SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - BCG-medac

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

BCG-medac, poeder en oplosmiddel voor suspensie voor intravesicaal gebruik

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Na reconstitutie bevat één injectieflacon:

2 x 10⁸tot 3 x 10⁹levende eenheden BCG (Bacillus Calmette-Guérin) - bacterie afgeleid van Mycobacterium bovis, een RIVM-stam afgeleid van stam 1173-P2.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor intravesicaal gebruik

Poeder:

Wit of bijna wit of poeder of een poreuze koek met schakeringen van geel en grijs

Oplosmiddel:

Een kleurloze, heldere oplossing

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van niet-invasieve urotheliale blaaskanker:

Curatieve behandeling van carcinoma in situ
Profylactische behandeling van recidief van:
- Urotheliaal carcinoom beperkt tot de mucosa:
  - Ta G1-G2 in geval van multifocale en/of recidiverende tumor
  - Ta G3
- Urotheliaal carcinoma in lamina propria maar niet de muscularis van de blaas (T1)
- Carcinoma in situ

4.2 Dosering en wijze van toediening

BCG-medac moet worden toegediend door ervaren beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

BCG-medac is bestemd voor intravesicaal gebruik na reconstitutie.

Voor instructies over bereiding van de BCG-medac suspensie voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Dosering

Volwassenen en ouderen

De inhoud van één injectieflacon, geresuspendeerd zoals aangegeven, is vereist voor één instillatie in de urineblaas.

Inductietherapie

De BCG-therapie moet beginnen ongeveer 2 – 3 weken na transurethrale resectie (TUR) of blaasbiopsie, en zonder traumatische katheterisatie, en moet wekelijks herhaald worden gedurende 6 weken. Bij matig- en hoog-risico tumoren zou dit gevolgd moeten worden door een onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandelingsschema's worden hieronder weergegeven.

Onderhoudsbehandeling

Op basis van klinisch onderzoek wordt onderhoudsbehandeling na inductie sterk aanbevolen. Het aanbevolen onderhoudsschema bestaat uit 3 wekelijkse instillaties, gedurende minimaal 1 jaar tot maximaal 3 jaar gegeven in de maanden 3, 6, 12, 18, 24, 30 en 36. In dit schema worden maximaal 27 instillaties toegediend gedurende een periode van 3 jaar.

Hoewel onderhoudsbehandeling recidieven vermindert en progressie kan verminderen, kunnen de bijwerkingen en het ongemak van de behandeling voor sommige patiënten zwaarder wegen dan de voordelen. Daarom zijn een baten/risicobeoordeling en overweging van de voorkeuren van de patiënt belangrijk voordat een onderhoudsbehandeling wordt gestart of voortgezet. De noodzaak van onderhoudsbehandeling om de 6 maanden na het eerste behandelingsjaar moet verder worden beoordeeld op basis van de tumorclassificatie en de klinische respons.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van BCG-medac bij kinderen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

De patiënt mag niet drinken gedurende 4 uur voor de instillatie tot 2 uur na de instillatie.

Onder aseptische omstandigheden wordt een urethrale katheter in de blaas gebracht. Er moet voldoende glijmiddel worden gebruikt om de kans op beschadiging van de urinaire slijmvliezen en bijgevolg het risico van ernstige complicaties te verminderen, en ook om het ongemak dat gepaard gaat met de ingreep voor de patiënt te verminderen. De blaas moet vóór instillatie geledigd zijn. Volledige drainage van de blaas na katheterisatie vermindert de hoeveelheid achtergebleven glijmiddel dat mogelijk de blaas heeft bereikt voordat BCG-medac wordt geïnstilleerd.

BCG-medac wordt in de blaas gebracht via een katheter en onder lage druk. De geïnstilleerde BCG-medac suspensie moet gedurende een periode van 2 uur in de blaas blijven. Tijdens deze periode, moet de suspensie voldoende contact hebben met de volledige oppervlakte van de blaasmucosa. Daarom moet de patiënt zoveel mogelijk gemobiliseerd worden of, wanneer de patiënt bedlegerig is, om de 15 minuten van rug- naar buikligging en vice versa worden gedraaid. Na 2 uur mag de patiënt de geïnstilleerde suspensie lozen in een zittende houding.

Indien er geen specifieke medische contra-indicatie bestaat, wordt hyperhydratie van de patiënt aanbevolen gedurende 48 uur na elke instillatie.

Patiënten die met BCG-medac behandeld worden, moeten de bijsluiter en de patiëntenwaarschuwingskaart krijgen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

BCG-medac mag niet worden gebruikt bij immunosuppressieve patiënten of bij personen met een congenitale of verworven immuundeficiëntie, ongeacht of deze te wijten is aan een verworven ziekte (bijv. positieve HIV-serologie, leukemie, lymfoom), kankertherapie (bijv. cytostatica, radiotherapie) of een immunosuppressieve behandeling (bijv. corticosteroïden).

BCG-medac mag niet toegediend worden aan personen met actieve tuberculose. Het risico van actieve tuberculose moet uitgesloten worden door middel van passende anamnese en, indien geïndiceerd, door middel van diagnostische tests conform lokale richtlijnen.

Voorgeschiedenis van radiotherapie van de blaas.

De behandeling met BCG-medac is gecontra-indiceerd bij vrouwen tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.6).

BCG-medac mag pas 2 tot 3 weken na een TUR, een blaasbiopsie of een traumatische katheterisatie worden geïnstilleerd.

Perforatie van de blaas waardoor het risico op ernstige systemische infecties kan stijgen (zie rubriek 4.4).

Acute urineweginfectie (zie rubriek 4.4). Asymptomatische, geïsoleerde leukocyturie en asymptomatische bacteriurie zijn geen contra-indicaties voor intravesicale behandeling met BCG-medac en antibioticaprofylaxe is niet nodig.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

BCG-medac mag niet gebruikt worden voor subcutane, intradermale, intramusculaire of intraveneuze toediening of vaccinatie.

Behandeling van symptomen of syndroom

Zie rubriek 4.8.

Voorzorgen in verband met de verwerking

BCG-medac mag niet in dezelfde kamer, noch door hetzelfde personeel bereid worden als de cytotoxische geneesmiddelen voor intraveneuze toediening. BCG-medac mag niet verwerkt worden door een persoon die een bekende immuundeficiëntie vertoont. Contact van BCG-medac met huid en slijmvliezen dient te worden vermeden. Verontreiniging kan leiden tot overgevoeligheidsreactie of infectie van het betreffende gebied.

Morsen van BCG-medac

Als men de BCG-medac suspensie morst, moet men een desinfectans met bewezen werkzaamheid tegen mycobacteriën gebruiken. Morsen op de huid moet behandeld worden met een geschikt desinfectans.

Algemene hygiëne voor de patiënt

Het is raadzaam de handen en genitaliën na urinelozing te wassen. Dit heeft met name betrekking op de eerste urinelozingen na BCG-instillatie. Wanneer huidlaesies zijn verontreinigd, wordt het gebruik van een geschikt desinfectans aanbevolen.

Tuberculinetesten

Huidtesten

De intravesicale behandeling met BCG-medac kunnen gevoeligheid voor tuberculine induceren en de interpretatie van daaropvolgende tuberculine huidtesten voor de diagnose van mycobacteriële infectie kunnen compliceren. Daarom moet de tuberculinereactiviteit gemeten worden vóór de toediening van BCG-medac.

Detectie van Bacillus Calmette-Guérin

Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat negatieve resultaten van een kweek afkomstig van een biopt en negatieve testresultaten een systemische BCG-infectie niet uitsluiten. De detectie van bacteriën is in meerdere gevallen mislukt, ook wanneer de patiënt een systemische BCG-infectie had. De beschikbare methoden (microscopie, PCR en/of kweken en/of detectie van een met tuberculose verenigbare histologie) zijn niet betrouwbaar.

Ernstige systemische BCG-infecties/reacties

Een traumatische instillatie kan een septikemie met BCG bevorderen, met mogelijke septische shock en een levensbedreigende situatie. Zie rubriek 4.8 voor behandelingsmogelijkheden.

Een urineweginfectie moet uitgesloten worden vóór elke blaasinstillatie van BCG (een ontsteking van de blaasmucosamembraan kan het risico op een hematologische disseminatie van BCG verhogen). Als er een urineweginfectie gediagnosticeerd wordt tijdens de behandeling met BCG, moet de behandeling stopgezet worden tot het urineonderzoek genormaliseerd is en de behandeling met antibiotica beëindigd is.

De mogelijkheid van ernstige systemische BCG-infecties met noodzaak van een antituberculosetherapie moet overwogen worden voordat men de BCG-behandeling start, vooral bij oudere patiënten (zie “Ouderen”) en patiënten met een leverinsufficiëntie.

Bij minder dan 5% van de onderzoekspopulatie zijn ernstige systemische BCG-infecties/reacties gemeld. Voor tekenen en symptomen: zie ook rubriek 4.8.

Bij een vermoeden van een systemische infectie moet een arts gespecialiseerd in infectieziekten worden geraadpleegd. Een BCG-infectie kan mogelijk een fatale afloop hebben. Voor aanvullende informatie: zie ook rubriek 4.8.

In tegenstelling tot systemische infecties manifesteert het syndroom van Reiter zich als een voornamelijk immuungemedieerde reactie die niet noodzakelijk veroorzaakt wordt door disseminatie van BCG, maar die ook uitgelokt kan worden wanneer BCG zich alleen in het urinewegstelsel bevindt.

Koorts of massale hematurie

De behandeling moet uitgesteld worden tot de bijkomende koorts of massale hematurie verdwenen is.

Lage blaascapaciteit

Het risico op blaascontractuur kan toenemen bij patiënten met een lage blaascapaciteit.

HLA-B27

Patiënten met positieve HLA-B27 kunnen een hogere incidentie van reactieve artritis of syndroom van Reiter vertonen.

Opflakkering van een latente BCG-infectie (waaronder late diagnose)

Er zijn enkele casusrapporten geweest waarin BCG-bacteriën gedurende meerdere jaren in het lichaam aanwezig waren. Deze latente BCG-infecties kunnen jaren na de initiële infectie opflakkeren en zich met name manifesteren als granulomateuze pneumonitis, abcessen, geïnfecteerd aneurysma, infectie van een implantaat, transplantaat of omringend weefsel.

De patiënt moet gewezen worden op de mogelijkheid van een late opflakkering van latente BCG-infecties en moet geïnstrueerd worden over de te ondernemen acties bij symptomen als koorts en gewichtsverlies met onbekende oorzaak.

Wanneer een opflakkering van een latente BCG-infectie wordt vermoed, moet een arts gespecialiseerd in infectieziekten worden geraadpleegd.

Ouderen

Toediening van BCG bij oudere patiënten vormt geen contra-indicatie. Het risico van een systemische BCG-infectie/reactie moet echter overwogen worden voordat de eerste toediening wordt uitgevoerd. Oudere patiënten kunnen aan nier- of leverinsufficiëntie lijden, die een invloed kan hebben op de behandeling met antituberculosegeneesmiddelen in geval van ernstige systemische BCG-infectie/reactie. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten die een slechtere algemene toestand verkeren.

Zwangerschap

BCG-medac wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Patiënten die in contact komen met immunosuppressieve personen

Patiënten die behandeld worden met BCG-medac moeten afdoende hygiënische maatregelen nemen wanneer zij in contact komen met immunosuppressieve patiënten. M. bovis is minder pathogeen dan M. tuberculosis en er zijn nog geen meldingen geweest van overdracht van mens op mens, maar dit kan niet worden uitgesloten, vooral bij immunosuppressieve patiënten.

Seksuele overdraagbaarheid

De seksuele overdraagbaarheid van BCG is tot op heden nog niet gerapporteerd, maar het wordt aanbevolen een condoom te gebruiken bij de coïtus gedurende één week na BCGtherapie.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

BCG-bacteriën zijn gevoelig voor antituberculose geneesmiddelen (bijv. ethambutol, streptomycine, p-aminosalicylzuur [PSZ], isoniazide [INH] en rifampicine), antibiotica en antiseptica. Resistentie voor pyrazinamide en cycloserine is beschreven.

Tijdens de intravesicale instillatie van BCG, moet de gelijktijdige toediening van tuberculostatica en antibiotica zoals fluorochinolones, doxycycline of gentamicine vermeden worden omwille van de gevoeligheid van BCG voor deze geneesmiddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van BCG bij zwangere vrouwen. Reproductiestudies bij dieren zijn niet uitgevoerd. BCG-medac wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van BCG/metabolieten in de moedermelk. BCG-medac is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Het is aangetoond dat intravesicale behandeling met BCG de spermatogenese negatief beïnvloedt en oligospermie of azoöspermie kan veroorzaken. Dieronderzoek wijst erop dat deze effecten mogelijk tijdelijk en reversibel zijn. Mannen dienen echter voordat zij met de behandeling starten advies in te winnen over de mogelijkheid om sperma te bewaren.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lokale of systemische symptomen tijdens de behandeling met BCG-medac kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn hieronder volgens systeem/orgaanklasse en frequentie weergegeven. De frequenties hieronder zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden gepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse	Frequentie en bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen	Zeer vaak Cystitis en ontstekingsreacties (granuloom) van de blaas, asymptomatische granulomateuze prostatitis Soms Urineweginfectie, orchitis, epididymitis, symptomatische granulomateuze prostatitis, ernstige systemische BCG-reactie/infectie, BCG-sepsis, miliaire pneumonitis, huidabces, syndroom van Reiter (conjunctivitis, asymmetrische oligoartritis en cystitis) Zelden Vasculaire infectie (bijv. geïnfecteerd aneurysma), nierabces Zeer zelden BCG-infectie van implantaten en omringend weefsel (bijv. aortagraftinfectie, hartdefibrillator, heup- of knie-artroplastiek), regionale lymfklierinfectie, osteomyelitis, beenmerginfectie, peritonitis, psoasabces, infectie van de glans penis, orchitis of epididymitis resistent tegen antituberculosetherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen	Soms Cytopenie, anemie Zeer zelden Cervicale lymfadenitis Niet bekend Hemofagocytair syndroom
Immuunsysteemaandoeningen	Zeer vaak Systemische BCG-reactie van voorbijgaande aard (koorts < 38,5 °C, griepachtige symptomen inclusief malaise, koorts, koude rillingen, algemeen ongemak, myalgie). Zeer zelden Overgevoeligheidsreactie (bijv. oedeem van oogleden, hoesten)
Oogaandoeningen	Zeer zelden Chorioretinitis, conjunctivitis, uveitis
Bloedvataandoeningen	Soms Hypotensie Zeer zelden Vasculaire fistels Niet bekend Vasculitis (inclusief vasculitis van het centrale zenuwstelsel)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen	Soms Pulmonaal granuloom
Maagdarmstelselaandoeningen	Zeer vaak Misselijkheid Vaak Diarree, buikpijn Zeer zelden Braken, darmfistels
Lever- en galaandoeningen	Soms Hepatitis
Systeem/orgaanklasse	Frequentie en bijwerkingen
Huid- en onderhuidaandoeningen	Soms Huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen	Vaak Myalgie Soms Artritis, artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen	Zeer vaak Frequent urineren met ongemak en pijn Vaak Urine-incontinentie Soms Macroscopische hematurie, blaasretentie, urinewegobstructie, gecontraheerde blaas Niet bekend Nierfalen, pyelonefritis, nefritis (waaronder tubulo-interstitiële nefritis, interstitiële nefritis en glomerulonefritis)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen	Niet bekend Genitale aandoeningen (bijv. vaginale pijn, dyspareunie), oligospermie, azoöspermie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen	Zeer vaak Vermoeidheid Vaak Koorts > 38,5 °C Zeer zelden Perifeer oedeem
Onderzoeken	Soms Leverenzym verhoogd Niet bekend Prostaat specifiek antigeen (PSA) verhoogd

De bijwerkingen van een BCG-behandeling komen vaak voor, maar deze zijn over het algemeen mild en van voorbijgaande aard. De bijwerkingen nemen gewoonlijk toe met het aantal BCG-blaasspoelingen.

Vaak kan myalgie en soms kunnen artritis/artralgie en huiduitslag optreden. In de meeste gevallen van artritis, artralgieën en huiduitslag, kunnen deze toegeschreven worden aan overgevoeligheidsreacties van de patiënt voor BCG. Het kan in sommige gevallen nodig zijn om de toediening van BCG-medac stop te zetten.

Lokale bijwerkingen

Ongemak en pijn bij het urineren en frequent urineren doen zich voor bij tot 90% van de patiënten. De cystitis en ontstekingsreactie (granulomata) kunnen een essentieel deel vormen van de antitumoractiviteit. Verdere soms opgemerkte lokale bijwerkingen: macroscopische hematurie, urineweginfectie, blaasretractie, urinewegobstructie, blaascontractie, symptomatische granulomateuze prostatitis, orchitis en epididymitis. Nierabces wordt zelden opgemerkt. Bovendien kunnen zich genitale aandoeningen (bijv. vaginale pijn, dyspareunie) met een onbekende frequentie voordoen.

Systemische BCG-reactie van voorbijgaande aard

Lichte koorts, griepachtige symptomen en algemeen ongemak kunnen zich voordoen. Deze symptomen nemen gewoonlijk binnen 24 - 48 uur af en dienen te worden aangepakt met standaard symptomatische behandeling. Deze reacties zijn tekenen van een beginnende immuunreactie. Alle patiënten die het geneesmiddel ontvangen dienen zorgvuldig gemonitord en geadviseerd te worden alle incidenties van koorts en andere voorvallen buiten de urineweg te rapporteren.

Ernstige systemische bijwerkingen/infecties

Een BCG-infectie is niet eenvoudig te onderscheiden van een BCG-immuunreactie, aangezien de symptomen aanvankelijk zeer gelijkend zijn. Een systemische BCG-reactie van voorbijgaande aard is echter een zeer vaak voorkomende bijwerking die hiervan moet worden onderscheiden.

De klinische tekenen en symptomen van een BCG-infectie/reactie zijn aanvankelijk koorts > 39,5 °C gedurende ten minste 12 uur, koorts > 38,5 °C gedurende ten minste 48 uur en een verergering van de algemene toestand.

Kenmerkende tekenen van een infectie zijn het ontstaan van miliaire pneumonie, granulomateuze hepatitis, afwijkende resultaten van leverfunctietesten (met name een verhoging van alkalische fosfatase), orgaandisfunctie (andere dan ter hoogte van de tractus urogenitalis) met granulomateuze inflammatie bij biopsie na verloop van tijd.

Bij een vermoeden van een systemische infectie moet een arts gespecialiseerd in infectieziekten worden geraadpleegd. Een BCG-infectie kan mogelijk een fatale afloop hebben.

Hoewel de symptomen van een BCG-infectie niet verschillen van die van tuberculose, hoeft de patiënt niet in isolatie te worden geplaatst, aangezien M. bovis minder pathogeen is voor de mens dan M. tuberculosis.

In geval van een opflakkering van een latente infectie vertonen de patiënten doorgaans symptomen van koorts en gewichtsverlies van onbekende oorsprong. Uit verschillende casusrapporten blijkt dat de diagnose moeilijk is, aangezien de symptomen variëren en artsen geen causaal verband met een BCG-infectie vermoeden.

Een correcte en vroege diagnose, en bijgevolg een doeltreffende behandeling, is belangrijk voor de uitkomst, vooral bij oudere of verzwakte patiënten, om fatale gevolgen te vermijden. NB: er is een relevante patiëntenwaarschuwingskaart beschikbaar, die moet worden verstrekt aan de patiënt (zie ook rubriek 4.4).

Bij vermoeden van een opflakkering van een latente BCG-infectie moet een arts gespecialiseerd in infectieziekten geraadpleegd worden.

Aanvullend gebruik van corticosteroïden zou aanbevolen kunnen worden in geval van sepsis, granulomateuze reacties (bijv. longen of lever) en andere immuungemedieerde reacties.

Zie de onderstaande tabel voor aanbevelingen voor behandeling.

Behandeling van symptomen of syndroom
Symptomen of syndroom	Behandeling van de symptomen
1) Symptomen van blaasirritatie die minder dan 48 uur duren	0 _BSymptomatische behandeling
2) Symptomen van blaasirritatie die ≥ 48 uur duren	De therapie met BCG-medac stoppen en een behandeling met chinolonen beginnen. Indien er na 10 dagen geen volledig herstel wordt waargenomen, isoniazide (INH)* toedienen gedurende 3 maanden. In geval van een antituberculose behandeling moet de therapie met BCG-medac definitief stopgezet worden.
3) Gelijktijdige bacteriële urineweginfectie	Stel de therapie met BCG-medac uit totdat het urine-onderzoek genormaliseerd is en de behandeling met antibiotica beëindigd is.
4) Andere bijwerkingen van de tractus urogenitalis; symptomatische granulomateuze prostatitis; epididymitis en orchitis; urinewegobstructie en nierabces	De therapie met BCG-medac stopzetten. Isoniazide (INH)* en rifampicine* toedienen, gedurende 3 tot 6 maanden afhankelijk van de ernst. In geval van een antituberculose behandeling, moet de therapie met BCG-medac definitief stopgezet worden.
Behandeling van symptomen of syndroom
Symptomen of syndroom	Behandeling van de symptomen
5) Koorts minder dan 38,5 °C die minder dan 48 uur duurt	Symptomatische behandeling met paracetamol.
6) Huiduitslag, artralgie of artritis of syndroom van Reiter	De therapie met BCG-medac stopzetten. Overweeg een consult met een specialist voor infectieziekten. Antihistaminica of non-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen toedienen. Cortisonentherapie moet worden overwogen in geval van een immuungemedieerde reactie. Indien geen respons, isoniazide* toedienen gedurende 3 maanden. In geval van een antituberculose behandeling, moet de therapie met BCG-medac definitief stopgezet worden.
7) Systemische BCG reactie/infectie** zonder verschijnselen van septische shock	Therapie met BCG-medac definitief stopzetten. Overweeg een consult met een specialist voor infectieziekten. Een triple therapie met antituberculose geneesmiddelen* toedienen gedurende 6 maanden en laaggedoseerde corticosteroïdentherapie toedienen.
8) Systemische BCG reactie/infectie met verschijnselen van septische shock	De behandeling met BCG-medac definitief stopzetten. Onmiddellijk een triple therapie met antituberculose geneesmiddelen toedienen* in combinatie met hooggedoseerde, snelwerkende corticosteroïden. Vraag de opinie van een specialist voor infectieziekten.

* Waarschuwing: BCG-bacteriën zijn gevoelig voor alle anti-tuberculose geneesmiddelen die gewoonlijk gebruikt worden, behalve voor pyrazinamide. Als een triple therapie met anti-tuberculose geneesmiddelen nodig is, wordt gewoonlijk de combinatie isoniazide (INH), rifampicine en ethambutol aanbevolen.

** zie definitie hierboven

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Overdosering zal waarschijnlijk niet optreden omdat één injectieflacon BCG-medac overeenstemt met één dosis.

Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat een overdosering kan leiden tot andere symptomen dan de beschreven bijwerkingen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunostimulantia, overige immunostimulantia. ATC-code: L03AX03

BCG-medac is een gelyofiliseerde suspensie van levende Bacillus Calmette-Guérin bacteriën met laag infectieus potentieel, afgeleid van Mycobacterium bovis, RIVM stam.

Werkingsmechanisme

BCG-medac stimuleert het immuunsysteem en heeft een antitumor activiteit.

Studiegegevens suggereren dat BCG werkt als een niet-specifieke immuunversterker, niet door één enkel mechanisme, maar door verscheidene effecten waarbij de cellen van het immuunstelsel betrokken zijn. BCG heeft een stimulerend effect op de milt, versterkt de macrofaagfunctie in de milt en activeert de “natural killer cells”. De BCG-instillatie stimuleert de toename van granulocyten, monocyten/macrofagen, en T-lymfocyten, wat wijst op een lokale activering van het immuunsysteem. Cytokinen IL1, IL2, IL6 en TNFα zijn ook verhoogd.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De meeste bacillen worden uitgescheiden in de urine tijdens de eerste uren na de instillatie. Of de mycobacteriën in staat zijn om de intacte blaaswand te passeren, is nog onbekend. Er zijn enkele casusrapporten geweest waarin BCG-bacterie gedurende meer dan 16 maanden persisterend was in de urinewegen (zie rubriek 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De BCG-stam RIVM werd getest op toxiciteit, immuunstimulerende eigenschappen en antitumor activiteit bij een verscheidenheid aan dieren. Hoge dosissen van BCG veroorzaken gewichtsafname bij muizen en er werden ook leverstoornissen waargenomen. De intraveneuze injectie bij konijnen bleek pyrogeen te zijn. Herhaalde instillaties bij cavia’s induceerden inflammatoire reacties in de blaaswand. Als ongewenste bijwerkingen, traden er granulomateuze lesies op in de lever en de longen bij hoge dosissen. De intravesicale toepassing bij honden toonde minimale mechanische letsels aan het blaasepitheel terwijl er geen verschijnselen van actieve ontsteking waargenomen werden in het suburotheliaal stroma.

Er werden geen mutageniciteits-, carcinogeniciteits- en reproductiestudies uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder: polygeline, watervrij glucose en polysorbaat 80.

Oplosmiddel: natriumchloride en water voor injectie.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

BCG-medac is onverenigbaar met hypotone en hypertone oplossingen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar of 3 jaar wanneer het aantal levende BCG eenheden bij vrijgifte groter is dan 5 x 10⁸cfu/injectieflacon, in ieder geval niet langer dan 4 jaar na de oogstdatum.

Bij gebruik is een fysische en chemische stabiliteit gedurende 24 uur aangetoond wanneer het product beschermd tegen licht wordt bewaard bij kamertemperatuur (20 °C – 25 °C) of koelkasttemperatuur (2 °C – 8 °C).

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt.

Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden bij gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn deze normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Poeder in een injectieflacon (type I glas) met een rubberen stop + 50 ml oplosmiddel in een zak (van geavanceerd polypropyleen, APP) met een flaconconnector en een katheterconnector, met of zonder katheter en Luer-Lock-naar-conisch verbindingsstuk.

Verpakkingsgrootten:

1, 3, 5 of 6 injectieflacon(s), zak(ken) met oplosmiddel, Luer-Lock-naar-conisch(e) verbindingsstuk(ken), met/zonder katheter(s)
1 of 3 injectieflacon(s), zak(ken) met oplosmiddel, met/zonder katheter(s).

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Belangrijke informatie over het gebruik van BCG-medac

BCG-medac mag alleen worden gebruikt door ervaren beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Zorg voor geschikte opslag (zie rubriek 6.4) en zorg ervoor dat de verpakking niet beschadigd.

BCG-medac moet worden toegediend onder de omstandigheden die vereist zijn voor intravesicale endoscopie.

BCG-medac mag niet subcutaan, intradermaal, intramusculair, intraveneus of als vaccinatie tegen tuberculose worden toegediend.

De Luer-Lock-katheterconnector van de zak met oplosmiddel mag alleen worden gebruikt voor intravesicale instillatie!

Basisprincipes en beschermende maatregelen voor het gebruik van BCG-medac

In het algemeen moet direct contact met BCG-medac worden vermeden. BCG-medac is een geneesmiddel dat infectie kan veroorzaken bij mensen en een risico kan vormen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. Er kan gevaar optreden als het geneesmiddel het lichaam kan binnendringen via beschadigde huid, als aerosolen worden ingeademd, druppels in de ogen komen of in contact komen met slijmvliezen, of bij inslikken. Eet, drink of rook niet in de werkruimten en bewaar hier geen voedsel, drank of tabaksproducten. BCG-medac mag niet worden gehanteerd in een ruimte waar cytotoxische geneesmiddelen voor intraveneus gebruik worden bereid en mag evenmin worden gehanteerd door personeel dat cytotoxische geneesmiddelen voor intraveneus gebruik bereidt.

Het geneesmiddel mag niet worden gehanteerd door personen met een bekende immunodeficiëntie.

Het wordt aanbevolen om tijdens de hantering een gesloten, spatwaterdicht beschermend schort, wegwerphandschoenen, een FFP2-ademhalingsmasker en een veiligheidsbril met zijkapjes als persoonlijke beschermingsmiddelen te dragen. BCG-medac mag alleen worden vervoerd in gesloten verpakkingen (voor de bewaaromstandigheden na reconstitutie, zie rubriek 6.3).

Veeg de werkoppervlakken na beëindiging van de werkzaamheden af met een geschikte desinfecterende oplossing. Na werkzaamheden en bij contact met de huid, moet u uw handen desinfecteren met een handdesinfectiemiddel, ze laten drogen, wassen en huidverzorgingsproducten gebruiken.

Tuberculinehuidtesten

De intravesicale behandeling met BCG-medac kan gevoeligheid voor tuberculine induceren en latere interpretatie van tuberculinehuidtesten voor de diagnose van mycobacteriële infecties bemoeilijken. Daarom moet de tuberculinereactiviteit gemeten worden vóór de toediening van BCG-medac.

Bereiding van de gereconstitueerde intravesicale suspensie

Voorafgaand aan het gebruik moet het geneesmiddel onder aseptische omstandigheden worden geresuspendeerd met steriele 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing (zie de instructies voor gebruik, stap 7). De katheter moet bijzonder zorgvuldig worden geplaatst om letsel aan het urethrale en urineblaasepitheel te voorkomen, wat kan leiden tot systemische BCG-infectie. Het gebruik van een glijmiddel wordt aanbevolen om het risico op traumatische katheterisatie te minimaliseren en voor een comfortabelere procedure te zorgen. Vrouwen hebben mogelijk minder glijmiddel nodig dan mannen. Er is niet waargenomen dat een mogelijk antiseptisch effect van het glijmiddel de werkzaamheid van het product kan beïnvloeden. Ledig de blaas na katheterisatie om de hoeveelheid glijmiddel die mogelijk wordt ingebracht te verminderen voordat u BCG-medac toedient. De suspensie wordt gemengd door deze vóór gebruik voorzichtig te zwenken. Macroscopisch zichtbare deeltjes hebben geen invloed op de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel.

De inhoud van de injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik/een enkele dosis. Alle overgebleven suspensie moet worden afgevoerd.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Handelingen bij noodgevallen en morsen van BCG-medac

Draag beschermende kleding en voorkom dat u stof opwarreld.

Bedek de gemorste BCG-medac-suspensie met cellulose en bevochtig deze met een desinfectiemiddel met bewezen werkzaamheid tegen mycobacteriën. Na het opvegen van de gemorste BCG-medac-suspensie reinigt u het oppervlak opnieuw met een desinfecterende oplossing en laat u het drogen. Product dat op de huid is gemorst, moet worden behandeld met een geschikt desinfectiemiddel.

Eerste hulp

Raadpleeg altijd een arts in geval van verontreiniging.

Bij contact met de huid: verontreinigde kleding uittrekken. De huid desinfecteren en reinigen en wonden controleren op verontreiniging.

Bij contact met de ogen: het betreffende oog spoelen met voldoende oogspoelmiddel of anders met water. Contactlenzen verwijderen, indien van toepassing.

Bij inslikken: mond met veel water spoelen.

Bij inademing: voldoende frisse lucht toevoeren.

Voor meer informatie over de katheter raadpleegt u de bijbehorende instructies voor gebruik.

Instructies voor gebruikers van BCG-medac

Onderdelen en toepassing van de instillatieset |<met katheter, zonder Luer-Lock-naar-conisch verbindingsstuk>

Hoofdonderdelen van de instillatieset

Hoofdonderdeel	Beschrijving
A	Injectieflacon met poeder
B	Beschermhoes
C	Zak met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing
C1	Flaconconnector met beschermdop en verbreekbare verzegeling
C2	Luer-Lock-katheterconnector met beschermdop en verbreekbare verzegeling
C3	Drukklem
C4	Vulpoort zonder toepassingsfunctie
D	Luer-Lock-katheter
D1	Glijmiddel
E	Wegwerpzak

De injectieflacon aansluiten op de zak met oplosmiddel

1. Leg de wegwerpzak (E) klaar voor directe verwijdering van de set na instillatie om verontreiniging te voorkomen.

2. Verwijder de flip-off-dop van de injectieflacon (A) en desinfecteer de stop volgens de lokale voorschriften.

3. Scheur de beschermhoes (B) van de zak met oplosmiddel (C) open en verwijder de beschermhoes volledig.

4. Verwijder de beschermdop van de flaconconnector (C1).

5. Duw de connector op de injectieflacon tot aan de stop.

Het poeder mengen met het oplosmiddel

6. Buig de verbreekbare verzegeling in de buis van de flaconconnector (C1) meerdere keren omhoog en omlaag om de verzegeling te verbreken.

7.
Houd de zak met oplosmiddel zodanig dat de injectieflacon zich eronder bevindt.
Knijp meerdere keren in de zak met oplosmiddel om voldoende oplosmiddel in de injectieflacon over te brengen.
Zorg ervoor dat de injectieflacon niet volledig gevuld is, zodat straks de suspensie in de zak met oplosmiddel kan worden overgebracht. Er kan wat oplosmiddel in de zak achterblijven.
Zwenk de injectieflacon langzaam om hevige schuimvorming tegen te gaan terwijl het geneesmiddel met het oplosmiddel wordt gemengd. Als er veel schuim ontstaat, houd de injectieflacon dan korte tijd (enkele minuten) stil.
De inhoud van de injectieflacon moet een homogene suspensie vormen. Dit kan enkele minuten duren.

8.
Draai de zak met oplosmiddel ondersteboven en houd hem zodanig dat de injectieflacon zich erboven bevindt.
Houd de injectieflacon vast.
Knijp meerdere keren in de zak met oplosmiddel totdat de injectieflacon helemaal leeg is.
Als er poeder in de injectieflacon achterblijft, herhaalt u stap 7 en 8.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet onmiddellijk wordt gebruikt, zie dan rubriek 6.3 ‘Houdbaarheid’.
Instillatie van de suspensie mag niet plaatsvinden bij koelkasttemperatuur, om te voorkomen dat de patiënt de behoefte voelt om te urineren, wat resulteert in een kortere blootstellingstijd.

Katheterisatie

9.
Katheteriseer de patiënt volgens de lokale voorschriften en de instructies voor gebruik met de bijgeleverde Luer-Lock-katheter (D) en het glijmiddel (D1) of een andere geschikte katheter en/of geschikt glijmiddel.
Ledig de urineblaas met behulp van de katheter.

De katheter aansluiten op de zak met oplosmiddel

10.
Draai en zwenk de zak voordat u deze aansluit, om eventuele sedimenten te mengen.
Dien de suspensie niet toe bij koelkasttemperatuur.
Verwijder de beschermdop van de katheterconnector (C2).
Sluit de Luer-Lock-katheter (D) van de patiënt aan op de katheterconnector (C2) van de zak met oplosmiddel.

Instillatie

11.
Buig de verbreekbare verzegeling in de buis van de katheterconnector (C2) meerdere keren omhoog en omlaag om de verzegeling te verbreken.
Houd de katheter van de patiënt stil terwijl u dit doet.

12.
Houd de zak met oplosmiddel met de injectieflacon ondersteboven boven de zak.
Knijp met de andere hand voorzichtig in de zak met oplosmiddel, zodat het geneesmiddel langzaam in de urineblaas van de patiënt wordt geïnstilleerd.
Blijf knijpen tot de zak met oplosmiddel en de injectieflacon leeg zijn.

13. Knijp de resterende lucht uit de zak met oplosmiddel om de katheter zoveel mogelijk te ledigen.

Na instillatie

14. Door de drukklem (C3) te sluiten, wordt verhinderd dat vloeistof in de katheter kan terugstromen en wordt het risico op verontreiniging geminimaliseerd. Een andere mogelijkheid is om de zak met oplosmiddel dichtgeknepen te houden terwijl u stap 15 en 16 uitvoert.

15. Verwijder de katheter voorzichtig uit de blaas zonder de zak met oplosmiddel los te koppelen van de katheter. Vermijd verontreiniging door opspattende druppels.

16.
Voer het product af volgens de nationale voorschriften met behulp van de wegwerpzak.
De inhoud van de injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik/een enkele dosis. Alle overgebleven suspensie moet worden afgevoerd.

Instructies voor gebruikers van BCG-medac

Onderdelen en toepassing van de instillatieset |<met katheter en Luer-Lock-naar-conisch verbindingsstuk>