandelde patiënten (18,7%). Dit samengesteld cardiovasculair eindpunt omvatte cardiovasculair overlijden bij respectievelijk 10 (3,5%) patiënten die olmesartan kregen versus 3 (1,1%) patiënten die een placebo kregen, algemene mortaliteit 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), niet-fatale stroke 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) en niet-fataal myocardinfarct 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

De amlodipine-component van Belfor HCT is een calciumantagonist die de transmembraneuze instroom van calciumionen door de potentiaal-afhankelijke type L-kanalen naar de hartspier en het gladde spierweefsel remt. Experimenteel onderzoek wijst erop dat amlodipine zich bindt aan dihydropyridine- en non-dihydropyridinebindingsplaatsen. Amlodipine is relatief bloedvatselectief, met een sterker effect op vasculaire gladdespiercellen dan op hartspiercellen. De bloeddrukverlagende werking van amlodipine is het rechtstreekse gevolg van een relaxerend effect op arteriële gladdespiercellen, waardoor de perifere weerstand en dus de bloeddruk daalt.

Bij patiënten met hypertensie veroorzaakt amlodipine een dosis-afhankelijke, langdurige daling van de arteriële bloeddruk. Er is geen bewijs van hypotensie na de eerste dosis, van tachyfylaxie tijdens langdurige behandeling of van rebound hypertensie na abrupt staken van de behandeling.

Na toediening van therapeutische dosissen aan patiënten met hypertensie verlaagt amlodipine effectief de bloeddruk in liggende, zittende of staande houding. Chronisch gebruik van amlodipine gaat niet gepaard met belangrijke veranderingen in de hartslag of de catecholamineconcentraties in het plasma. Bij patiënten met hypertensie en een normale nierfunctie, verlaagt amlodipine in therapeutische dosissen de renale vasculaire weerstand en verhoogt de glomerulaire filtratiesnelheid en de effectieve renale plasmastroom, zonder verandering van de filtratiefractie of proteïnurie.

In hemodynamische studies bij patiënten met hartfalen en klinische studies met inspanningstests bij patiënten met hartfalen NYHA-klasse-II-IV, bleek amlodipine geen klinische achteruitgang te veroorzaken, gemeten met behulp van de inspanningstolerantie, de linkerventrikelejectiefractie en klinische symptomen en verschijnselen.

In een placebogecontroleerde studie (PRAISE), ter evaluatie van patiënten met hartfalen in NYHA-klasse-III-IV die werden behandeld met digitalis, diuretica en ACE-remmers, bleek amlodipine het mortaliteits- en morbiditeitsrisico niet te verhogen.

In een placebogecontroleerde langetermijnfollow-upstudie (PRAISE-2) van amlodipine bij patiënten met NYHA-klasse -III en -IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op een onderliggende ischemische ziekte die met stabiele dosissen ACE-remmers, digitalis en diuretica werden behandeld, had amlodipine geen effect op de totale of cardiovasculaire mortaliteit. Binnen dezelfde populatie was amlodipine geassocieerd met een verhoogd aantal meldingen van longoedeem, hoewel de incidentie van verergering van hartfalen niet significant verschilde met placebo.

De gerandomizeerde dubbel-blind morbiditeit-mortaliteit studie, genaamd de „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)”, werd uitgevoerd om nieuwe behandelingsmethoden te kunnen vergelijken: amlodipine 2,5-10 mg/d (calcium kanaal blokker) of lisinopril 10-40 mg/d (ACE-inhibitor) als eerstelijnstherapie tegenover een behandeling met een thiazide-diureticum, chloorthalidon 12,5-25 mg/d in milde tot matige hypertensie.” In totaal werden 33.357 hypertensieve patiënten van 55 jaar of ouder gerandomizeerd en voor een gemiddelde periode van 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden ten minste één additionele risicofactor voor een coronaire hartaandoening (CHD), waaronder: antecedent van myocard infarct of beroerte (> 6 maanden voor deelname aan de studie) of een andere aangetoond atherosclerotische cardiovasculaire aandoening (CVD) (51,5%), type 2 diabetes (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), linker ventrikel hypertrofie vastgesteld door electrocardiogram of echocardiografie (20,9%), actief sigaretten rokend (21,9%).

Het primair eindpunt was een composiet van fataal CHD of niet-fataal myocard infarct. Er was geen significant verschil in het primair eindpunt tussen de amlodipine-therapie en de chloorthalidon-therapie: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Tussen de secundaire eindpunten, was de incidentie van hartfalen (component van een composiet gecombineerd cardiovasculair eindpunt) significant hoger in de amlodipine groep dan in de chloorthalidone groep (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0.001). Echter, er was geen significant verschil in de globale mortaliteit tussen de amlodipine-therapie en de chloorthalidon-therapie (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0.20).

Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het bloeddrukverlagende mechanisme van thiazidediuretica is nog niet volledig bekend. Thiaziden beïnvloeden de reabsorptiemechanismen van elektrolyten in de niertubuli, met als gevolg een direct verhoogde natrium- en chloride-excretie in ongeveer gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume, verhoogt de plasmarenineactiviteit en de aldosteronsecretie wat leidt tot een verhoogd kalium- en bicarbonaatverlies via de urine en een daling van het serumkalium. De renine-aldosteronlink wordt gemedieerd door angiotensine-II en daarom heeft de gelijktijdige toediening van een angiotensine-II-receptorantagonist de neiging het met thiazidediuretica gepaarde kaliumverlies om te keren. Ongeveer 2 uur na inname van hydrochloorthiazide is het diuretische effect merkbaar. Het piekeffect wordt ongeveer 4 uur na inname bereikt en de werking houdt ongeveer 6 tot 12 uur aan.

Epidemiologische studies hebben aangetoond dat een langdurige behandeling met hydrochloorthiazide monotherapie het cardiovasculaire mortaliteits- en morbiditeitsrisico vermindert.

Resultaten van klinische studies:

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, parallel groep studie van 12 weken bij 2492 patiënten (67% Kaukasische patiënten), resulteerde de behandeling met Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg in significantere dalingen van de diastolische en systolische bloeddruk dan een behandeling met de overeenstemmende duocombinaties, respectievelijk olmesartan medoxomil 40 mg met amlodipine 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg met hydrochloorthiazide 25 mg en amlodipine 10 mg met hydrochloorthiazide 25 mg.

Vergeleken met de analoge duocombinaties bedroeg het bijkomende bloeddrukverlagende effect van Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg -3,8 en -6,7 mm Hg voor de diastolische bloeddruk in zittende houding en tussen -7,1 en -9,6 mm Hg voor de systolische bloeddruk in zittende houding en dit effect trad op binnen de eerste 2 weken.

Het percentage patiënten dat na 12 weken de beoogde bloeddruk bereikte (<140/90 mm Hg voor patiënten zonder diabetes en <130/80 mm Hg voor patiënten met diabetes) bedroeg 34,9% tot 46,6% voor de behandelingsgroepen onder duocombinatietherapie vergeleken met 64,3% voor Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg.

In een tweede dubbelblinde, gerandomiseerde, parallel groep studie bij 2690 patiënten (99,9% blanke patiënten), resulteerde de behandeling met Belfor HCT (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/ 25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) in significantere dalingen van de diastolische en systolische bloeddruk dan een behandeling met de overeenstemmende duocombinaties, respectievelijk olmesartan medoxomil 20 mg plus amlodipine 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 5 mg en olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, respectievelijk, na 10 weken behandelen.

Het bijkomende bloeddruk verlagend effect van Belfor HCT in vergelijking tot de overeenkomende twee-componenten-combinaties was tussen de -1,3 en -1,9 mmHg voor de diastolische druk en tussen de -2,7 en -4,9 mmHg voor de systolische druk, telkens gemeten bij de patiënt in zithouding.

De verhouding patiënten die de bloeddruk streefwaarde bereikte op week 10 (< 140/90 mmHg voor niet diabetische patiënten en < 130/80 mmHg voor diabetici) varieerde tussen de 42,7% en de 49,6% voor de twee-componenten-groep en de 52,4% en 58,8% bij Belfor HCT.

In een dubbelblinde, gerandomiseerde add-on studie bij 808 patiënten (99,9% blanke patiënten) bij de wie de bloeddruk nog niet onder controle was na 8 weken behandelen met de twee-componentencombinatie van olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, resulteerde een behandeling met Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg in een additionele daling van -1,8/-1,0 mmHg en een behandeling met Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg in een statistisch significante daling van -3,6/-2,8 mmHg, gemeten bij de patiënt in zithouding. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle is met een twee-componenten-therapie, zorgt een behandeling met Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg drie-componenten-combinatietherapie, voor een statistisch significant groter percentage patiënten waarvan de bloeddruk de streefwaarden niet overschrijdt, in vergelijking tot een olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg twee-componenten-therapie (41,3% vs 24,2%); en een behandeling met Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg drie–componenten-combinatietherapie zorgt voor een statistisch significant groter percentage patiënten waarvan de bloeddruk de streefwaarden niet overschrijdt, in vergelijking tot een olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg twee–componenten-therapie (29,5% vs 24,2%).

Het antihypertensief effekt van Belfor HCT was vergelijkbaar en onafhankelijk van de leeftijd of het geslacht en het was vergelijkbaar voor patiënten die al dan niet aan diabetes leiden.

Overige informatie:

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

Niet-melanome huidkanker: op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Één onderzoek omvatte een populatie die bestond uit 71.533 gevallen van BCC en 8.629 gevallen van SCC die werden gekoppeld aan respectievelijk

1.430.833 en 172.462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ (≥50.000 mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI: 1,23-1,35) voor BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een duidelijk cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een mogelijk verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker werden gekoppeld aan 63.067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde bemonsteringsstrategie. Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een aangepaste AR van 2,1 (95% BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik (~25.000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor de hoogste cumulatieve dosis (~100.000 mg) (zie ook rubriek 4.4).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde personen had de gelijktijdige toediening van olmesartan medoxomil, amlodipine en hydrochloorthiazide geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van een van de componenten.

Na orale toediening van Belfor HCT worden bij normaal gezonde volwassenen de piekplasmaconcentraties van olmesartan, amlodipine en hydrochloorthiazide na respectievelijk ongeveer 1,5 tot 3 uur, 6 tot 8 uur en 1,5 tot 2 uur bereikt. Er is geen verschil in de snelheid en de mate van absorptie van olmesartan medoxomil, amlodipine en hydrochloorthiazide uit Belfor HCT tussen een duo-preparaat van olmesartan medoxomil met amlodipine en een mono-preparaat van hydrochloorthiazide of een duopreparaat van olmesartan medoxomil en hydrochloorthiazide met een mono-preparaat van amlodipine bij steeds dezelfde doseringen.

Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van Belfor HCT.

Olmesartan medoxomil:

Absorptie en distributie:

Olmesartan medoxomil is een prodrug. Tijdens de absorptie uit het maagdarmkanaal wordt het door esterasen uit de darmmucosa en het portale bloed snel omgezet in de farmacologisch actieve metaboliet olmesartan. Er is geen intact olmesartan medoxomil of een intacte zijketen medoxomil gedetecteerd in het plasma of in de excreta. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van een tablet olmesartan was 25,6%.

De gemiddelde piekplasmaconcentratie (C_max) van olmesartan wordt bereikt binnen ongeveer 2 uur na orale toediening van olmesartan medoxomil. De olmesartan plasmaconcentraties stijgen ongeveer lineair bij toenemende enkelvoudige orale dosissen tot ongeveer 80 mg.

Voedsel heeft een minimaal effect op de biologische beschikbaarheid van olmesartan. Daarom kan olmesartan medoxomil zowel met als zonder voedsel worden toegediend.

Er zijn geen klinisch relevante geslachtsafhankelijke verschillen in de farmacokinetiek van olmesartan waargenomen.

Olmesartan bindt sterk aan de plasma-eiwitten (99,7%), maar het potentieel voor klinisch significante eiwitbinding-verdringingsinteracties tussen olmesartan en andere gelijktijdig toegediende, sterk eiwitgebonden geneesmiddelen is laag (wat bevestigd wordt door het ontbreken van een klinisch significante interactie tussen olmesartan medoxomil en warfarine). De binding van olmesartan aan bloedcellen is verwaarloosbaar. Het gemiddelde distributievolume na intraveneuze toediening is laag (16 – 29 liter).

Biotransformatie en eliminatie:

De totale plasmaklaring van olmesartan was 1,3 l/uur (CV 19%) en was relatief langzaam vergeleken met de hepatische bloedstroom (ca. 90 l/uur). Na een enkele orale dosis ¹⁴C-gemerkt olmesartan medoxomil, werd 10 – 16% van de toegediende radioactiviteit in de urine uitgescheiden (de overgrote meerderheid binnen 24 uur na toediening van de dosis) en de rest van de gerecupereerde radioactiviteit werd via de faeces uitgescheiden. Op basis van de systemische beschikbaarheid van 25,6% kan worden berekend dat geabsorbeerd olmesartan geklaard wordt door zowel renale excretie (ca. 40%) als hepato-biliaire excretie (ca. 60%). Alle teruggevonden radioactiviteit werd geïdentificeerd als olmesartan. Er werd geen andere significante metaboliet gevonden. De enterohepatische kringloop van olmesartan is minimaal. Omdat een groot deel van olmesartan via de gal wordt uitgescheiden, is het gebruik ervan bij patiënten met een galwegobstructie gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

De terminale eliminatiehalfwaardetijd van olmesartan varieerde tussen de 10 en 15 uur na herhaalde orale toediening. De steady state werd na 2-5 dagen toediening bereikt en er was geen verdere accumulatie na 14 dagen van herhaalde dosering. De renale klaring bedroeg ongeveer 0,5 – 0,7 l/uur en was dosisonafhankelijk.

Geneesmiddeleninteracties

Colesevelam, een galzuurbindend middel:

Bij gelijktijdige toediening van 40 mg olmesartan medoxomil en 3750 mg colesevelam hydrochloride aan gezonde personen leidt dit tot 28% reductie van de C_max en tot 39% reductie van de AUC van olmesartan. Het effect was minder uitgesproken, 4% en 15% reductie van respectievelijk de C_max en de AUC, wanneer olmesartan medoxomil toegediend werd 4 uur voor colesevelam hydrochloride. De eliminatie halfwaardetijd van olmesartan werd gereduceerd met 50 – 52% onafhankelijk of dit samen of 4 uur voor colesevelam hydrochloride werd ingenomen (zie rubriek 4.5).

Amlodipine:

Absorptie en distributie:

Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd met maximale bloedwaardes tussen 6-12 uur na inname. De geschatte absolute biologische beschikbaarheid ligt tussen 64% en 80%. Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit in vitro-studies blijkt dat ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten gebonden is. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door de gelijktijdige inname van voedsel.

Biotransformatie en eliminatie:

De terminale plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 35 tot 50 uur en is consistent met een eenmaal daagse dosering. Amlodipine wordt voor een groot deel door de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten, waarbij 10% van de oorspronkelijke verbinding en 60% van de metabolieten via de urine wordt uitgescheiden.

Hydrochloorthiazide

Absorptie en distributie:

Na orale toediening van olmesartan medoxomil in combinatie met hydrochloorthiazide werd na mediaan 1,5 tot 2 uur de hydrochloorthiazidepiekconcentratie bereikt. De plasma-eiwitbinding van hydrochloorthiazide bedraagt 68% gebonden en het schijnbare distributievolume bedraagt 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformatie en eliminatie:

Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd in het menselijk lichaam en wordt nagenoeg volledig als onveranderde werkzame stof uitgescheiden in de urine. Binnen 48 uur na inname wordt ongeveer 60% van de orale dosis als onveranderde werkzame stof geëlimineerd. De renale klaring is ongeveer 250 – 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 tot 15 uur.

Farmacokinetiek bij bijzondere populaties

Pediatrische patiënten:

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Belfor HCT in alle subgroepen van pediatrische patiënten met essentiële hypertensie.

Ouderen (65 jaar of meer):

Bij hypertensieve patiënten was de olmesartan steady state AUC met ongeveer 35% verhoogd bij oudere personen (65 – 75 jaar) en met ongeveer 44% bij zeer oude personen (≥ 75 jaar), vergeleken met de jongere leeftijdsgroep (zie rubriek 4.2).

Dit kan ten minste gedeeltelijk verband houden met een licht verminderde nierfunctie binnen deze groep patiënten. Het aanbevolen doseringsschema voor oudere personen is echter hetzelfde, maar een verhoging van de dosering moet behoedzaam gebeuren.

De tijd tot de piekplasmaconcentraties van amlodipine verschilt niet bij oudere en jongere patiënten. De amlodipineklaring is meestal lager met een verhoogde AUC en verlengde eleminatiehalfwaardetijd tot gevolg bij oudere personen. De verhoogde AUC en verlengde elminatiehalfwaardetijd bij patiënten met congestief hartfalen waren zoals verwacht voor de leeftijdsgroep van de patiënten in deze studie (zie rubriek 4.4).

Beperkte gegevens suggereren dat de systemische klaring van hydrochloorthiazide verminderd is bij zowel gezonde als hypertensieve oudere mensen, vergeleken met jonge, gezonde vrijwilligers.

Nierinsufficiëntie:

Bij patiënten met nierinsufficiëntie verhoogde de olmesartan steady state AUC met respectievelijk 62%, 82% en 179% bij patiënten met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, in vergelijking met gezonde controlepersonen (zie rubrieken 4.2, 4.4). De farmacokinetiek van olmesartan medoxomil werd niet bestudeerd bij hemodialysepatiënten.

Amlodipine wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. Van de toegediende stof wordt 10% onveranderd uitgescheiden in de urine. Veranderingen in de amlodipineplasmaconcentratie houden geen verband met de mate van nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten mag amlodipine in de normale dosering worden toegediend. Amlodipine is niet dialyseerbaar.

De halfwaardetijd van hydrochloorthiazide is verlengd bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie:

Na toediening van één enkele orale dosis olmesartan zijn de AUC-waarden bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie, respectievelijk 6% en 65% hoger dan bij gepaarde gezonde controlepersonen. Twee uur na toediening bedraagt de ongebonden olmesartan fractie bij gezonde patiënten, bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie en bij patiënten met matige leverinsufficiëntie respectievelijk 0,26%, 0,34% en 0,41%.

Na herhaalde toediening aan patiënten met matige leverinsufficiëntie is de gemiddelde AUC van olmesartan opnieuw ongeveer 65% hoger dan bij gepaarde gezonde controlepersonen. De gemiddelde Cmax-waarden van olmesartan zijn vergelijkbaar bij proefpersonen met leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Olmesartan medoxomil is niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Er zijn zeer beperkte klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de toediening van amlodipine in patiënten met leverinsufficiëntie. De amlodipine klaring is verminderd en de halfwaardetijd is verlengd bij patiënten met een verminderde leverfunctie, waardoor de AUC met ongeveer 40 – 60% toeneemt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Leverinsufficiëntie heeft geen significante invloed op de farmacokinetiek van hydrochloorthiazide.

5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek

Olmesartan medoxomil/ Amlodipine /Hydrochloorthiazide combinatie:

Uit een toxiciteitsstudie met herhaalde dosissen bij ratten bleek dat de gecombineerde toediening van olmesartan medoxomil, amlodipine en hydrochloorthiazide de eerder gemelde en bestaande toxiciteiten van de afzonderlijke middelen niet verhoogde, noch nieuwe toxiciteiten veroorzaakte, en er werden geen toxicologische synergistische effecten waargenomen.

Er zijn geen bijkomende studies uitgevoerd naar de mutageniciteit, carcinogeniciteit en reproductieve toxiciteit van Belfor HCT.

Olmesartan medoxomil:

In chronische toxiciteitstudies bij ratten en honden heeft olmesartan medoxomil vergelijkbare effecten als andere AT1-receptorantagonisten en ACE-remmers: verhoogd bloedureum (BUN) en creatinine, vermindering van het hartgewicht, daling van de rodebloedcelparameters (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), histologische indicaties van nierbeschadiging (regeneratieve laesies van het nierepitheel, verdikking van de basaalmembraan, dilatatie van de tubuli). Deze ongewenste effecten die worden veroorzaakt door de farmacologische werking van olmesartan medoxomil traden ook op in preklinische onderzoeken met andere AT1-receptorantagonisten en ACE-remmers en kunnen worden beperkt door gelijktijdige orale toediening van natriumchloride.

Zoals andere AT1-receptorantagonisten, verhoogde olmesartan medoxomil de incidentie van chromosoombreuken in celkweken in vitro, maar niet in vivo. De globale gegevens van een uitgebreid genotoxiciteitsonderzoeksprogramma suggereren dat het zeer onwaarschijnlijk is dat olmesartan bij klinisch gebruik genotoxische effecten zal uitoefenen.

Olmesartan medoxomil is niet carcinogeen bij ratten of transgene muizen.

In voortplantingsstudies bij ratten had olmesartan medoxomil geen effect op de vruchtbaarheid en was er geen bewijs van een teratogeen effect. Evenals bij andere angiotensine-II-antagonisten was de overleving van de jongen verminderd en werd dilatatie van het nierbekken waargenomen na blootstelling van de moederdieren tijdens de late zwangerschap en de borstvoeding. Bij konijnen was er geen indicatie van een foetotoxisch effect.

Amlodipine:

Reproductieve toxicologie:

Uit reproductie-onderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doseringen van circa 50 keer de maximale aanbevolen dosering voor de mens op basis van mg/kg verlengde zwangerschapsduur, langere bevallingsduur en hogere jongensterfte gebleken.

Verminderde vruchtbaarheid:

Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die waren behandeld met amlodipine (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan het paren) bij doses tot 10 mg/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m2). In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op een mg/kg basis, werd een afname van het follikel-stimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook verlaging een van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en Sertoli-cellen.

Carcinogenese, mutagenese:

Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met concentraties die waren berekend om dagelijkse doseringswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en 2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op basis van mg/m2) lag voor muizen, maar niet voor ratten, dicht bij de maximaal verdraagbare dosis. Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen-, noch op chromosoomniveau geneesmiddelgerelateerde effecten.

*Op basis van een patiënt met een gewicht van 50 kg

Hydrochloorthiazide:

Hydrochloorthiazidestudies toonden twijfelachtig bewijs voor een genotoxisch of carcinogeen effect in sommige experimentele modellen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

• Gepregelatiniseerd maïszetmeel
• Microkristallijne cellulose
• Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
• Natriumcroscarmellose
• Magnesiumstearaat

Filmomhulling

• Polyvinylalcohol
• Macrogol 3350
• Talk
• Titaniumdioxide (E 171)
• IJzer (III)-oxide geel (E 172)
• IJzer (III)-oxide rood (E 172) (alleen de filmomhulde tabletten 20/5/12,5, 40/10/12,5, 40/10/25)
• IJzer (II, III)-oxide zwart (E 172) (alleen de filmomhulde tabletten 20/5/12,5)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Gelamineerde polyamide/aluminium/polyvinylchloride/aluminium blisterverpakking.

Verpakkingsgrootten: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 en 10 x 30 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen.

10 x 1, 50 x 1 en 500 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsblisters (unit dose).

30 cc HDPE-flacons met een moeilijk door kinderen te openen polypropyleensluiting met een binnenverzegeling en silicagel, een droogmiddel.

Verpakkingen van 7 en 30 filmomhulde tabletten.

60 cc HDPE-flacons met een moeilijk door kinderen te openen polypropyleensluiting met een binnenverzegeling en silicagel, een droogmiddel.

Verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxemburg

Luxemburg

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Belfor HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten RVG 106675

Belfor HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten RVG 106676

Belfor HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg filmomhulde tabletten RVG 106678

Belfor HCT 40 mg/5 mg/25 mg filmomhulde tabletten RVG 106679

Belfor HCT 40 mg/10 mg/25 mg filmomhulde tabletten RVG 106680

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 december 2010

Datum van laatste verlenging: 16 december 2015

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.4 en 4.8: 17 januari 2025.