Azitromycine Sandoz 250 mg / 500 mg filmomhulde tablet – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Azitromycine Sandoz 250 mg, filmomhulde tabletten

Azitromycine Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg azitromycine (als dihydraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 3,08 mg lactose (als monohydraat)

Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg azitromycine (als dihydraat).

Hulpstof met bekend effect

Elke tablet bevat 6,16 mg lactose (als monohydraat)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Filmomhulde tabletten 250 mg

wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, met een lengte van ongeveer 14,0 mm, een breedte van 7,0 mm en een dikte van 4,55 mm, vlak aan beide zijden.

Filmomhulde tabletten 500 mg

wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, met een lengte van ongeveer 18,7 mm, een breedte van 8,7 mm en een dikte van 6,45 mm, diepe deelstreep aan 1 kant en deelstreep aan de andere kant.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Azitromycine Sandoz is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen en jongeren die ten minste 45 kg wegen (zie rubrieken 4.4 en 5.1):

• Acute tonsillitis en faryngitis door streptokokken;
• Acute bacteriële sinusitis;
• Acute bacteriële otitis media;
• Pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis (CAP);
• Acute bacteriële infecties van huid en weke delen (ABSSSI);
• Door Chlamydia trachomatis veroorzaakte uretritis en cervicitis.

Azitromycine Sandoz is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met een acute exacerbatie of chronische bronchitis.

Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antibacteriële middelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen en jongeren die ten minste 45 kg wegen

Azitromycine Sandoz dient te worden gegeven als een eenmalige dagelijkse dosis.

Tabel 1: Aanbevolen doseringen voor volwassenen en jongeren die ten minste 45 kg wegen

Gemiste dosis

Als er 12 uur of minder zijn verstreken sinds de gemiste dosis, moet de patiënt worden geadviseerd deze zo snel mogelijk in te nemen en vervolgens de volgende dosis op het reguliere tijdstip in te nemen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken sinds het gebruikelijke tijdstip van inname van de dosis, moet de patiënt worden geadviseerd te wachten tot de volgende geplande dosis.

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van <10 ml/min. Bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van <10 ml/min dient azitromycine met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met milde (Child-Pugh Klasse A) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) is geen aanpassing van de dosis nodig (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C). Daarom moet azitromycine met voorzichtigheid worden toegediend aan deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2). Aangezien ouderen een grotere kans hebben op pro-aritmische aandoeningen, wordt bijzondere voorzichtigheid aanbevolen vanwege het risico op het ontwikkelen van hartritmestoornissen en Torsade de pointes (zie rubriek 4.4).

Paediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Azitromycine Sandoz voor de behandeling van acute exacerbaties van chronische bronchitis bij pediatrische patiënten. Er zijn andere farmaceutische vormen beschikbaar die geschikter kunnen zijn voor de behandeling van patiënten die geen tabletten kunnen slikken, evenals pediatrische patiënten die minder dan 45 kg wegen.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Azitromycine Sandoz 250 mg filmomhulde tabletten dienen heel worden doorgeslikt als een enkele dagelijkse dosis en kunnen met of zonder maaltijd worden ingenomen. Inname onmiddellijk voor een maaltijd kan de gastro-intestinale verdraagzaamheid verbeteren.

Azitromycine Sandoz 500 mg filmomhulde tabletten kunnen met of zonder maaltijd ingenomen worden. Inname onmiddellijk voor een maaltijd kan de gastro-intestinale verdraagzaamheid verbeteren.

Tabletten kunnen in twee gelijke helften worden verdeeld, die kunnen worden gebruikt om de dosis aan te passen. De hele tablet of een halve tablet moet als een enkele dagelijkse dosis worden ingenomen volgens de doseringsaanbevelingen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, erytromycine, andere macrolide of ketolide antibiotica, lactose of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Potentieel voor resistentie

Azitromycine kan de ontwikkeling van resistentie bevorderen vanwege de aanhoudende en afnemende niveaus in plasma en weefsels na het einde van de behandeling (zie rubriek 5.2). Behandeling met azitromycine mag alleen worden gestart na een zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico's, rekening houdend met de lokale prevalentie van resistentie, en wanneer de voorkeurbehandelingen niet aangegeven zijn.

Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties

Zeldzame ernstige allergische reacties, waaronder angio-oedeem en anafylaxie (zelden fataal), ernstige cutane ongewenste reacties (SCAR’s) waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), medicijnreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthematueuze pustulose (AGEP), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gerapporteerd in verband met de behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.8). Ten tijde van voorschrijven moeten patiënten geïnformeerd worden over de tekenen en symptomen en nauwlettend in de gaten gehouden worden op huidreacties. Sommige van deze reacties bij azitromycine hebben geleid tot terugkerende symptomen en vereisten een langere observatie- en behandelingsperiode.

Als er een allergische reactie optreedt, dient azitromycine te worden gestaakt en moet een passende behandeling worden ingesteld. Artsen dienen zich er bewust van te zijn dat de allergische symptomen opnieuw kunnen optreden wanneer de symptomatische behandeling wordt stopgezet.

QT-intervalverlenging

Verlengde cardiale repolarisatie en QT-interval, wat een risico impliceert voor het ontwikkelen van cardiale aritmie en Torsade de pointes, zijn waargenomen bij behandeling met andere macroliden, waaronder azitromycine (zie sectie 4.8). Daarom, omdat de volgende situaties kunnen leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën (inclusief Torsade de pointes) die kunnen leiden tot hartstilstand, moet azitromycine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met aanhoudende proaritmische aandoeningen (vooral vrouwen en oudere patiënten), zoals patiënten:

• Met aangeboren of gedocumenteerde QT-verlenging.
• Momenteel behandeld met andere actieve stoffen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie sectie 4.5).
• Met elektrolytenstoornis, met name in gevallen van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie.
• Met klinisch relevante bradycardie, cardiale aritmie of ernstige hartinsufficiëntie.
• Oudere patiënten: Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor door geneesmiddelen veroorzaakte effecten op het QT-interval.

Hepatotoxiciteit

Aangezien azitromycine voornamelijk wordt gemetaboliseerd in de lever, dient azitromycine voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverziekte. Gevallen van fulminante hepatitis mogelijk leidend tot levensbedreigend leverfalen zijn beschreven bij het gebruik van azitromycine. Hepatitis, cholestatische icterus, levernecrose en leverfalen zijn ook gerapporteerd met azitromycine, waarvan sommige tot de dood hebben geleid (zie rubriek 4.8). Sommige patiënten kunnen eerder een leveraandoening hebben gehad of andere hepatotoxische geneesmiddelen hebben gebruikt. Patiënten moeten geadviseerd worden om de toediening van azitromycine te stoppen en contact op te nemen met hun arts als tekenen en symptomen van een verminderde leverfunctie zoals het snel ontwikkelen van asthenie gepaard gaande met geelzucht, donkere urine, bloedingsneiging of hepatische encefalopathie optreden. In dit geval dienen onmiddellijk leverfunctietesten/onderzoeken uitgevoerd te worden.

Diarree geassocieerd met Clostridium difficile. pseudomembraneuze colitis

CDAD en pseudomembraneuze colitis zijn gerapporteerd bij azitromycine en kunnen variëren in ernst van milde diarree tot fatale colitis (zie rubriek 4.8). CDAD en pseudomembraneuze colitis moeten worden overwogen bij patiënten die zich presenteren met diarree tijdens of na de toediening van azitromycine. Stopzetting van de therapie met azitromycine en het gebruik van ondersteunende maatregelen samen met de toediening van specifieke behandelingen voor C. difficile moeten worden overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden gegeven.

Seksueel overdraagbare infecties

Neisseria gonorrhoeae is zeer waarschijnlijk resistent tegen macroliden, waaronder het azalide azitromycine (zie rubriek 5.1). Daarom wordt azitromycine niet aanbevolen voor de behandeling van ongecompliceerde gonorroe en bekkenontstekingsziekte, tenzij laboratoriumresultaten hebben bevestigd dat het micro-organisme gevoelig is voor azitromycine. Indien onbehandeld of suboptimaal behandeld, kan deze aandoening leiden tot laattijdige complicaties zoals onvruchtbaarheid en buitenbaarmoederlijke zwangerschap.

Daarnaast, indien een eenmalige dosis azitromycine wordt overwogen voor de behandeling van urethritis en cervicitis veroorzaakt door C. trachomatis (zie rubriek 4.2), moet een gelijktijdige urogenitale infectie door Mycoplasma genitalium worden uitgesloten vanwege het hoge risico op het ontstaan van resistentie in dit organisme.

Bovendien moet een gelijktijdige infectie door Treponema pallidum worden uitgesloten, omdat symptomen van incuberende syfilis gemaskeerd kunnen worden, waardoor de diagnose wordt vertraagd.

Voor alle patiënten met seksueel overdraagbare urogenitale infecties moeten geschikte antibacteriële therapie en microbiologische follow-uptesten worden gestart.

Myasthenia gravis

Exacerbaties van de symptomen van myasthenia gravis en nieuwe uitbraak van het myastheniesyndroom zijn gemeld bij patienten die behandeling met azitromycine kregen (zie rubriek 4.8).

Niet-gevoelige organismen

Het gebruik van azitromycine kan leiden tot overgroei van niet-gevoelige organismen. Als er een superinfectie optreedt, kan het nodig zijn de behandeling te onderbreken of andere geschikte maatregelen te nemen.

Ergot-derivaten

Bij patiënten die gelijktijdig ergot-derivaten en macrolide antibiotica krijgen toegediend, is de ontwikkeling van ergotisme versnelt. Er zijn geen gegevens over een mogelijke interactie tussen ergot en azitromycine. Gezien de theoretische mogelijkheid van ergotisme dient azitromycine niet gelijktijdig met ergotaminederivaten toegediend te worden.

Hulpstoffen met een bekend effect

Azitromycine Sandoz bevat lactose en natrium

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit medicijn bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dit betekent dat het in wezen “natrium-vrij” is.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Hoewel azitromycine een zwakke CYP450-remmer is en geen significante interactie heeft met CYP450-substraten, kan remming van CYP3A4 niet volledig worden uitgesloten. Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index.

Azitromycine is een remmer van de transporter P-glycoproteïne (P-gp). Gelijktijdige toediening van azitromycine met P-gp-substraten, zoals digoxine en colchicine, kan hun blootstelling verhogen. Voor medicijnen met een smalle therapeutische index zijn voorzichtigheid en klinische en/of therapeutische medicijnbewaking en dosisaanpassing waar nodig aanbevolen. De relatief lange halfwaardetijd van azitromycine moet in dit verband in overweging worden genomen (zie rubriek 5.2).

Geneesmiddelen die bekend staan om het verlengen van het QT-interval

Azitromycine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die bekend staan om het verlengen van het QT-interval (zie rubriek 4.4), zoals anti-aritmica van Klasse IA (bijv. quinidine en procainamide) en III (bijv. dofetilide, amiodaron en sotalol), antipsychotica (bijv. pimozide), antidepressiva (bijv. citalopram), fluoroquinolonen (bijv. moxifloxacine en levofloxacine), cisapride, chloroquine en hydroxychloroquine.

Informatie over geneesmiddelinteracties voor azitromycine met potentiële gelijktijdige geneesmiddelen is samengevat in de onderstaande tabel en tekst. De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op klinische geneesmiddel-interactieonderzoeken uitgevoerd met azitromycine of, waar aangegeven, zijn het potentiële geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met azitromycine.

Tabel 2: Klinisch relevante geneesmiddelinteracties tussen azitromycine en andere geneesmiddelen

Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de blootstelling aan azitromycine of de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in klinische studies die potentiële geneesmiddel-geneesmiddelinteracties van azitromycine met orale antacida (aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide), carbamazepine, cetirizine, cimetidine, efavirenz, fluconazol, methylprednisolon, midazolam, rifabutine, sildenafil, theofylline, triazolam, trimethoprim/sulfamethoxazol en zidovudine evalueerden.

Pediatrische populatie

Studies naar interacties zijn enkel bij volwassenen utigevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Dierlijke reproductiestudies zijn uitgevoerd bij doses tot gematigd maternale toxische concentraties. In deze studies werd geen bewijs van teratogene effecten gevonden. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.

Er is een grote hoeveelheid gegevens uit observationele studies over blootstelling aan azitromycine tijdens de zwangerschap (meer dan 7000 aan azitromycine blootgestelde zwangerschappen). De meeste onderzoeken wijzen niet op een verhoogd risico op nadelige effecten op de foetus, zoals ernstige aangeboren afwijkingen of cardiovasculaire aandoeningen.

Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico op een miskraam na blootstelling aan azitromycine in de vroege zwangerschap is onduidelijk. Dierstudies wijzen niet op reproductieve toxiciteit (zie rubriek 5.3).

Azitromycine mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit klinisch nodig is.

Borstvoeding

Azitromycine wordt in aanzienlijke mate uitgescheiden in de menselijke melk. Er werden geen ernstige bijwerkingen van azitromycine bij de borstvoeding ontvangende zuigelingen waargenomen, terwijl effecten zoals diarree, mucosale schimmelinfecties en overgevoeligheid kunnen optreden bij borstvoeding ontvangende pasgeborenen/zuigelingen, zelfs bij subtherapeutische doseringen. Er moet een beslissing worden genomen of de borstvoeding moet worden stopgezet of de

azitromycinebehandeling moet worden gestaakt, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

In vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd bij de rat, werden lagere aantallen zwangerschappen opgemerkt na toediening van azitromycine. De relevantie van deze bevindingen voor de mens zijn niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Azitromycine Sandoz heeft een gematigde invloed op het vermogen om te rijden en machines te gebruiken. Duizeligheid, slaperigheid en convulsies zijn gerapporteerd bij sommige patiënten die azitromycine gebruiken en sommige patiënten hebben visuele en/of auditieve beperkingen ervaren. Dit moet in overweging worden genomen bij het beoordelen van het vermogen van een patiënt om te rijden en machines te gebruiken (zie sectie 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest regelmatig gerapporteerde bijwerkingen tijdens de behandeling zijn diarree, hoofdpijn, braken, buikpijn, misselijkheid en abnormale laboratoriumtestwaarden. Andere belangrijke bijwerkingen zijn anafylactische reacties, Torsade de pointes, aritmieën inclusief ventriculaire tachycardie, pseudomembraneuze colitis en leverfalen (zie rubriek 4.4). Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's), waaronder het Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) en acute gegeneraliseerde exanthematous pustulosis (AGEP) zijn gerapporteerd in verband met de behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.4).

Tabel met bijwerkingen

Bijwerkingen die zijn vastgesteld door klinische proefervaring en post-marketingtoezicht worden hieronder vermeld, gesorteerd op orgaanklassen en freqentie. Bijwerkingen geïdentificeerd tijdens post-marketing ervaring zijn cursief weergegeven. De frequentiegroepen zijn gedefinieerd met gebruikmaking van de MedRA:

Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 3: Tabel met bijwerkingen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Symptomen

Bijwerkingen die zijn ervaren bij hogere dan aanbevolen doses waren vergelijkbaar met die bij normale doses (zie sectie 4.8). De typische symptomen van een overdosis met azitromycine omvatten gastro-intestinale symptomen, namelijk braken, diarree, buikpijn en misselijkheid.

Behandeling

Bij een overdosis is algemene symptomatische behandeling en ondersteuning van vitale functies aangegeven en, indien nodig, toediening van medicinale kool of een maagspoeling. Er zijn geen gegevens over de effecten van dialyse op de eliminatie van azitromycine. Vanwege het eliminatiemechanisme van azitromycine is het echter onwaarschijnlijk dat dialyse resulteert in significante verwijdering van de werkzame stof.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, macroliden, ATC-code: J01FA10.

Werkingsmechanisme:

De werkingsmechanisme van azitromycine is gebaseerd op de inhibitie van de bacteriële eiwitsynthese door te binden aan de ribosomale 50 S subeenheid en de translocatie van de peptiden te remmen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De werkzaamheid hangt voornamelijk af van de verhouding tussen AUC (oppervlakte onder de curve) en MIC (minimum remmende concentratie) van de veroorzaker.

Resistentiemechanisme

Resistentie tegen azitromycine kan gebaseerd zijn op de volgende mechanismen:

• Efflux: Resistentie kan worden veroorzaakt door een toename van het aantal effluxpompen in de cytoplasmatische membraan. Alleen 14- en 15-ringmacrocyclen zijn betrokken (het zogenaamde M-fenotype).
• Verandering van de doelstructuur: De affiniteit voor ribosomale bindingsplaatsen wordt verlaagd door methylatie van het 23S rRNA, wat zorgt voor resistentie tegen macroliden (M), lincosamiden (L) en streptograminen van de B-groep (SB) (het zogenaamde MLSB-fenotype). Resistentieverstrekkende methylases worden gecodeerd door erm-genen. De affiniteit voor ribosomale bindingsplaatsen wordt ook verlaagd door mutaties in de 23S rRNA-doelstructuur of door mutaties in de ribosomale eiwitten van de grote subeenheid.
• Enzymatische inactivatie van macroliden is slechts van beperkt klinisch belang.

Susceptibility testing interpretatiecriteria

De MIC (minimal remmende concentratie) waarden voor gevoeligheidstesten zijn vastgesteld door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) voor azitromycine en staan hier:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Prevalentie van verworven resistentie

De prevalentie van verworven resistentie voor bepaalde soorten kan geografisch en in de tijd verschillen. Lokale informatie over resistentie is wenselijk, in het bijzonder wanneer ernstige infecties worden behandeld.

Indien noodzakelijk dient het advies van een expert gevraagd te worden wanneer de lokale prevalentie van resistentie zo is dat de bruikbaarheid van het agens bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is. In het bijzonder in het geval van ernstige infecties of therapeutische falen, moet een microbiologische diagnose met identificatie van de ziekteverwekker en bepaling van de gevoeligheid voor azitromycine worden nagestreefd.

Tabel 4: Prevalentie van verworven resistentie

Gewoonlijk gevoelige soorten

Aërobe Gram-positieve micro-organismen

Streptococcus pyogenes

Aërobe Gram-negatieve micro-organismen

Haemophilus influenzae*

Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis*

Andere micro-organismen

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila psittaci

Mycoplasma pneumoniae°*

Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn

Aërobe Gram-positieve micro-organismen

Staphylococcus aureus⁺*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae⁺⁺*

Aërobe Gram-positieve micro-organismen

Neisseria gonorrhoeae

Inherent resistente organismen

Aërobe Gram-negatieve micro-organismen

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp.

°Er waren geen bijgewerkte gegevens beschikbaar bij de release van de tabellen. Primaire literatuur, wetenschappelijke standaardliteratuur en therapeutische aanbevelingen veronderstellen vatbaarheid.

+Ten minste één regio toont resistentieniveaus hoger dan 50% voor meticilline-resistente Staphylococcus aureus.

++Penicilline-gevoelige stammen van Streptococcus pneumoniae zijn waarschijnlijker gevoelig voor azithromycine dan penicilline-resistente stammen van Streptococcus pneumoniae.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De piekserumconcentraties (Cmax) van azitromycine na 500 mg orale suspensie (40 mg/ml), 1000 mg poeder voor orale suspensie, 500 mg (2 x 250 mg) tabletten en 1000 mg (4 x 250 mg) capsules bij gezonde vrijwilligers onder nuchtere omstandigheden waren respectievelijk 0,29, 0,75, 0,34 en 1,07 mg/L. De tijd tot piekplasma (Tmax) concentraties van azitromycine na orale toediening varieert van 2 tot 3 uur. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid bij gezonde vrijwilligers na 500 mg orale suspensie en 1000 mg poeder voor orale suspensie in een sachet was respectievelijk 37% en 44% onder nuchtere omstandigheden.

Het effect van voedsel op de relatieve orale bio-beschikbaarheid van azithromycine is afhankelijk van de formulering. Na de toediening van 500 mg van een orale suspensie (40 mg/ml), 1000 mg als poeder voor orale suspensie en 500 mg orale dosis van azithromycine tabletten (2 x 250 mg), werd een vergelijkbare blootstelling verkregen met een hoogvetmaaltijd versus nuchtere omstandigheden. Na de toediening van een enkele dosis van 500 mg (2 x 250 mg) capsuleformulering met een hoogvetmaaltijd versus nuchtere omstandigheden, was de gemiddelde verhouding van Cmax en AUC0-24 respectievelijk 52% en 43% lager.

Tabel 5 toont de gemiddelde (SD) farmacokinetische parameters bij gezonde volwassen proefpersonen na standaarddoseringen met tabletten en capsules.

Tabel 5: AUC_0-24 en C_max van azitromycine voor de 3-daagse en 5-daagse behandeling op de laatste dag van de dosering

Distributie

Azitromycine wordt breed en snel verdeeld van plasma naar het extravasculaire compartiment, inclusief weefsels zoals de amandelen, de long en gynaecologische weefsels, evenals het intracellulair compartiment, in het bijzonder naar polymorfonucleaire leukocyten, macrofagen en monocyten. Farmacokinetische studies hebben aanzienlijk hogere azitromycineconcentraties in bepaalde weefsels aangetoond (tot 50 keer de maximale concentratie die in het plasma wordt waargenomen). Dit geeft aan dat er een uitgebreide binding aan deze weefsels is met een steady-state distributievolume dat varieert van 23 tot 31 L/kg. De herverdelingsfase van het intracellulaire naar het extracellulaire compartiment en naar het plasma kan resulteren in langdurige lage concentraties na het staken van de behandeling. Azitromycine vertoont een lage plasmabinding aan eiwitten, voornamelijk aan alfa 1-zure glycoproteïne, en het neemt af bij stijgende concentraties van het antibioticum: 50%, 23% en 7% eiwitbinding bij concentraties van 0.05, 0.1 en 1 mg/L, respectievelijk.

Biotransformatie

Azitromycine wordt minimaal gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste route van biotransformatie is N-demethylatie van de desosamine-suiker. Andere paden omvatten O-demethylatie, hydrolyse van cladinose (deconjugatie van de cladinose-suiker) en hydroxylatie van desosamine-suiker en macrolide-ring.

Er is geen bewijs van klinisch relevante inductie of remming van levercytochroom CYP 3A4 via de vorming van een cytochroom-metaboliet complex. Ook is auto-geïnduceerd metabolisme van azitromycine via deze route niet gedetecteerd.

Eliminatie

Azitromycine wordt voornamelijk geëlimineerd door (actieve) biliaire uitscheiding, meestal als onveranderd medicijn, maar ook als metabolieten die geen antibacteriële activiteit hebben. Urinaire uitscheiding vertegenwoordigt een minor route van eliminatie met minder dan 6% van een orale dosis en ongeveer 20% van het medicijn dat de systemische circulatie bereikt en in urine wordt uitgescheiden. Meer dan 50% van de fecale, en 12% van de urinaire uitscheiding is in de vorm van onveranderde verbinding.

Na toediening van een enkele dosis van 500 mg azitromycine werd een plasmaclearance van 630 ml/min geschat met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 68 uur. Renale clearence ligt doorgaans in de range van 100-189 ml/min, wat aanzienlijk kleiner is dan plasmaclearance, zoals verwacht vanwege de relatief lage bijdrage van de renale route aan eliminatie.

Lineariteit/non-lineariteit

Na orale toediening van een onmiddellijke vrijstelling formulering, werd dosisproportionaliteit op AUC0-24 en C_max aangetoond in het bereik van 250 mg tot 1000 mg.

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 43 volwassenen (21 tot 85 jaar) na de orale toediening van een enkele dosis van 1,0 g azitromycine (4 x 250 mg capsules) aan proefpersonen met een GFR >80 ml/min (n = 12), proefpersonen met een GFR tussen 10 en 80 ml/min (n = 12) en proefpersonen met een GFR <10 ml/min (n = 19).

De farmacokinetiek van azitromycine in proefpersonen met een GFR tussen 10 en 80 ml/min werd niet beïnvloed (gemiddelde C_max en AUC0-120 stegen met respectievelijk 5,1% en 4,2% in vergelijking met proefpersonen met een GFR >80 ml/min). De gemiddelde C_max en AUC0-120 stegen met 61% en 35%, respectievelijk, in proefpersonen met een GFR <10 ml in vergelijking met proefpersonen met een GFR >80 ml/min.

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor proefpersonen die dialyse ondergaan, maar gezien het eliminatiemechanisme van azitromycine is het onwaarschijnlijk dat dialyse tot significante verwijdering van de werkzame stof leidt.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 22 volwassenen na orale toediening van een enkele dosis van 500 mg azitromycine (2 x 250 mg capsules) aan proefpersonen met een normale leverfunctie (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) en Child-Pugh B (n = 6). De farmacokinetiek van azitromycine bij proefpersonen met Child-Pugh A en B was respectievelijk 3% en 19% lager op AUC0-inf en 34% en 72% hoger op C_max, vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.

Ouderen

Bij oudere vrijwilligers (> 65 jaar) die op dag 1 azitromycine 500 mg (2 x 250 mg capsules) kregen, gevolgd door 250 mg van dag 2 tot 5 in nuchtere toestand, waren de AUC0-24 op dag 1 en 5 respectievelijk 3,0 en 2,7 µg•h/ml. Op dag 5 werd een 29% hogere AUC0-24, een 8% hogere C_max en een 37,5% hogere T_max waargenomen dan bij jongere vrijwilligers (<40 jaar). Aangezien deze verschillen niet als klinisch significant worden beschouwd, is er geen dosisaanpassing nodig voor oudere proefpersonen met een normale nier- en leverfunctie.

Pediatrische populatie

De farmacokinetiek van azitromycine orale suspensie is gekarakteriseerd bij 14 kinderen van 6 tot 15 jaar met faryngitis en bij 7 kinderen van 1 tot 5 jaar met otitis media. In deze twee studies werd azitromycine orale suspensie gedoseerd op 10 mg/kg op dag 1, gevolgd door 5 mg/kg op dag 2 tot 5. Na 5 dagen behandeling waren de gemiddelde AUC0-24-waarden respectievelijk 3,1 µg•h/ml en 1,8 µg•h/ml. De gemiddelde C_max-waarde was 0,38 µg/ml en de bijbehorende gemiddelde T_max-waarde was 2,4 uur bij kinderen van 6 tot 15 jaar en 0,22 µg/ml en 1,9 uur voor kinderen van 1 tot 5 jaar. De gemiddelde C_max- en AUC0-24-waarden zijn 1,7 keer hoger bij kinderen van 6 tot 15 jaar dan bij kinderen van 1 tot 4 jaar.

De farmacokinetiek van een 3-daagse kuur van azitromycine orale suspensie bij een dosis van 10 mg/kg per dag werd ook geëvalueerd bij 16 kinderen van 6 maanden tot 10 jaar met bacteriële infecties. De gemiddelde AUC0-24 voor 7 kinderen van 2 tot 4 jaar was 2,90 µg•h/ml, terwijl voor de 8 kinderen van 5 tot 10 jaar de waarde 2,08 µg•h/ml was. Een lage AUC0-24 waarde van 0,74 µg•h/ml werd geregistreerd voor een enkel kind in de groep van 6 maanden tot 2 jaar.

De farmacokinetiek na een enkele dosis van azitromycine in pediatrische patiënten met gegeven doses van 30 mg/kg is niet bestudeerd.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens op basis van conventionele studies naar veiligheid farmacologie, herhaalde dosis toxiciteit en genotoxiciteit hebben geen nadelige reacties aangetoond die duidelijk relevant zijn voor mensen en die niet al in andere secties van de SmPC zijn overwogen.

Echter, fosfolipidosis (intracellulaire ophoping van fosfolipiden) is waargenomen in verschillende weefsels van muizen, ratten en honden die meerdere doses azitromycine hebben gekregen. Fosfolipidosis is in dezelfde mate waargenomen in de weefsels van neonatale ratten en honden. Het effect is aangetoond om omkeerbaar te zijn na stopzetting van de azitromycine-behandeling. De betekenis van deze bevinding voor mensen is in het algemeen onbekend.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Kern:

Microkristallijne cellulose

Gepregelatineerd zetmeel

Natriumzetmeelglycolaat, type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Natriumlaurylsulfaat

Magnesiumstearaat

Filmomhulling:

Hypromellose

Titaniumdioxide (E171)

Lactosemonohydraat

Macrogol 4000

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De tabletten zijn verpakt in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen in een kartonnen doosje.

Verpakkingsgrootten:

250 mg filmomhulde tabletten:

4, 6, 12, 24, 50 en 100 filmomhulde tabletten.

500 mg filmomhulde tabletten:

2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 en 100 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz B.V.

Hospitaaldreef 29

1315 RC Almere

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Azitromycine Sandoz 250 mg, filmomhulde tabletten: RVG 32491

Azitromycine Sandoz 500 mg, filmomhulde tabletten: RVG 32492

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 4 januari 2006

Datum van laatste verlening: 25 januari 2010

10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste volledige herziening: 27 februari 2026, wijzigingen in rubrieken 4.1 t/m 5.3