Azzavix 1500 mg maagsapresistente tablet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Azzavix 1500 mg maagsapresistente tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke maagsapresistente tablet bevat 1500 mg mesalazine.

Hulpstof met bekend effect

Elke maagsapresistente tablet bevat 48 mg natrium (2,08 mmol).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Maagsapresistente tablet.

Roodachtige, ovale (23 mm in lengte en 12 mm in diameter), biconvexe, maagsapresistente tablet.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Mesalazine is geïndiceerd bij volwassenen voor:

• Behandeling van de acute fase van lichte of matige colitis ulcerosa.
• Onderhoudsbehandeling van remissie bij colitis ulcerosa.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Tijdens de acute ontstekingsfase en bij langdurige onderhoudstherapie moet de patiënt nauwlettend de door de arts ingestelde behandeling volgen om voor het beoogde therapeutische effect te zorgen.

Volwassenen

De dosering dient op basis van de patiëntrespons te worden aangepast. De volgende dosering wordt aanbevolen:

• Colitis ulcerosa (acute fase): 1,5-4 g mesalazine per dag, eenmaal daags of in verdeelde doses. De dosis van 4 g wordt aanbevolen voor patiënten die niet reageren op lagere doses mesalazine. Het effect van de behandeling dient 8 weken na het instellen te worden geëvalueerd.
• Colitis ulcerosa (onderhoud): 1,5-3 g mesalazine per dag, eenmaal daags of in verdeelde doses.

De dosis van 3 g wordt aanbevolen voor patiënten die niet reageren op lagere doses mesalazine en voor patiënten die tijdens de acute fase hogere doses nodig hadden.

Lagere sterktes van dit product kunnen worden gebruikt om de dosis aan te passen.

Ouderen

Er is geen onderzoek uitgevoerd. Voorzichtigheid moet worden betracht bij de toediening van mesalazine aan ouderen en de toediening moet altijd worden beperkt tot patiënten met een normale nierfunctie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van mesalazine bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het wordt niet aanbevolen om mesalazine aan kinderen en adolescenten te geven. Dien het niet toe aan kinderen jonger dan 5 jaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De tabletten moeten in nuchtere toestand worden toegediend en moeten in hun geheel met wat vloeistof worden ingenomen.

Azzavix 1500 mg maagsapresistente tabletten bestaan uit een kern die mesalazine bevat en een inerte omhulling. De gemodificeerde afgifte van mesalazine is afhankelijk van een intacte omhulling.

Daarom mogen de tabletten niet worden verdeeld of vergruisd en mag er niet op worden gekauwd..

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Ernstige nierinsufficiëntie (GFR <30 ml/min/1,73 m²)
• Ernstige leverinsufficiëntie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

• Voorafgaand aan en tijdens behandeling dient bloedonderzoek (differentiële bloedtelling; leverfunctieparameters zoals ALAT of ASAT; en serumcreatinine) te worden gedaan en dient de urinestatus (teststroken) te worden bepaald, naar het oordeel van de behandelend arts.
• Er zijn meldingen geweest van verhogingen van leverenzymgehalten bij patiënten die preparaten met mesalazine innamen. De leverfunctie dient vóór en tijdens de behandeling te worden geëvalueerd volgens medische criteria. Voorzichtigheid is geboden wanneer mesalazine wordt gegeven aan patiënten met een leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
• Patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie. Aangezien mesalazine, ook bekend als 5- aminosalicylzuur (5-ASA), hoofdzakelijk door middel van acetylering en vervolgens uitscheiding via de urine wordt geëlimineerd, dienen patiënten met leverinsufficiëntie of nierfalen nauwlettend te worden gemonitord. Het is daarom raadzaam om vóór het instellen van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling lever- en nierfunctietests uit te voeren. De behandeling met Azzavix moet onmiddellijk worden gestopt bij aanwijzingen van verslechtering van de nieren. Bij patiënten die tijdens de behandeling nierinsufficiëntie ontwikkelen, dient door mesalazine geïnduceerde nefrotoxiciteit te worden vermoed.
• Er zijn met het gebruik van mesalazine gevallen van nefrolithiasis gemeld, waaronder stenen met een mesalazinegehalte van 100%. Het wordt aanbevolen om tijdens behandeling te zorgen voor voldoende vloeistofinname.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor sulfasalazine moeten onder nauwlettend medisch toezicht blijven. In het geval van acute intolerantiereacties, zoals buikkrampen, acute buikpijn, koorts, hevige hoofdpijn en huiduitslag, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt.
• Patiënten met longziekten, in het bijzonder astma, dienen tijdens de behandeling zorgvuldig te worden gemonitord.
• Overgevoeligheidsreacties met betrekking tot het hart die door mesalazine worden geïnduceerd (myo- en pericarditis) zijn in zeldzame gevallen gemeld. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met aandoeningen die hen predisponeren tot myocarditis of pericarditis met mesalazine worden behandeld. Als er een vermoeden is van een overgevoeligheidsreactie met betrekking tot het hart, mogen producten die mesalazine bevatten niet opnieuw worden toegediend.
• In zeldzame gevallen zijn er na behandeling met mesalazine ernstige bloeddyscrasieën gemeld. Er dient hematologisch onderzoek te worden gedaan indien een patiënt lijdt aan onverklaarde bloedingen, bloeduitstortingen, purpura, anemie, koorts of faryngolaryngeale pijn. De behandeling met mesalazine dient te worden gestaakt in geval van vermoede bloeddyscrasie (zie rubrieken 4.5).
• Mesalazine wordt niet aanbevolen bij patiënten met hemorragische diathese (verhoogde vatbaarheid voor bloeding).
• Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid zoals geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) gemeld in verband met de behandeling met mesalazine. De behandeling met mesalazine moet worden gestaakt bij het eerste optreden van tekenen en symptomen van ernstige huidreacties, zoals huiduitslag, laesies van de slijmvliezen of andere tekenen van overgevoeligheid.
• Mesalazine kan een roodbruine verkleuring van de urine veroorzaken na contact met natriumhypochloriet bevattend bleekmiddel (bijv. in toiletten die worden gereinigd met natriumhypochloriet in bepaalde bleekmiddelen).
• Idiopathische intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) is gemeld bij patiënten die mesalazine kregen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor tekenen en symptomen van idiopathische intracraniële hypertensie, waaronder ernstige of terugkerende hoofdpijn, visuele stoornissen of tinnitus. Als idiopathische intracraniële hypertensie optreedt, moet stopzetting van mesalazine worden overwogen.

Hulpstoffen met bekende effect:

Dit geneesmiddel bevat 48 mg natrium per maagsapresistente tablet, overeenkomend met 2,4 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

De maximale dagelijkse dosis van dit product (4 g), waarvoor combinatie met andere beschikbare sterktes nodig is (bijv. twee tabletten van 1500 mg en één tablet van 1000 mg), bevat in totaal 194 mg natrium, overeenkomend met 9,7% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van natrium.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Net als andere salicylaten kan mesalazine:

• de antistollingsactiviteit van antistollingsmiddelen afgeleid van coumarine, zoals warfarine, verminderen.
• de glucoseverlagende effecten van sulfonylureum-producten versterken
• de uricosurische effecten van probenecide en sulfinpyrazon tegenwerken.
• de toxiciteit van salicylaten bij lagere doses dan normaal tot uiting brengen wanneer het met furosemide wordt toegediend, vanwege concurrentie om renale excretielocaties.
• het risico op bijwerkingen op de nieren verhogen met gelijktijdig gebruik van bekende nefrotoxische middelen, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en azathioprine.
• de myelosuppressieve effecten van azathioprine, 6-mercaptopurine of thioguanine versterken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die met azathioprine, 6-mercaptopurine of thioguanine en mesalazine worden behandeld, aangezien het de mogelijkheid van bloeddyscrasieën kan verhogen. De hematologische parameters (met name leukocyten en trombocyten) dienen regelmatig te worden gemonitord, met name aan het begin van een dergelijke therapeutische combinatie.
• het natriuretische effect van spironolacton verminderen.
• Mesalazine kan de excretie van methotrexaat vertragen.
• Laxeermiddelen van het lactulosetype of vergelijkbaar kunnen de afgifte van mesalazine uit de maagsapresistente tablet verhinderen, waardoor het effect ervan zou worden verminderd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Mesalazine mag niet tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding worden gebruikt, behalve wanneer de mogelijke voordelen van de behandeling volgens de arts zwaarder wegen dan de mogelijke gevaren. De onderliggende aandoening zelf (inflammatoire darmziekte, IBD) kan de risico's voor de uitkomst van de zwangerschap verhogen.

Zwangerschap

Van mesalazine is het bekend dat het de placentabarrière oversteekt en dat de concentratie ervan in navelstrengplasma lager is dan de concentratie in het plasma van de moeder. De metaboliet acetylmesalazine wordt in vergelijkbare concentraties aangetroffen in navelstrengplasma en in het plasma van de moeder. Dieronderzoek naar oraal mesalazine wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies gedaan met mesalazine bij zwangere vrouwen. Beperkte gepubliceerde gegevens bij mensen tonen geen toename in het totale percentage aangeboren misvormingen. Uit sommige gegevens blijkt een verhoogd percentage premature geboorte, doodgeboorte en laag geboortegewicht. Deze nadelige zwangerschapsuitkomsten zijn echter ook geassocieerd met actieve inflammatoire darmziekte.

Bij pasgeborenen van moeders die met mesalazine werden behandeld, zijn bloedstoornissen

(leukopenie, trombocytopenie, anemie) gemeld.

In één enkel geval na langdurig gebruik van een hoge dosis mesalazine (2-4 g, oraal) tijdens de zwangerschap werd nierfalen bij een neonaat gemeld.

Borstvoeding

Mesalazine wordt uitgescheiden in de moedermelk. De concentratie mesalazine in de moedermelk is lager dan die in het bloed van de moeder, terwijl de metaboliet, acetylmesalazine, in vergelijkbare of hogere concentraties voorkomt. Er zijn geen gecontroleerde studies met mesalazine tijdens de borstvoeding uitgevoerd. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van oraal mesalazine door vrouwen die borstvoeding geven. Overgevoeligheidsreacties als diarree kunnen niet worden uitgesloten. Indien de zuigeling diarree ontwikkelt, dient de borstvoeding te worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Uit dieronderzoek zijn geen effecten van mesalazine op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3). Er zijn geen of beperkte gegevens over de effecten van mesalazine op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangenomen wordt dat Azzavix een verwaarloosbare invloed op deze vermogens heeft.

4.8 Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn in onderstaande tabel gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie.

Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot

<1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

* Fotosensitiviteit

Er zijn meer ernstige reacties gemeld bij patiënten met bestaande huidaandoeningen, zoals atopische dermatitis en atopisch eczeem.

** Er zijn ernstige bijwerkingen van de huid gemeld in verband met de behandeling met mesalazine, zoals geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), Stevens-Johnson- syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl).

4.9 Overdosering

Mesalazine is een aminosalicylaat, en tekenen van salicylaattoxiciteit zijn onder meer tinnitus, vertigo, hoofdpijn, verwardheid, suf voelen, longoedeem, dehydratie als gevolg van zweten, diarree en braken, hypoglykemie, hyperventilatie, verstoring van de elektrolytenbalans en bloed-pH en hyperthermie.

Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering van mesalazine en de behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Conventionele therapie voor salicylaattoxiciteit kan in het geval van acute overdosering gunstig zijn. Hypoglykemie, vocht- en elektrolytenbalansverstoring dienen gecorrigeerd te worden door de toediening van passende therapie. Er moet een afdoende nierfunctie gehandhaafd worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: aminosalicylzuur en soortgelijk, ATC-code: A07EC02

Werkingsmechanisme

Mesalazine is een aminosalicylaat. Het werkingsmechanisme van mesalazine is nog niet geheel bekend, maar het lijkt een topisch ontstekingsremmend effect op de epitheelcellen van het colon te hebben.

Aanmaak van arachidonzuurmetabolieten in het slijmvlies, zowel via de cyclo-oxygenase- als lipoxygenaseroute, is verhoogd bij patiënten met chronische inflammatoire darmziekte, en het is mogelijk dat mesalazine de ontsteking vermindert door cyclo-oxygenase te blokkeren en de aanmaak van prostaglandine in het colon te remmen.

Mesalazine heeft de potentie om de activering van nucleaire factor kappa B (NFкB) te remmen en daarmee de aanmaak van belangrijke pro-inflammatoire cytokinen te remmen. Verminderde werking van PPAR-γ-nucleaire receptoren (γ-vorm van de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptoren) kan bij colitis ulcerosa betrokken zijn. PPAR-γ-receptoragonisten hebben werkzaamheid getoond bij colitis ulcerosa en er zijn steeds meer aanwijzingen dat het werkingsmechanisme van mesalazine door PPAR-γ-receptoren gemedieerd kan zijn.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Bij gezonde nuchtere proefpersonen worden maximale plasmaspiegels met vertraagde afgifte 5 uur na inmane verkregen, met een piekplasmaconcentratie van 2,49 µg/mL 5-ASA

Biotransformatie

Acetylering van 5-ASA vindt in de lever en colonwand plaats, ongeacht de acetylatorstatus. Het lijkt erop dat het acetyleringsproces verzadigbaar is. Echter, bij therapeutische doses (250-500 mg)

vertoonden noch de piekplasmaconcentratie, noch de oppervlakte onder de curve van plasmaconcentratie tegen de tijd voor 5-ASA enige afwijking van lineariteit van de dosis in de steady state.

Eliminatie

Na orale toediening wordt 5-ASA in een hoog percentage als Ac-5-ASA in zowel urine als feces geklaard. Meer dan 90 % van het in de urine geïdentificeerde geneesmiddel is in de vorm van de metaboliet.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering is bij hoge orale doses mesalazine renale toxiciteit waargenomen. De klinische relevantie van deze bevinding is niet bekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Kern:

Natriumcarbonaat, watervrij

Glycine

Povidon

Cellulose, microkristallijn

Natriumcroscarmellose

Silica, colloïdaal watervrij

Calciumstearaat

Tabletomhulling:

Dispersie van methacrylzuur-ethylacrylaatcopolymeer (1:1) 30 procent

Methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer (1:1)

Methacrylzuur-methylmethacrylaatcopolymeer (1:2)

Dibutylsebacaat

Talk

Titaandioxide (E 171)

Macrogol

Rood ijzeroxide (E 172)

Povidon

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC-Aluminium blisterverpakking verpakt in dozen met 36, 60 of 96 maagsapresistente tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Fagron Nederland BV

Venkelbaan 101

2908 KE Capelle a/d IJssel

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 135219

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 augustus 2026

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST