SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Azitromycine Sandoz 200 mg/5 ml poeder voor orale suspensie
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azitromycine Sandoz 200 mg/5 ml, poeder voor orale suspensie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 5 ml gereconstitueerde suspensie bevat 209,6 mg azitromycinedihydraat, overeenkomend met 200 mg azitromycine.
Elke 1 ml gereconstitueerde suspensie bevat 41,92 mg azitromycinedihydraat, overeenkomend met 40 mg azitromycine.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke 5 ml gereconstitueerde suspensie bevat 3,71 g sucrose, 0,030 g aspartaam (E 951), tot 410 nanogram benzylalcohol en tot 85 nanogram sulfieten.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie.
Wit tot bijna wit kristallijn poeder.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azitromycine Sandoz is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
Pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder met een lichaamsgewicht onder de 45 kg
- Acute tonsillitis en faryngitis door streptokokken;
- Acute bacteriële sinusitis (afdoende gediagnosticeerd)
- Acute bacteriële otitis media (afdoende gediagnosticeerd)
- Lichte tot matig ernstige pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis.
- Acute bacteriële infecties van huid en weke delen (ABSSSI)
Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 45 kg die geen vaste farmaceutische vormen kunnen innemen: Naast de hierboven genoemde indicaties is dit geneesmiddel ook geïndiceerd voor de behandeling van:
- Urethritis en cervicitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis
- Volwassen patiënten met een acute verergering van chronische bronchitis
Men dient rekening te houden met de officiële richtlijnen betreffende het juiste gebruik van antimicrobiële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder met een lichaamsgewicht onder de 45 kg
Azitromycine Sandoz dient te worden gegeven als een eenmalige dagelijkse dosis (zie Tabel 1)
Tabel 1: Aanbevolen doseringen voor pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder met een lichaamsgewicht onder de 45 kg
| Indicatie | Azitromycine doseringsschema |
|---|---|
Acute bacteriële sinusitis Buiten het ziekenhuis opgelopen longontsteking Acute bacteriële infecties van huid en weke delen | 10 mg/kg/dag gedurende 3 dagen of 10 mg/kg op dag 1, gevolgd door 5 mg/kg/dag op dagen 2 -5 |
| Acute bacteriële otitis media | 30 mg/kg als eenmalige dosis of 10 mg/kg/dag gedurende 3 dagen of 10 mg/kg op dag 1, gevolgd door 5 mg/kg/dag op dagen 2 -5 |
| Acute streptokokken tonsillitis en faryngitis | 20 mg/kg/dag gedurende 3 dagen of 12 mg/kg/dag gedurende 5 dagen |
| Er dient rekening te worden gehouden met de behandelingsregimes, doseringen en duur van de behandeling zoals aanbevolen in de geactualiseerde behandelrichtlijnen voor elke indicatie. | |
De dagelijkse dosis azitromycine mag niet hoger zijn dan de dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg, met uitzondering van de eendaagse behandelingskuur (eenmalige dosis) voor acute bacteriële otitis media, waarbij de maximale totale dosis van 1500 mg niet mag worden overschreden. De maximaal aanbevolen totale dosis voor elke behandeling bij pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht onder de 45 kg is 1500 mg, met uitzondering van het 5-daagse schema voor acute streptokokken-tonsillitis en faryngitis. Zie Tabel 2.
Tabel 2: Maximale aanbevolen dagelijkse doses van azitromycine per doseerschema
| Lichaamsgewicht (kg) | Azithromycin maximale dagdosering | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
5 mg/kg (5-daags schema, dagen 2 tot en met 5) | 10 mg/kg (3-daags of 5-daags schema, dag 1) | 12 mg/kg (5-daags schema voor streptokokkenfaryn- gotonsillitis) | 20 mg/kg (3-daags schema voor streptokokkenfaryn-gotonsillitis) | 30 mg/kg (Eendaags schema voor acute otitis media) | ||
| 7 | 35 mg | 70 mg | 84 mg | 140 mg | 210 mg | |
| 8 | 40 mg | 80 mg | 96 mg | 160 mg | 240 mg | |
| 9 | 45 mg | 90 mg | 108 mg | 180 mg | 270 mg | |
| 10 | 50 mg | 100 mg | 120 mg | 200 mg | 300 mg | |
| 11 | 55 mg | 110 mg | 132 mg | 220 mg | 330 mg | |
| 12 | 60 mg | 120 mg | 144 mg | 240 mg | 360 mg | |
| 13 | 65 mg | 130 mg | 156 mg | 260 mg | 390 mg | |
| 14 | 70 mg | 140 mg | 168 mg | 280 mg | 420 mg | |
| 15 | 75 mg | 150 mg | 180 mg | 300 mg | 450 mg | |
| 16 - 25 | 100 mg | 200 mg | 250 mg | 400 mg | 600 mg | |
| 26 - 35 | 150 mg | 300 mg | 350 mg | 500 mg# | 900 mg | |
| 36 - <45 | 200 mg | 400 mg | 450 mg | 500 mg# | 1200 mg | |
# Niet meer dan de dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg toedienen.
Het volume dat moet worden toegediend om bovenstaande doses te bereiken, wordt weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3: Maximale dagelijkse doseringsaanbevelingen en bijbehorende volumes van de orale suspensie (20 mg/ml) voor pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder met een lichaamsgewicht onder de 45 kg
| Body weight (kg) | Azithromycin maximale dagdosering | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 5 mg/kg | 10 mg/kg | 12 mg/kg | 20 mg/kg | 30 mg/kg | ||
| 7 | 2,00 ml (40 mg)+ | 3,50 ml (70 mg) | 4,50 ml (90 mg)++ | 7,00 ml (140 mg)* | 10,50 ml (210 mg)* | |
| 8 | 2,00 ml (40 mg) | 4,00 ml (80 mg) | 5,00 ml (100 mg)++ | 8,00 ml (160 mg)* | 12,00 ml (240 mg)* | |
| 9 | 2,50 ml (50 mg)+ | 4,50 ml (90 mg) | 5,50 ml (110 mg)++* | 9,00 ml (180 mg)* | 13,50 ml (270 mg)* | |
| 10 | 2,50 ml (50 mg) | 5,00 ml (100 mg) | 6,00 ml (120 mg)* | 10,00 ml (200 mg)* | 15,0 ml (300 mg)* | |
| 11 | 3,00 ml (60 mg)+ | 5,50 ml (110 mg)* | 6,50 ml (130 mg)++* | 11,00 ml (220 mg)* | 16,50 ml (330 mg)* | |
| 12 | 3,00 ml (60 mg) | 6,00 ml (120 mg)* | 7,50 ml (150 mg)++* | 12,00 ml (240 mg)* | 18,00 ml (360 mg)* | |
| 13 | 3,50 ml (70 mg)+ | 6,50 ml (130 mg)* | 8,00 ml (160 mg)++* | 13,00 ml (260 mg)* | 19,50 ml (390 mg)* | |
| 14 | 3,50 ml (70 mg) | 7,00 ml (140 mg)* | 8,50 ml (170 mg)++* | 14,00 ml (280 mg)* | 21,00 ml (420 mg)* | |
| 15 | 4,00 ml (80 mg)+ | 7,50 ml (150 mg)* | 9,00 ml (180 mg)* | 15,00 ml (300 mg)* | 22,50 ml (450 mg)* | |
| 16-25 | 5,00 ml (100 mg) | 10,00 ml (200 mg)* | 12,50 ml (250 mg)* | 20,00 ml (400 mg)* | 30,00 ml (600 mg)* | |
| 26-35 | 7,50 ml (150 mg)* | 15,00 ml (300 mg)* | 17,50 ml (350 mg)* | 25,00 ml (500 mg)*# | 45,00 ml (900 mg)* | |
| 36- <45 | 10,00 ml (200 mg)* | 20,00 ml (400 mg)* | 22,50 ml (450 mg)* | 25,00 ml (500 mg)*# | 60,00 ml (1200 mg)* | |
+ Dosis van 5 mg/kg: De aanbevolen volumes zijn 1,75 ml (35 mg), 2,25 ml (45 mg), 2,75 ml (55 mg), 3,25 ml (65 mg) en 3,75 ml (75 mg). Deze doses kunnen alleen worden toegediend met een orale doseerspuit met een schaalverdeling van 0,25 ml. De waarden zijn afgerond om een geschikte dosis mogelijk te maken bij gebruik van een orale doseerspuit met een schaalverdeling van 0,50 ml.
++ Dosis van 12 mg/kg: De aanbevolen volumes zijn 4,20 ml (84 mg), 4,8 ml (96 mg), 5,4 ml (108 mg), 6,6 ml (132 mg), 7,2 ml (144 mg), 7,8 ml (156 mg) en 8,4 ml (168 mg). Deze doses kunnen alleen worden toegediend met een orale doseerspuit met een schaalverdeling van 0,20 ml. De waarden zijn afgerond om een geschikte dosis mogelijk te maken bij gebruik van een orale doseerspuit met een schaalverdeling van 0,50 ml.
* Azitromycine 40 mg/ml (200 mg/5 ml) poeder voor orale suspensie is het meest geschikt voor de behandeling van deze patiënten.
# De dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg mag niet worden overschreden.
Tabel 4: Maximale dagelijkse doseringsaanbevelingen en bijbehorende volumes van de orale suspensie (40 mg/ml) voor pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder met een lichaamsgewicht onder de 45 kg
| Lichaamsgewicht (kg) | Azithromycin maximale dagdosering | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 5 mg/kg | 10 mg/kg | 12 mg/kg | 20 mg/kg | 30 mg/kg | ||
| 7 | 1,00 ml (40 mg)+* | 1,75 ml (70 mg)* | 2,25 ml (90 mg)++ | 3,50 ml (140 mg) | 5,25 ml (210 mg) | |
| 8 | 1,00 ml (40 mg)* | 2.00 ml (80 mg)* | 2,50 ml (100 mg)++ | 4,00 ml (160 mg) | 6,00 ml (240 mg) | |
| 9 | 1,25 ml (50 mg)+* | 2,25 ml (90 mg) | 2,75 ml (110 mg)++ | 4,50 ml (180 mg) | 6,75 ml (270 mg) | |
| 10 | 1,25 ml (50 mg)* | 2,50 ml (100 mg) | 3,00 ml (120 mg) | 5,00 ml (200 mg) | 7,50 ml (300 mg) | |
| 11 | 1,50 ml (60 mg)+* | 2,75 ml (110 mg) | 3,25 ml (130 mg)++ | 5,50 ml (220 mg) | 8,25 ml (330 mg) | |
| 12 | 1,50 ml (60 mg)* | 3,00 ml (120 mg) | 3,75 ml (150 mg)++ | 6,00 ml (240 mg) | 9,00 ml (360 mg) | |
| 13 | 1,75 ml (70 mg)+* | 3,25 ml (130 mg) | 4,00 ml (160 mg)++ | 6,50 ml (260 mg) | 9,75 ml (390 mg) | |
| 14 | 1,75 ml (70 mg)* | 3,50 ml (140 mg) | 4,25 ml (170 mg)++ | 7,00 ml (280 mg) | 10,50 ml (420 mg) | |
| 15 | 2,00 ml (80 mg)+* | 3,75 ml (150 mg) | 4,50 ml (180 mg) | 7,50 ml (300 mg) | 11,25 ml (450 mg) | |
| 16-25 | 2,50 ml (100 mg) | 5,00 ml (200 mg) | 6,25 ml (250 mg) | 10,00 ml (400 mg) | 15,00 ml (600 mg) | |
| 26-35 | 3,75 ml (150 mg) | 7,50 ml (300 mg) | 8,75 ml (350 mg) | 12,50 ml (500 mg)# | 22,50 ml (900 mg) | |
| 36- < 45 | 5,00 ml (200 mg) | 10,00 ml (400 mg) | 11,25 ml (450 mg) | 12,50 ml (500 mg)# | 30,00 ml (1200 mg) | |
+ 5 mg/kg dosis: de aanbevolen volumes zijn 0,875 ml (35 mg), 1,125 ml (45 mg), 1,375 ml (55 mg), 1,625 ml (65 mg) en 1,875 ml (75 mg). Deze waarden zijn afgerond om een geschikte dosis voor toediening te verkrijgen.
++ 12 mg/kg dosis: de aanbevolen volumes zijn 2,10 ml (84 mg), 2,40 ml (96 mg), 2,70 ml (108 mg), 3,30 ml (132 mg), 3,60 ml (144 mg), 3,90 ml (156 mg) en 4,20 ml (168 mg). Deze waarden zijn afgerond om een geschikte dosis voor toediening te verkrijgen.
* Azitromycine 20 mg/ml (100 mg/5 ml) poeder voor orale suspensie is het meest geschikt voor de behandeling van deze patiënten.
# De dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg mag niet worden overschreden.
Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 45 kg die geen vaste farmaceutische vormen kunnen innemen
Azitromycine dient als eenmalige dagelijkse dosis te worden toegediend (zie Tabel 5).
Tabel 5: Doseringsaanbevelingen voor volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 45 kg die geen vaste farmaceutische vormen kunnen innemen
| Indicatie | Azithromycin doseringsschema |
|---|---|
Acute tonsillitis en faryngitis door streptokokken Acute bacteriële sinusitis Acute bacteriële otitis media Acute exacerbatie of chronische bronchitis* Pneumonie verkregen buiten het ziekenhuis (CAP)# | 500 mg/dag gedurende 3 dagen of 500 mg op dag 1, gevolgd door 250 mg/dag op dagen 2-5 |
| Acute bacteriële infecties van huid en weke delen | |
| Urethritis and cervicitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis | 1000 mg als een eenmalige dosis |
* enkel voor de behandeling van volwssenen # Bij volwassenen kan een orale behandeling ook volgen op een intraveneuze behandeling, indien klinisch geïndiceerd, om een totale behandelingsduur van 7 tot 10 dagen te completeren (voor details, zie de Samenvatting van Kenmerken van het Product van azithromycine IV-formuleringen). Er dient rekening te worden gehouden met de behandelingsregimes, doseringen en duur van de behandeling zoals aanbevolen in de geactualiseerde behandelrichtlijnen voor elke indicatie. | |
Gemiste dosis
Als er 12 uur of minder zijn verstreken sinds de gemiste dosis, moet de patiënt worden geadviseerd deze zo snel mogelijk in te nemen en vervolgens de volgende dosis op het reguliere tijdstip in te nemen. Als er meer dan 12 uur zijn verstreken sinds het gebruikelijke tijdstip van inname van de dosis, moet de patiënt worden geadviseerd te wachten tot de volgende geplande dosis.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van <10 ml/min. Bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van <10 ml/min dient azitromycine met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met milde (Child-Pugh Klasse A) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) is geen aanpassing van de dosis nodig (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C). Daarom moet azitromycine met voorzichtigheid worden toegediend aan deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Voor oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2). Aangezien ouderen een grotere kans hebben op pro-aritmische aandoeningen, wordt bijzondere voorzichtigheid aanbevolen vanwege het risico op het ontwikkelen van hartritmestoornissen en Torsade de pointes (zie rubriek 4.4).
Paediatrische patiënten
De veiligheid en effectiviteit van azitromycine is niet bevestigd in kinderen onder de leeftijd van 6 maanden voor de genoemde indicaties in sectie 4.1.
Er is geen relevante toepassing van Azitromycine Sandoz voor de behandeling van acute exacerbaties van chronische bronchitis bij pediatrische patiënten (zie sectie 4.1).
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik na reconstitutie.
Poeder voor orale suspensie dient te worden ingenomen als een eenmaalse daagse dosering met of zonder maaltijd.
Het innemen direct vóór een maaltijd kan de gastrp-intestinale verdraagbaarheid verbeteren.
Patiënten dienen geadviseerd te worden om de fles met gereconstitueerde orale suspensie vóór elke nieuwe dosis te schudden.
Voor instructies voor het reconstitutueren van het medische product vóót toediening, zie sectie 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, erytromycine, elk macrolide- of ketolide- antibioticum of voor één van de hulpstoffen zoals genoemd in rubriek 6.1.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Potentieel voor resistentie
Azitromycine kan de ontwikkeling van resistentie bevorderen vanwege de aanhoudende en afnemende niveaus in plasma en weefsels na het einde van de behandeling (zie rubriek 5.2). Behandeling met azitromycine mag alleen worden gestart na een zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico's, rekening houdend met de lokale prevalentie van resistentie, en wanneer de voorkeurbehandelingen niet aangegeven zijn.
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Zeldzame ernstige allergische reacties, waaronder angio-oedeem en anafylaxie (zelden fataal), ernstige cutane ongewenste reacties (SCAR’s) waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), medicijnreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthematueuze pustulose (AGEP), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gerapporteerd in verband met de behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.8). Ten tijde van voorschrijven moeten patiënten geïnformeerd worden over de tekenen en symptomen en nauwlettend in de gaten gehouden worden op huidreacties. Sommige van deze reacties bij azitromycine hebben geleid tot terugkerende symptomen en vereisten een langere observatie- en behandelingsperiode.
Als er een allergische reactie optreedt, dient azitromycine te worden gestaakt en moet een passende behandeling worden ingesteld. Artsen dienen zich er bewust van te zijn dat de allergische symptomen opnieuw kunnen optreden wanneer de symptomatische behandeling wordt stopgezet.
QT-intervalverlenging
Verlengde cardiale repolarisatie en QT-interval, wat een risico impliceert voor het ontwikkelen van cardiale aritmie en Torsade de pointes, zijn waargenomen bij behandeling met andere macroliden, waaronder azitromycine (zie sectie 4.8). Daarom, omdat de volgende situaties kunnen leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën (inclusief Torsade de pointes) die kunnen leiden tot hartstilstand, moet azitromycine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met aanhoudende proaritmische aandoeningen (vooral vrouwen en oudere patiënten), zoals patiënten:
- Met aangeboren of gedocumenteerde QT-verlenging.
- Momenteel behandeld met andere actieve stoffen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie sectie 4.5).
- Met elektrolytenstoornis, met name in gevallen van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie.
- Met klinisch relevante bradycardie, cardiale aritmie of ernstige hartinsufficiëntie.
- Oudere patiënten: Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor door geneesmiddelen veroorzaakte effecten op het QT-interval.
Hepatotoxiciteit
Aangezien de lever de belangrijkste eliminatieroute voor azitromycine is, dient azitromycine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leveraandoening. Bij gebruik van azitromycine zijn gevallen van fulminante hepatitis gemeld. Hepatitis, cholestatische icterus, levernecrose en leverfalen zijn ook gerapporteerd met azitromycine, waarvan sommige tot de dood hebben geleid (zie rubriek 4.8). Sommige patiënten hadden misschien al een leverziekte of gebruikten mogelijk al andere hepatotoxische geneesmiddelen. Patiënten moeten geadviseerd worden om de toediening van azitromycine te stoppen en contact op te nemen met hun arts als tekenen en symptomen van een leverfunctiestoornis, zoals een snel toenemende asthenie met geelzucht, donkere urine, bloedingsneiging of hepatische encefalopathie optreden. In dit geval dienen onmiddellijk leverfunctietesten te worden uitgevoerd.
Diarree geassocieerd met Clostridium difficile. pseudomembraneuze colitis
CDAD en pseudomembraneuze colitis zijn gerapporteerd bij azitromycine en kunnen variëren in ernst van milde diarree tot fatale colitis (zie rubriek 4.8). CDAD en pseudomembraneuze colitis moeten worden overwogen bij patiënten die zich presenteren met diarree tijdens of na de toediening van azitromycine. Stopzetting van de therapie met azitromycine en het gebruik van ondersteunende maatregelen samen met de toediening van specifieke behandelingen voor C. difficile moeten worden overwogen. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden gegeven.
Seksueel overdraagbare infecties
Neisseria gonorrhoeae is zeer waarschijnlijk resistent tegen macroliden, waaronder het azalide azitromycine (zie rubriek 5.1). Daarom wordt azitromycine niet aanbevolen voor de behandeling van ongecompliceerde gonorroe en bekkenontstekingsziekte, tenzij laboratoriumresultaten hebben bevestigd dat het micro-organisme gevoelig is voor azitromycine. Indien onbehandeld of suboptimaal behandeld, kan deze aandoening leiden tot laattijdige complicaties zoals onvruchtbaarheid en buitenbaarmoederlijke zwangerschap.
Daarnaast, indien een eenmalige dosis azitromycine wordt overwogen voor de behandeling van urethritis en cervicitis veroorzaakt door N. gonorrhoea of C. trachomatis (zie rubriek 4.2), moet een gelijktijdige urogenitale infectie door Mycoplasma genitalium worden uitgesloten vanwege het hoge risico op het ontstaan van resistentie in dit organisme.
Bovendien moet een gelijktijdige infectie door Treponema pallidum worden uitgesloten, omdat symptomen van incuberende syfilis gemaskeerd kunnen worden, waardoor de diagnose wordt vertraagd.
Voor alle patiënten met seksueel overdraagbare urogenitale infecties moeten geschikte antibacteriële therapie en microbiologische follow-uptesten worden gestart.
Myasthenia gravis
Exacerbaties van de symptomen van myasthenia gravis en nieuwe uitbraak van het myastheniesyndroom zijn gemeld bij patienten die behandeling met azitromycine kregen (zie rubriek 4.8).
Niet-gevoelige organismen
Het gebruik van azitromycine kan leiden tot overgroei van niet-gevoelige organismen. Als er een superinfectie optreedt, kan het nodig zijn de behandeling te onderbreken of andere geschikte maatregelen te nemen.
Ergotderivaten
Bij patiënten die ergotderivaten krijgen is ergotisme ontstaan na gelijktijdige toediening van sommige macrolide antibiotica. Er zijn geen gegevens over een mogelijke interactie tussen ergot en azitromycine. Aangezien er echter een theoretische kans bestaat op ergotisme mogen azitromycine en ergotderivaten niet tegelijk worden toegediend.
Peadriatische populatie
Infantiele hypertrofische pylorusstenose (IHPS) Er zijn gevallen van infantiele hypertrofische pylorusstenose gemeld na toediening van azitromycine gedurende de eerste 42 dagen na de geboorte. Ouders en verzorgers dienen geadviseerd te worden om contact op te nemen met hun arts als er sprake is van projectiel braken of prikkelbaarheid tijdens het voeden.
Azitromycine Sandoz 200 mg/5 ml bevat sucrose, natrium, aspartaam, benzylalcohol en sulfieten
Waarschuwing bij diabetespatiënten: 5 ml gereconstitueerde suspensie bevat 3,71 g sucrose.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Azitromycine 200 mg/5 ml bevat 0,030 g aspartaam per 5 ml suspensie.
Aspartaam is een bron van fenylalanine. Er zijn geen niet-klinische of klinische gegevens beschikbaar om het gebruik van aspartaam bij zuigelingen jonger dan 12 weken te beoordelen.
Azitromycine 200 mg/ 5 ml bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Azitromycine 200 mg/5 ml bevat tot 410 nanogram benzylalcohol per 5 ml suspensie.
Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij pasgeborenen, daarom mag het niet worden gebruikt bij een pasgeboren baby (tot 4 weken oud).
Vanwege het verhoogde risico op accumulatie, mag het niet langer dan een week worden gebruikt bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar).
Hoge volumes dienen met voorzichtigheid en alleen indien nodig te worden gebruikt, vooral bij personen met lever- of nierfunctiestoornissen of bij zwangere of borstvoeding gevende personen vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose).
Azitromycine 200 mg/ 5 ml bevat tot 85 nanogram sulfieten per 5 ml suspensie.
Dit kan in zeldzame gevallen ernstige overgevoeligheidsreacties en bronchospasme veroorzaken.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie sectie 6.1.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Hoewel azitromycine een zwakke CYP450-remmer is en geen significante interactie heeft met CYP450-substraten, kan remming van CYP3A4 niet volledig worden uitgesloten. Daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index.
Azitromycine is een remmer van de transporter P-glycoproteïne (P-gp). Gelijktijdige toediening van azitromycine met P-gp-substraten, zoals digoxine en colchicine, kan hun blootstelling verhogen. Voor medicijnen met een smalle therapeutische index zijn voorzichtigheid en klinische en/of therapeutische medicijnbewaking en dosisaanpassing waar nodig aanbevolen. De relatief lange halfwaardetijd van azitromycine moet in dit verband in overweging worden genomen (zie rubriek 5.2).
Geneesmiddelen die bekend staan om het verlengen van het QT-interval
Azitromycine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die bekend staan om het verlengen van het QT-interval (zie rubriek 4.4), zoals anti-aritmica van Klasse IA (bijv. quinidine en procainamide) en III (bijv. dofetilide, amiodaron en sotalol), antipsychotica (bijv. pimozide), antidepressiva (bijv. citalopram), fluoroquinolonen (bijv. moxifloxacine en levofloxacine), cisapride, chloroquine en hydroxychloroquine.
Informatie over geneesmiddelinteracties voor azitromycine met potentiële gelijktijdige geneesmiddelen is samengevat in de onderstaande tabel en tekst. De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op klinische geneesmiddel-interactieonderzoeken uitgevoerd met azitromycine of, waar aangegeven, zijn het potentiële geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met azitromycine.
Tabel 6: Klinisch relevante geneesmiddelinteracties tussen azitromycine en andere geneesmiddelen
| Geneesmiddel (therapeutisch gebied) | Effet van de interactie op de blootstelling | Mechanisme | Aanbeveling met betrekking tot co-administratie |
|---|---|---|---|
Atorvastatine (HMG CoA reductase remmer) Azitromycine 500 mg oraal eenmaal per dag voor 3 dagen. Atorvastatine 10 mg orale eenmaal per dag. | Azithromycine: NG Atorvastatine: ↔ AUC ↔ Cmax | Atorvastatine is een substraat van CYP3A4 en P-gp. | Er moet voorzichtigheid worden betracht, aangezien post-marketinggevallen van rhabdomyolyse bij patiënten die azitromycine gelijktijdig met statines ontvangen, zijn gerapporteerd. |
Ciclosporine (immunosuppressivum) Azitromycine 500 mg oraal eenmaal per dag voor 3 dagen. Ciclosporine 10 mg/kg orale eenmalige dosis. | Azitromycine: NG Ciclosporine: ↔ AUC ↑Cmax 24 % | Ciclosporine is een CYP3A4- en P-gp-substraat met een smalle therapeutische index en/of concurrentie voor de biliaris excretie. | Klinische monitoring en therapeutische medicijnmonitoring moet indien nodig worden uitgevoerd tijdens en na de behandeling met azitromycine. De dosis ciclosporine moet worden aangepast indien nodig. |
| Colchicine (jicht) | Azitromycine: NG Colchicine: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax | Colchicine is een P-gp substraat met een smalle therapeutische index. | Klinische monitoring is nodig tijdens en na behandeling met azitromycine. |
| Dabigatran (orale anticoagulant) | NG Verwacht: ↑ Dabigatran | Dabigatran is een P-gp substraat met een smalle therapeutische index. | Er moet voorzichtigheid worden betracht, aangezien gegevens na de marktintroductie een verhoogd risico op bloedingen suggereren bij patiënten die azitromycine gelijktijdig met dabigatran ontvangen. |
| Digoxine (hartglycoside) | NG Verwacht: | Digoxine is een P-gp substraat met een smalle | Klinische monitoring, en mogelijk monitoring van het |
| ↑ Digoxine | therapeutische index. | digoxine niveau, is nodig tijdens en na de behandeling met azitromycine. | |
Warfarine (orale anticoagulant) Azitromycine 500 mg oraal eenmaal per dag gedurende 1 dag en dan 250 mg oraal eenmaal per dag gedurende 4 dagen. Warfarine 15 mg orale eenmalige dosis. | Azitromycine: NG Warfarine: NG Geen verandering in de protrombinetijd in de klinische geneesmiddelinteractiestudie, maar post-marketingrapporten over versterkte anticoagulatie van coumarine-type orale anticoagulantia bij gelijktijdige toediening met azithromycine. | Niet bekend. | Een hogere frequentie van monitoring van de protrombinetijd moet worden overwogen tijdens en na de behandeling met azitromycine. |
| Opmerking: statistisch significante veranderingen van meer dan 10% worden aangeduid als “↑” or “↓”, no change as “↔”, niet gedefinieerd als “NG”. | |||
Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de blootstelling aan azitromycine of de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in klinische studies die potentiële geneesmiddel-geneesmiddelinteracties van azitromycine met orale antacida (aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide), carbamazepine, cetirizine, cimetidine, efavirenz, fluconazol, methylprednisolon, midazolam, rifabutine, sildenafil, theofylline, triazolam, trimethoprim/sulfamethoxazol en zidovudine evalueerden.
Pediatrische populatie
Studies naar interacties zijn enkel bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Dierlijke reproductiestudies zijn uitgevoerd bij doses tot gematigd maternale toxische concentraties. In deze studies werd geen bewijs van teratogene effecten gevonden. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen.
Er is een grote hoeveelheid gegevens uit observationele studies over blootstelling aan azitromycine tijdens de zwangerschap (meer dan 7000 aan azitromycine blootgestelde zwangerschappen). De meeste onderzoeken wijzen niet op een verhoogd risico op nadelige effecten op de foetus, zoals ernstige aangeboren afwijkingen of cardiovasculaire aandoeningen.
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico op een miskraam na blootstelling aan azitromycine in de vroege zwangerschap is onduidelijk. Dierstudies wijzen niet op reproductieve toxiciteit (zie rubriek 5.3).
Azitromycine mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Azitromycine wordt in aanzienlijke mate uitgescheiden in de menselijke melk. Er werden geen ernstige bijwerkingen van azitromycine bij de borstvoeding ontvangende zuigelingen waargenomen, terwijl effecten zoals diarree, mucosale schimmelinfecties en overgevoeligheid kunnen optreden bij borstvoeding ontvangende pasgeborenen/zuigelingen, zelfs bij subtherapeutische doseringen. Er moet een beslissing worden genomen of de borstvoeding moet worden stopgezet of de azitromycinebehandeling moet worden gestaakt, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
In vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd bij de rat, werden lagere aantallen zwangerschappen opgemerkt na toediening van azitromycine. De relevantie van deze bevindingen voor de mens zijn niet bekend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Azitromycine Sandoz heeft een gematigde invloed op het vermogen om te rijden en machines te gebruiken. Duizeligheid, slaperigheid en convulsies zijn gerapporteerd bij sommige patiënten die azitromycine gebruiken en sommige patiënten hebben visuele en/of auditieve beperkingen ervaren. Dit moet in overweging worden genomen bij het beoordelen van het vermogen van een patiënt om te rijden en machines te gebruiken (zie sectie 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest regelmatig gerapporteerde bijwerkingen tijdens de behandeling zijn diarree, hoofdpijn, braken, buikpijn, misselijkheid en abnormale laboratoriumtestwaarden. Andere belangrijke bijwerkingen zijn anafylactische reacties, Torsade de pointes, aritmieën inclusief ventriculaire tachycardie, pseudomembraneuze colitis en leverfalen (zie rubriek 4.4). Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's), waaronder het Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) en acute gegeneraliseerde exanthematous pustulosis (AGEP) zijn gerapporteerd in verband met de behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die zijn vastgesteld door klinische proefervaring en post-marketingtoezicht worden hieronder vermeld, gesorteerd op orgaanklassen en freqentie.
De frequenties van het optreden van bijwerkingen zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 7: Tabel met bijwerkingen
| Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Niet bekend | |
|---|---|---|---|---|---|
| Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Niet bekend | |
| Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Niet bekend | |
| Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Niet bekend | |
| Infecties en parasitaire aandoeningen | Candida infectie Pneumonie Gistinfectie Bacteriële infectie Vaginale infectie Faryngitis Gastro-enteritis Rhinitis Orale Candidiasisorale candidiasis | ||||
Bloed en lymfestelsel aandoeningen | Verlaagde lymfocytentell ing Verhoogde eosinofielentel ling Verhoogde basofielentelli ng Verhoogde monocyten Verhoogde neutrofielen | Leukopenie Neutropenie Eosinofilie Verhoogd bloedplaatjesaanta l Verhoogd hematocriet | Thrombocytopenie, hemolytische anemie | ||
Immuunsysteem aandoeningen | Angio-oedeem, overgevoelig heid (zie rubriek 4.4) | Anafylactische reactie | |||
| Voedings- en stofwisselings stoornissen | Verminderde eetlust | ||||
| Psychische stoornissen | Zenuwachtigheid, slapeloosheid | Agitatie | Agressie, angst, delirium, hallucinatie | ||
Zenuwstelsel aandoeningen | Hoofdpijn | Duizeligheid, Dysgeusie Paresthesie Slaperigheid | Myasthenia gravis (zie rubriek 4.4) Convulsie Anosmie Ageusie Psychomotorische hyperactiviteit Parosmia Syncope | ||
Oog aandoeningen | Verminderd gezichtsvermogen | ||||
Evenwichts orgaan- en ooraandoeningen | Oorstoornis Vertigo | Doofheid Hypoacusis Tinnitus | |||
| Hartaandoe-ningen | Palpitaties | Torsades de pointes (zie rubriek 4.4) Aritmie inclusief ventriculaire tachycardie (zie rubriek 4.4) Verlengd elektrocardiogram QT – interval (zie rubriek 4.4) | |||
Bloedvat aandoeningen | Opvliegers | Hypotensie | |||
Ademhalings stelsel-, borstkas en mediastinum aandoeningen | Dyspneu Ademhalingsstoor nis Epistaxis | ||||
Maagdarmstelsel aandoeningen | Diarree | Braken, Buikpijn Misselijkheid | Gastritis Obstipatie Dyspepsie Dysfagie Opzwelling van de buik Droge mond Zweertjes in de mond Hypersecretie van speeksel Oprisping Flatulentie | Pancreatitis Pseudomembrane uze colitis (zie rubriek 4.4) Tong verkleuring | |
Lever- en gal aandoeningen | Verhoogde aspartaat aminotransferase Verhoogde alanine aminotransferase Verhoogde bloed bilirubine Verhoogde alkaline fosfatase | Abnormale leverfunctie waarden Cholestatische geelzucht | Leverfalen (zie rubriek 4.4) Fulminante hepatitis Levernecrose | ||
Huid- en onderhuid aandoeningen | Uitslag Pruritis Urticaria Dermatitis Droge huid Hyperhidrosis | Acute gegeneralise erde exanthemate uze pustulose (AGEP)Dru g Reactie met Eosinofilie en Systemische Symptomen (DRESS) Lichtgevoeli gheidsreactie | Toxische epidermale necrolyse Steven-Johnson syndroom Erythema multiforme | ||
Skeletspier stelsel- en bindweefsel aandoeningen | Osteoartritis Myalgie Rugpijn Nekpijn | Artralgie | |||
Nier- en urineweg aandoeningen | Dysurie Nierpijn Verhoogd bloedureum Verhoogd bloedcreatine | Acute nierbeschadiging Tubelointerstitiële nefritis | |||
Voortplantings stelsel- en borst aandoeningen | Tussentijdse bloedingen, testikelstoornis | ||||
Algemene aandoeningen en toedienings Plaats-stoornissen | Oedeeem, asthenie, malaise, vermoeidheid, gezichtsoedeem, pijn op de borst, pyrexie, pijn, perifeer oedeem | ||||
| Onderzoeken | Verlaagd bicarbonaat | Abnormaal kalium Verhoogd chloride Verhoogd glucose Verhoogd bicarbonaat Abnormaal natrium | |||
| Letsels, intoxicaties en verrichtingscom plicaties | Complicatie na een ingreep |
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Symptomen
Bijwerkingen die zijn ervaren bij hogere dan aanbevolen doses waren vergelijkbaar met die bij normale doses (zie sectie 4.8). De typische symptomen van een overdosis met azitromycine omvatten gastro-intestinale symptomen, namelijk braken, diarree, buikpijn en misselijkheid.
Behandeling
Bij een overdosis is algemene symptomatische behandeling en ondersteuning van vitale functies aangegeven en, indien nodig, toediening van medicinale kool of een maagspoeling. Er zijn geen gegevens over de effecten van dialyse op de eliminatie van azitromycine. Vanwege het eliminatiemechanisme van azitromycine is het echter onwaarschijnlijk dat dialyse resulteert in significante verwijdering van de werkzame stof.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik; macroliden; azitromycine, ATC-code: J01FA10
Werkingsmechanisme:
De werkingsmechanisme van azitromycine is gebaseerd op de inhibitie van de bacteriële eiwitsynthese door te binden aan de ribosomale 50 S subeenheid en de translocatie van de peptiden te remmen.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De werkzaamheid hangt voornamelijk af van de verhouding tussen AUC (oppervlakte onder de curve) en MIC (minimum remmende concentratie) van de veroorzaker.
Resistentiemechanisme
Resistentie tegen azitromycine kan gebaseerd zijn op de volgende mechanismen:
- Efflux: Resistentie kan worden veroorzaakt door een toename van het aantal effluxpompen in de cytoplasmatische membraan. Alleen 14- en 15-ringmacrocyclen zijn betrokken (het zogenaamde M-fenotype).
- Verandering van de doelstructuur: De affiniteit voor ribosomale bindingsplaatsen wordt verlaagd door methylatie van het 23S rRNA, wat zorgt voor resistentie tegen macroliden (M), lincosamiden (L) en streptograminen van de B-groep (SB) (het zogenaamde MLSB-fenotype). Resistentieverstrekkende methylases worden gecodeerd door erm-genen. De affiniteit voor ribosomale bindingsplaatsen wordt ook verlaagd door mutaties in de 23S rRNA-doelstructuur of door mutaties in de ribosomale eiwitten van de grote subeenheid.
- Enzymatische inactivatie van macroliden is slechts van beperkt klinisch belang.
Susceptibility testing interpretatiecriteria
De MIC (minimal remmende concentratie) waarden voor gevoeligheidstesten zijn vastgesteld door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) voor azitromycine en staan hier:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Prevalentie van verworven resistentie
De prevalentie van verworven resistentie voor bepaalde soorten kan geografisch en in de tijd verschillen. Lokale informatie over resistentie is wenselijk, in het bijzonder wanneer ernstige infecties worden behandeld.
Indien noodzakelijk dient het advies van een expert gevraagd te worden wanneer de lokale prevalentie van resistentie zo is dat de bruikbaarheid van het agens bij ten minste enkele infectietypes twijfelachtig is. In het bijzonder in het geval van ernstige infecties of therapeutische falen, moet een microbiologische diagnose met identificatie van de ziekteverwekker en bepaling van de gevoeligheid voor azitromycine worden nagestreefd.
Tabel 8: Prevalentie van verworven resistentie
Gewoonlijk gevoelige soorten
Aërobe Gram-positieve micro-organismen
Streptococcus pyogenes
Aërobe Gram-negatieve micro-organismen
Haemophilus influenzae*
Legionella pneumophila°
Moraxella catarrhalis*
Andere micro-organismen
Chlamydophila pneumoniae°
Chlamydia trachomatis°
Chlamydophila psittaci
Mycoplasma pneumoniae°*
Soorten waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn
Aërobe Gram-positieve micro-organismen
Staphylococcus aureus+*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Streptococcus pneumoniae++*
Aërobe Gram-positieve micro-organismen
Neisseria gonorrhoeae
Inherent resistente organismen
Aërobe Gram-negatieve micro-organismen
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
°Er waren geen bijgewerkte gegevens beschikbaar bij de release van de tabellen. Primaire literatuur, wetenschappelijke standaardliteratuur en therapeutische aanbevelingen veronderstellen vatbaarheid.
+Ten minste één regio toont resistentieniveaus hoger dan 50% voor meticilline-resistente Staphylococcus aureus.
++Penicilline-gevoelige stammen van Streptococcus pneumoniae zijn waarschijnlijker gevoelig voor azithromycine dan penicilline-resistente stammen van Streptococcus pneumoniae.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De piekserumconcentraties (Cmax) van azitromycine na 500 mg orale suspensie (40 mg/ml), 1000 mg poeder voor orale suspensie, 500 mg (2 x 250 mg) tabletten en 1000 mg (4 x 250 mg) capsules bij gezonde vrijwilligers onder nuchtere omstandigheden waren respectievelijk 0,29, 0,75, 0,34 en 1,07 mg/L. De tijd tot piekplasma (Tmax) concentraties van azitromycine na orale toediening varieert van 2 tot 3 uur. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid bij gezonde vrijwilligers na 500 mg orale suspensie en 1000 mg poeder voor orale suspensie in een sachet was respectievelijk 37% en 44% onder nuchtere omstandigheden.
Het effect van voedsel op de relatieve orale bio-beschikbaarheid van azithromycine is afhankelijk van de formulering. Na de toediening van 500 mg van een orale suspensie (40 mg/ml), 1000 mg als poeder voor orale suspensie en 500 mg orale dosis van azithromycine tabletten (2 x 250 mg), werd een vergelijkbare blootstelling verkregen met een hoogvetmaaltijd versus nuchtere omstandigheden. Na de toediening van een enkele dosis van 500 mg (2 x 250 mg) capsuleformulering met een hoogvetmaaltijd versus nuchtere omstandigheden, was de gemiddelde verhouding van Cmax en AUC0-24 respectievelijk 52% en 43% lager.
Tabel 9 toont de gemiddelde (SD) farmacokinetische parameters bij gezonde volwassen proefpersonen na standaarddoseringen met tabletten en capsules.
Tabel 9: AUC0-24 en Cmax van azitromycine voor de 3-daagse en 5-daagse behandeling op de laatste dag van de dosering
| Doseringsschema, formulering | AUC0-24 (µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) |
|---|---|---|
| 3-daags schema (500 mg daily), tablet | 1,88 (0,96) | 0,42 (0,21) |
| 5-daags schema (500 mg D1, 250 mg D2 tot D5), tablet | 0,80 (0,42) | 0,18 (0,10) |
| 5-daags schema (500 mg D1, 250 mg D2 tot D5), capsule | 2,1 (0,6) | 0,24 (0,08) |
Distributie
Azitromycine wordt breed en snel verdeeld van plasma naar het extravasculaire compartiment, inclusief weefsels zoals de amandelen, de long en gynaecologische weefsels, evenals het intracellulair compartiment, in het bijzonder naar polymorfonucleaire leukocyten, macrofagen en monocyten. Farmacokinetische studies hebben aanzienlijk hogere azitromycineconcentraties in bepaalde weefsels aangetoond (tot 50 keer de maximale concentratie die in het plasma wordt waargenomen). Dit geeft aan dat er een uitgebreide binding aan deze weefsels is met een steady-state distributievolume dat varieert van 23 tot 31 L/kg. De herverdelingsfase van het intracellulaire naar het extracellulaire compartiment en naar het plasma kan resulteren in langdurige lage concentraties na het staken van de behandeling. Azitromycine vertoont een lage plasmabinding aan eiwitten, voornamelijk aan alfa 1-zure glycoproteïne, en het neemt af bij stijgende concentraties van het antibioticum: 50%, 23% en 7% eiwitbinding bij concentraties van 0.05, 0.1 en 1 mg/L, respectievelijk.
Biotransformatie
Azitromycine wordt minimaal gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste route van biotransformatie is N-demethylatie van de desosamine-suiker. Andere paden omvatten O-demethylatie, hydrolyse van cladinose (deconjugatie van de cladinose-suiker) en hydroxylatie van desosamine-suiker en macrolide-ring.
Er is geen bewijs van klinisch relevante inductie of remming van levercytochroom CYP 3A4 via de vorming van een cytochroom-metaboliet complex. Ook is auto-geïnduceerd metabolisme van azitromycine via deze route niet gedetecteerd.
Eliminatie
Azitromycine wordt voornamelijk geëlimineerd door (actieve) biliaire uitscheiding, meestal als onveranderd medicijn, maar ook als metabolieten die geen antibacteriële activiteit hebben. Urinaire uitscheiding vertegenwoordigt een minor route van eliminatie met minder dan 6% van een orale dosis en ongeveer 20% van het medicijn dat de systemische circulatie bereikt en in urine wordt uitgescheiden. Meer dan 50% van de fecale, en 12% van de urinaire uitscheiding is in de vorm van onveranderde verbinding.
Na toediening van een enkele dosis van 500 mg azitromycine werd een plasmaclearance van 630 ml/min geschat met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 68 uur. Renale clearence ligt doorgaans in de range van 100-189 ml/min, wat aanzienlijk kleiner is dan plasmaclearance, zoals verwacht vanwege de relatief lage bijdrage van de renale route aan eliminatie.
Lineariteit/non-lineariteit
Na orale toediening van een onmiddellijke vrijstelling formulering, werd dosisproportionaliteit op AUC0-24 en Cmax aangetoond in het bereik van 250 mg tot 1000 mg.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 43 volwassenen (21 tot 85 jaar) na de orale toediening van een enkele dosis van 1,0 g azitromycine (4 x 250 mg capsules) aan proefpersonen met een GFR >80 ml/min (n = 12), proefpersonen met een GFR tussen 10 en 80 ml/min (n = 12) en proefpersonen met een GFR <10 ml/min (n = 19).
De farmacokinetiek van azitromycine in proefpersonen met een GFR tussen 10 en 80 ml/min werd niet beïnvloed (gemiddelde Cmax en AUC0-120 stegen met respectievelijk 5,1% en 4,2% in vergelijking met proefpersonen met een GFR >80 ml/min). De gemiddelde Cmax en AUC0-120 stegen met 61% en 35%, respectievelijk, in proefpersonen met een GFR <10 ml in vergelijking met proefpersonen met een GFR >80 ml/min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar voor proefpersonen die dialyse ondergaan, maar gezien het eliminatiemechanisme van azitromycine is het onwaarschijnlijk dat dialyse tot significante verwijdering van de werkzame stof leidt.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 22 volwassenen na orale toediening van een enkele dosis van 500 mg azitromycine (2 x 250 mg capsules) aan proefpersonen met een normale leverfunctie (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) en Child-Pugh B (n = 6). De farmacokinetiek van azitromycine bij proefpersonen met Child-Pugh A en B was respectievelijk 3% en 19% lager op AUC0-inf en 34% en 72% hoger op Cmax, vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.
Ouderen
Bij oudere vrijwilligers (> 65 jaar) die op dag 1 azitromycine 500 mg (2 x 250 mg capsules) kregen, gevolgd door 250 mg van dag 2 tot 5 in nuchtere toestand, waren de AUC0-24 op dag 1 en 5 respectievelijk 3,0 en 2,7 µg•h/ml. Op dag 5 werd een 29% hogere AUC0-24, een 8% hogere Cmax en een 37,5% hogere Tmax waargenomen dan bij jongere vrijwilligers (<40 jaar). Aangezien deze verschillen niet als klinisch significant worden beschouwd, is er geen dosisaanpassing nodig voor oudere proefpersonen met een normale nier- en leverfunctie.
Pediatrische populatie
De farmacokinetiek van azitromycine orale suspensie is gekarakteriseerd bij 14 kinderen van 6 tot 15 jaar met faryngitis en bij 7 kinderen van 1 tot 5 jaar met otitis media. In deze twee studies werd azitromycine orale suspensie gedoseerd op 10 mg/kg op dag 1, gevolgd door 5 mg/kg op dag 2 tot 5. Na 5 dagen behandeling waren de gemiddelde AUC0-24-waarden respectievelijk 3,1 µg•h/ml en 1,8 µg•h/ml. De gemiddelde Cmax-waarde was 0,38 µg/ml en de bijbehorende gemiddelde Tmax-waarde was 2,4 uur bij kinderen van 6 tot 15 jaar en 0,22 µg/ml en 1,9 uur voor kinderen van 1 tot 5 jaar. De gemiddelde Cmax- en AUC0-24-waarden zijn 1,7 keer hoger bij kinderen van 6 tot 15 jaar dan bij kinderen van 1 tot 4 jaar.
De farmacokinetiek van een 3-daagse kuur van azitromycine orale suspensie bij een dosis van 10 mg/kg per dag werd ook geëvalueerd bij 16 kinderen van 6 maanden tot 10 jaar met bacteriële infecties. De gemiddelde AUC0-24 voor 7 kinderen van 2 tot 4 jaar was 2,90 µg•h/ml, terwijl voor de 8 kinderen van 5 tot 10 jaar de waarde 2,08 µg•h/ml was. Een lage AUC0-24 waarde van 0,74 µg•h/ml werd geregistreerd voor een enkel kind in de groep van 6 maanden tot 2 jaar.
De farmacokinetiek na een enkele dosis van azitromycine in pediatrische patiënten met gegeven doses van 30 mg/kg is niet bestudeerd.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens op basis van conventionele studies naar veiligheid farmacologie, herhaalde dosis toxiciteit en genotoxiciteit hebben geen nadelige reacties aangetoond die duidelijk relevant zijn voor mensen en die niet al in andere secties van de SmPC zijn overwogen.
Echter, fosfolipidosis (intracellulaire ophoping van fosfolipiden) is waargenomen in verschillende weefsels van muizen, ratten en honden die meerdere doses azitromycine hebben gekregen. Fosfolipidosis is in dezelfde mate waargenomen in de weefsels van neonatale ratten en honden. Het effect is aangetoond om omkeerbaar te zijn na stopzetting van de azitromycine-behandeling. De betekenis van deze bevinding voor mensen is in het algemeen onbekend.
In dierstudies voor embryotoxiciteitseffecten werden door geleidelijk toxische doseringen (2 tot 3 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosering voor volwassenen (500 mg gebaseerd op lichaamsoppervlakte)) in muizen en ratten geen teratogene effecten waargenomen. Azitromycine is aangetoond de placenta te paseren. In ratten, leidden azitromycine doseringen van 100 en 200 mg/kg lichaamsgewicht/dag (2 tot 3 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosering voor volwassenen (500 mg gebaseerd op lichaamsoppervlakte)) tot een lichte vertraging van de foetale ossificatie en van de gewichtstoename van de moeder. In peri- en postnatale studies bij ratten werden na behandeling met azitromycine met een dosering van 200 mg/kg/dag lichaamsgewicht/dag (3 keer de maximale aanbevolen dagelijkse dosering voor volwassenen van 500 mg gebaseerd op lichaamsoppervlakte) lichte vertragingen in fysieke ontwikkeling en in de ontwikkeling van reflexen gezien.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Xanthaangom (E 415)
Hydroxypropylcellulose
Trinatriumfosfaat watervrij
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E 551)
Aspartaam (E 951)
Bananensmaak (bevat sulfieten)
Vanille Crème smaak (bevat benzylalcohol)
Kersensmaak (bevat sulfieten)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende fles met droog poeder: 3 jaar.
Gereconstitueerde suspensie: 10 dagen.
Stabiliteit van de gereconstitueerde suspensie: bewaren beneden 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende fles: Bewaren beneden 30°C.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE fles met een PP/PE sluiting met een borgring.
PE/PP – doseerspuitje (10 ml), afgemeten in 0,25 ml divisies.
Poeder in de verpakking is equivalent aan 600 mg azitromycine. Inhoud van de fles na reconstitutie: 15 ml
Poeder in de verpakking is equivalent aan 800 mg azitromycine. Inhoud van de fles na reconstitutie: 20 ml
Poeder in de verpakking is equivalent aan 900 mg azitromycine. Inhoud van de fles na reconstitutie: 22,5 ml
Poeder in de verpakking is equivalent aan 1200 mg azitromycine. Inhoud van de fles na reconstitutie: 30 ml
Poeder in de verpakking is equivalent aan 1500 mg azitromycine. Inhoud van de fles na reconstitutie: 37,5 ml
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van de suspensie:
Schud het droge poeder los. Vul de spuit met de hoeveelheid water als hieronder beschreven en voeg het bij het poeder.
Voor 15 ml (600 mg) bereide suspensie: voeg 8,0 ml water toe.
Voor 20 ml (800 mg) bereide suspensie: voeg 10,5 ml water toe
Voor 22,5 ml (900 mg) bereide suspensie: voeg 11,0 ml water toe.
Voor 30 ml (1200 mg) bereide suspensie: voeg 15,0 ml water toe.
Voor 37,5 ml (1500 mg) bereide suspensie: voeg 18,5 ml water toe.
Goed schudden tot een wit tot bijna wit gekleurde homogene suspensie is verkregen. Voor toediening dient de spuitadaptor in de flessenhals te worden geplaatst en de afsluiting te worden opengemaakt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz B.V.
Hospitaaldreef 29
1315 RC Almere
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 32017
9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlenging van de vergunning: 19 juni 2006
Datum van laatste verlenging: 28 februari 2012
10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 27 februari 2026, wijzigingen in rubrieken 4.1 t/m 5.3