Azitromycine Eberth 500 mg – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Azitromycine Eberth 500 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Werkzame stof: azitromycine

Een injectieflacon bevat 500 mg azitromycinepoeder (als dihydraat), gelijk aan 100 mg/ml na reconstitutie van een concentraat voor oplossing voor infusie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Azitromycine Eberth is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties bij volwassenen (zie rubriek 4.4 en 5.1):

• Pneumonie opgelopen buiten het ziekenhuis (community acquired pneumonie) (CAP)
• Bekkenontstekingsziekte (pelvic inflammatory disease, PID), altijd in combinatie met een ander geschikt antibacterieel middel (of andere geschikte antibacteriële middelen) (bijv. metronidazol)

Er moet rekening gehouden worden met officiële richtlijnen over een juist gebruik van antibacteriële middelen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Azitromycine dient als een enkele dagelijkse dosis te worden toegediend. Doseringsaanbevelingen voor volwassen patiënten staan vermeld in tabel 1.

Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor intraveneus azitromycine

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

Er is geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een GFR ≥10 ml/min. Bij patiënten met een GFR <10 ml/min dient azitromycine met voorzichtigheid te worden toegediend (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er is geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C). Daarom dient azitromycine met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Er is geen doseringsaanpassing vereist bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat het bij oudere patiënten kan gaan om patiënten met pro-aritmische aandoeningen wordt speciale voorzichtigheid aanbevolen vanwege het risico op het ontwikkelen van cardiale aritmie en torsade de pointes (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Azitromycine Eberth voor de intraveneuze behandeling van door de gemeenschap verworven pneumonitis bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Er is geen relevante toepassing van Azitromycine Eberth voor de behandeling van bekkenontstekingsziekte bij kinderen jonger dan 12 jaar, omdat de veiligheid en werkzaamheid bij adolescente meisjes niet zijn vastgesteld.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.

De aanbevolen toedieningsweg is uitsluitend via intraveneuze infusie. Niet toedienen als intraveneuze bolus of als intramusculaire injectie. De concentratie van de oplossing en de infusiesnelheid dienen 1 mg/ml gedurende 3 uur of 2 mg/ml gedurende 1 uur te zijn. Een dosis van 500 mg azitromycine dient te worden geïnfundeerd gedurende minimaal 1 uur.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van dit geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, erytromycine, macrolide of ketolide antibiotica of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Mogelijke resistentie

Azitromycine kan het ontstaan van resistentie bevorderen als gevolg van de ermee gepaard gaande langdurige en afnemende concentraties in het plasma en de weefsels na het einde van de behandeling (zie rubriek 5.2). De behandeling met azitromycine dient alleen te worden geïnitieerd na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s, waarbij rekening moet worden gehouden met de lokale prevalentie van resistentie, en wanneer de aangewezen behandelingsschema’s niet geïndiceerd zijn.

Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties

Zeldzame ernstige allergische reacties, waaronder angio-oedeem en anafylaxie (zelden fataal), ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR’s) waaronder syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld in verband met behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.8). Op het moment van voorschrijven dienen patiënten advies te krijgen over de klachten en ziekteverschijnselen, en nauwlettend te worden gecontroleerd op huidreacties. Een aantal van deze reacties met azitromycine heeft geresulteerd in terugkerende symptomen en vereiste een langere periode van observatie en behandeling. Als een allergische reactie optreedt, dient het gebruik van azitromycine te worden gestaakt en dient de juiste behandeling te worden ingesteld. Artsen dienen zich ervan bewust te zijn dat de allergische symptomen opnieuw kunnen optreden wanneer symptomatische behandeling wordt gestaakt.

Verlenging van het QT-interval

Verlengde cardiale repolarisatie en verlengd QT-interval, met bijgaand risico van ontwikkeling van hartritmestoornissen en torsade de pointes, zijn gezien bij de behandeling met andere macroliden waaronder azitromycine (zie rubriek 4.8). Omdat de volgende situaties kunnen leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën (waaronder torsade de pointes), die kunnen leiden tot een hartstilstand, dient azitromycine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met aanhoudende pro-aritmische aandoeningen (met name vrouwen en ouderen), zoals:

• Patiënten met aangeboren of gedocumenteerde QT-verlenging
• Patiënten die momenteel worden behandeld met andere werkzame stoffen die het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5)
• Patiënten met een elektrolytenstoornis, vooral in geval van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie
• Patiënten met klinisch relevante bradycardie, hartaritmie of ernstige hartinsufficiëntie
• Oudere patiënten: oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor geneesmiddelgerelateerde effecten op het QT-interval

Hepatotoxiciteit

Aangezien de lever de voornaamste eliminatieweg is voor azitromycine dient azitromycine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met significante leverziekte. Gevallen van fulminante hepatitis die mogelijk leiden tot levensbedreigend leverfalen zijn gemeld bij gebruik van azitromycine. Hepatitis, cholestatische geelzucht, levernecrose en leverfalen zijn ook gemeld met azitromycine, in een aantal gevallen leidend tot overlijden (zie rubriek 4.8). Sommige patiënten kunnen een vooraf bestaande leverziekte gehad hebben of kunnen andere hepatotoxische geneesmiddelen ingenomen hebben. Patiënten dienen het advies te krijgen om toediening van azitromycine te stoppen en contact op te nemen met hun arts als zich klachten en ziekteverschijnselen van leverdisfunctie voordoen, zoals snel ontwikkelende asthenie gepaard gaand met geelzucht, donkere urine, een tendens tot bloeden of leverencefalopathie. In dergelijke gevallen dienen leverfunctietests/-onderzoeken onmiddellijk te worden uitgevoerd.

Clostridioides difficile-geassocieerde diarree (CDAD), pseudomembraneuze colitis

CDAD en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld met azitromycine en kunnen in ernst variëren van lichte diarree tot fatale colitis (zie rubriek 4.8). CDAD en pseudomembraneuze colitis moeten worden overwogen bij patiënten die diarree hebben tijdens of na de toediening van azitromycine. Stopzetten van de behandeling met azitromycine en het gebruik van ondersteunende maatregelen samen met de toediening van een specifieke behandeling voor C. difficile dienen te worden overwogen. Er dienen geen geneesmiddelen te worden gegeven die de peristaltiek remmen.

Seksueel overdraagbare infecties

Neisseria gonorrhoeae is zeer waarschijnlijk resistent tegen macroliden, waaronder de azalide azitromycine (zie rubriek 5.1). Daarom wordt azitromycine niet aanbevolen voor de behandeling van ongecompliceerde gonorroe en bekkenontstekingsziekte, tenzij laboratoriumresultaten de gevoeligheid van het organisme voor azitromycine hebben bevestigd. Indien onbehandeld of suboptimaal behandeld, kan deze aandoening leiden tot laat beginnende complicaties zoals onvruchtbaarheid en ectopische zwangerschap.

Bovendien dient een gelijktijdige infectie veroorzaakt door Treponema pallidum te worden uitgesloten, aangezien symptomen van incuberende syfilis kunnen worden gemaskeerd, waardoor de diagnose wordt vertraagd.

Voor alle patiënten met seksueel overdraagbare urogenitale infecties dient een geschikte antibacteriële behandeling te worden geïnitieerd en dienen microbiologische follow-uptests te worden uitgevoerd.

Myasthenia gravis

Exacerbaties van de symptomen van myasthenia gravis en nieuwe uitbraak van het myastheniesyndroom zijn gemeld bij patiënten die behandeling met azitromycine kregen (zie rubriek 4.8).

Niet-gevoelige organismen

Het gebruik van azitromycine kan leiden tot overmatige groei van niet-gevoelige organismen. Als superinfectie optreedt, kunnen stopzetting van de behandeling of andere geschikte maatregelen worden vereist.

Ergotderivaten

Bij patiënten die ergotderivaten krijgen, is ergotisme versneld bij de gelijktijdige toediening van sommige macrolide antibiotica. Er zijn geen gegevens over een mogelijke interactie tussen ergot en azitromycine. Omwille van de theoretische mogelijkheid van ergotisme mogen azitromycine en ergotderivaten echter niet gelijktijdig worden toegediend.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat 105,5 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 5.3 % van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Hoewel azitromycine een zwakke remmer van CYP450 is en geen significante interactie met CYP450-substraten heeft, kan CYP3A4-remming niet volledig worden uitgesloten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index.

Azitromycine is een remmer van het transporteiwit P-glycoproteïne (P-gp). Gelijktijdige toediening van azitromycine met P-gp-substraten, zoals digoxine en colchicine, kan de blootstelling ervan verhogen. Voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische index wordt voorzichtigheid en klinische opvolging en/of therapeutische geneesmiddelcontrole en doseringsaanpassing waar nodig aanbevolen. In deze context dient rekening te worden gehouden met de relatief lange halfwaardetijd van azitromycine (zie rubriek 5.2).

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen

Azitromycine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.4), zoals antiaritmica van klasse IA (bijv. kinidine en procaïnamide) en klasse III (bijv. dofetilide, amiodaron en sotalol), antipsychotica (bijv. pimozide), antidepressiva (bijv. citalopram), fluorochinolonen (bijv. moxifloxacine en levofloxacine), cisapride, chloroquine en hydroxychloroquine.

Informatie over geneesmiddelinteracties van azitromycine met mogelijk gelijktijdig toegediende geneesmiddelen is samengevat in de onderstaande tabel en tekst. De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met azitromycine of zijn, waar aangegeven, mogelijke geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met azitromycine.

Tabel 2: Klinisch relevante geneesmiddelinteracties tussen azitromycine en andere geneesmiddelen

Er werd geen klinisch relevante verandering in de blootstelling aan azitromycine of de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen waargenomen in klinische onderzoeken waarin mogelijke geneesmiddelinteracties van azitromycine met carbamazepine, cetirizine, efavirenz, fluconazol, methylprednisolon, midazolam, rifabutine, sildenafil, theofylline, triazolam, trimethoprim/sulfamethoxazol en zidovudine werden geëvalueerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn reproductieonderzoeken bij dieren uitgevoerd met doses tot matig maternaal toxische dosisconcentraties. In deze onderzoeken werden geen aanwijzingen voor teratogene effecten waargenomen. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.

Er is een grote hoeveelheid gegevens uit observationele onderzoeken over blootstelling aan azitromycine tijdens de zwangerschap (meer dan 7.000 zwangerschappen met blootstelling aan azitromycine). De meeste van deze onderzoeken wijzen niet op een verhoogd risico op nadelige effecten op de foetus, zoals belangrijke aangeboren misvormingen of cardiovasculaire misvormingen.

Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico op een miskraam na blootstelling aan azitromycine tijdens de vroege zwangerschap is niet eenduidig. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Azitromycine dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.

Borstvoeding

Azitromycine wordt in aanzienlijke mate uitgescheiden in de moedermelk. Er werden geen ernstige bijwerkingen door azitromycine waargenomen bij zuigelingen die borstvoeding kregen, terwijl effecten zoals diarree, schimmelinfectie van het slijmvlies en overgevoeligheid kunnen optreden bij pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, zelfs bij subtherapeutische doses. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met azitromycine moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

In vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd bij ratten werden verminderde zwangerschapspercentages opgemerkt na toediening van azit

romycine. De relevantie van deze bevinding voor de mens is onbekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Azitromycine Eberth heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er zijn meldingen gemaakt van duizeligheid, zich suf voelen en convulsies bij sommige patiënten die azitromycine gebruikten en bij sommige patiënten nam het gezichts- en/of het gehoorvermogen af. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling zijn diarree, hoofdpijn, braken, buikpijn, nausea en abnormale resultaten bij laboratoriumtests. Andere belangrijke bijwerkingen zijn anafylactische reacties, torsade de pointes, aritmie waaronder ventrikeltachycardie, pseudomembraneuze colitis en leverfalen (zie rubriek 4.4). Ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR’s) waaronder syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), zijn gemeld in verband met behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.4).

Tabel met bijwerkingen

Hieronder staan de bijwerkingen die zijn geïdentificeerd aan de hand van ervaring uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance per systeem/orgaanklasse en frequentie.

De frequenties van het optreden van bijwerkingen zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt.

Tabel 3: Tabel met bijwerkingen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

Ongewenste bijwerkingen waargenomen bij hogere dan de aanbevolen dosissen waren vergelijkbaar met die waargenomen bij normale dosissen (zie rubriek 4.8). Kenmerkende symptomen van overdosering met azitromycine zijn: gastro-intestinale symptomen, zoals braken, diarree, buikpijn en nausea.

Behandeling

In geval van overdosering zijn algemeen symptomatische behandeling en ondersteuning van de vitale functies aangewezen.

Er zijn geen gegevens over de effecten van dialyse op de eliminatie van azitromycine. Vanwege het eliminatiemechanisme van azitromycine is het echter onwaarschijnlijk dat dialyse leidt tot significante verwijdering van de werkzame stof.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, macroliden

ATC-code: J01FA10

Werkingsmechanisme

De werking van azitromycine bestaat in het remmen van de bacteriële eiwitsynthese door zich te binden aan de subeenheid 50S van de ribosomen en door de peptidetranslocatie te verhinderen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De werkzaamheid hangt voornamelijk af van de verhouding van de AUC (area under the curve, oppervlakte onder de curve) tot de MIC (minimum inhibitory concentration, minimale remmende concentratie) van het veroorzakende organisme.

Resistentiemechanismen

Resistentie tegen azitromycine kan gebaseerd zijn op de volgende mechanismen:

• Efflux: resistentie kan worden veroorzaakt door een toename van het aantal effluxpompen in het cytoplasmatisch membraan, hoewel dit alleen van toepassing is op de 14- en 15-ring macroliden (het zogenaamde M-fenotype).
• Verandering van de doelstructuur: de affiniteit voor de ribosomale bindingsplaatsen wordt verlaagd door methylatie van het 23S-rRNA, wat leidt tot resistentie tegen macroliden (M), lincosamiden (L) en groep B streptogramines (S_B) (het zogenaamde MLS_B-fenotype). Resistentiebiedende methylasen worden gecodeerd door erm (erytromycine ribosoom methylase)-genen. De affiniteit voor ribosomale bindingsplaatsen wordt ook verlaagd door mutaties in de 23S-rRNA doelstructuur of door mutaties in de ribosomale eiwitten van de grote subeenheid.
• Enzymatische inactivatie van macroliden is slechts van gering klinisch belang.

Met het M-fenotype bestaat er volledige kruisresistentie tussen aziromycine, claritromycine, erytromycine en roxitromycine. Met het MLSB-fenotype bestaat er ook kruisresistentie tussen clindamycine en streptogramine B. Gedeeltelijke kruisresistentie bestaat met het 16-ring macrolidespiramycine.

Door de lage permeabiliteit van het buitenmembraan zijn de meeste Gramnegatieve soorten intrinsiek resistent tegen macroliden.

Interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests

Interpretatiecriteria voor de minimale remmende concentraties (MIC, minimum inhibitory concentration) voor gevoeligheidstests zijn vastgesteld door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) voor azitromycine en staan hier vermeld: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prevalentie van verworven resistentie

De prevalentie van een verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor de geselecteerde species. Lokale informatie over de resistentie is wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig dient men de mening van experts te vragen wanneer de lokale prevalentie van de resistentie zodanig is dat het nut van het product, althans bij bepaalde types van infecties, in twijfel getrokken wordt. Met name in het geval van ernstige infecties of therapeutisch falen, dient een microbiologische diagnose met identificatie van het pathogeen en bepaling van de gevoeligheid ervan voor azitromycine te worden ingewonnen.

Tabel 4: Prevalentie van verworven resistentie

°Er waren geen bijgewerkte gegevens beschikbaar bij de vrijgifte van de tabellen. Primaire literatuur, wetenschappelijke standaardliteratuur en therapeutische aanbevelingen gaan uit van gevoeligheid.

⁺ Er is een grotere kans dat penicilline-gevoelige stammen van Streptococcus pneumoniae gevoelig zijn voor azitromycine dan penicilline-resistente stammen van Streptococcus pneumoniae.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie die gedurende 2 tot 5 dagen een eenmalige dagelijkse intraveneuze infusie van 1 uur kregen met 500 mg azitromycine bij een concentratie van 2 mg/ml, was de gemiddelde bereikte C_max ± S.D.

3,63 ± 1,60 µg/ml, de gemiddelde C_dal (C₂₄) na de start van de laatste infusiedosis 0,2 µg/ml en de gemiddelde AUC_0-24 was 9,6 ± 4,8 µg•uur/ml.

De gemiddelde waarden voor de C_max, C_dal (C₂₄) en AUC_0-24 waren respectievelijk 1,14 ± 0,14 µg/ml, 0,18 ± 0,02 µg/ml en 8,03 ± 0,86 µg•uur/ml bij normale vrijwilligers die een 3 uur durend intraveneus infuus van 500 mg azitromycine kregen bij een concentratie van 1 mg/ml.

Vergelijking van de farmacokinetische parameters in plasma na de eerste en vijfde dagelijkse dosis van 500 mg intraveneus azitromycine bij gezonde vrijwilligers liet bijna geen verandering in de C_max zien. Er was echter een toename van 40%-61% in de AUC_0-24, wat een 2,2- tot 3-voudige toename van de C_dal (C₂₄)-waarden weerspiegelt.

Distributie

Azitromycine wordt op grote schaal en snel vanuit het plasma gedistribueerd naar het extravasculaire compartiment, waaronder weefsels zoals amandel-, long- en gynaecologische weefsels, alsmede het intracellulaire compartiment, met name naar polymorfonucleaire leukocyten, macrofagen en monocyten. Farmacokinetische onderzoeken hebben significant hogere azitromycinespiegels in bepaalde weefsels uitgewezen (tot 50 maal de maximale waargenomen concentratie in plasma). Dit wijst op een uitgebreide binding aan deze weefsels met een steady-state distributievolume variërend van 23 l/kg tot 31 l/kg. De herdistributiefase van het intracellulaire naar het extracellulaire compartiment en naar het plasma kan na stopzetting van de behandeling resulteren in langdurigere lage concentraties.

Azitromycine vertoont een lage plasma-eiwitbinding, voornamelijk aan alfa-1-zuur glycoproteïne, en neemt af met toenemende concentraties van antibiotica: 50%, 23% en 7% eiwitbinding bij concentraties van respectievelijk 0,05, 0,1 en 1 mg/l.

Biotransformatie

Azitromycine wordt minimaal gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste biotransformatieweg is N-demethylering van de suiker desosamine. Andere wegen zijn O-demethylering, hydrolyse van cladinose (deconjugatie van de suiker cladinose) en hydroxylering van de suiker desosamine en de macrolide ring.

Er is geen bewijs van klinisch relevante hepatische cytochroom CYP 3A4-inductie of -remming via de vorming van een cytochroom-metabolietencomplex. Ook is het automatisch geïnduceerde metabolisme van azitromycine via deze weg niet gedetecteerd.

Eliminatie

Azitromycine wordt voornamelijk geëlimineerd door (actieve) biliaire uitscheiding, hoofdzakelijk als onveranderd geneesmiddel, maar ook als metabolieten zonder antibacteriële activiteit. Uitscheiding via de urine vertegenwoordigt een kleine eliminatieweg met minder dan 6% van een orale dosis en ongeveer 20% van het geneesmiddel dat de systemische circulatie bereikt, wordt uitgescheiden in de urine. Meer dan 50% van de uitscheiding via de ontlasting en 12% van de uitscheiding via de urine is in de vorm van onveranderde stof.

Na toediening van een enkele dosis azitromycine van 500 mg werd een plasmaklaring van 630 ml/min geschat met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 68 uur. De nierklaring ligt over het algemeen in het bereik van 100-189 ml/min, aanzienlijk kleiner dan de plasmaklaring zoals verwacht vanwege de relatief geringe bijdrage van de renale weg aan de eliminatie.

Lineariteit/non-lineariteit

Na orale toediening van een formulering met onmiddellijke afgifte werd dosisproportionaliteit voor de AUC_0-24 en C_max aangetoond binnen het bereik van 250 mg en 1.000 mg.

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 43 volwassenen (21 jaar tot 85 jaar) na de orale toediening van een enkele dosis azitromycine van 1,0 g (4 × 250 mg capsules) aan proefpersonen met een GFR >80 ml/min (n = 12), personen met een GFR tussen 10 ml/min en 80 ml/min (n = 12) en proefpersonen met een GFR <10 ml/min (n = 19).

De farmacokinetiek van azitromycine bij personen met een GFR tussen 10 ml/min en 80 ml/min werd niet beïnvloed (de gemiddelde C_max en AUC_0-120 namen toe met respectievelijk 5,1% en 4,2% vergeleken met proefpersonen met een GFR >80 ml/min). De gemiddelde C_max en AUC_0-120 namen toe met respectievelijk 61% en 35% bij proefpersonen met een GFR <10 ml/min vergeleken met personen met een GFR >80 ml/min.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over proefpersonen die dialyse ondergaan, maar vanwege het eliminatiemechanisme van azitromycine is het onwaarschijnlijk dat dialyse leidt tot significante verwijdering van de werkzame stof.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 22 volwassenen na de orale toediening van een enkele dosis azitromycine van 500 mg (2 × 250 mg capsules) aan proefpersonen met een normale leverfunctie (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) en Child-Pugh B (n = 6). De farmacokinetiek van azitromycine bij proefpersonen met Child-Pugh A en B was respectievelijk 3% en 19% lager voor de AUC_0-inf en 34% en 72% hoger voor de C_max, vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.

Ouderen

Bij oudere vrijwilligers (>65 jaar) die azitromycine 500 mg (2 × 250 mg capsules) kregen op dag 1, gevolgd door 250 mg van dag 2 tot dag 5 onder nuchtere omstandigheden, was de AUC_0-24 op dag 1 en dag 5 respectievelijk 3,0 en 2,7 μg•uur/ml. Een 29% hogere AUC_0-24, een 8% hogere C_max en een 37,5% hogere T_max dan bij jongere vrijwilligers (<40 jaar) werden waargenomen op dag 5. Aangezien deze verschillen niet als klinisch significant worden beschouwd, is er geen doseringsaanpassing nodig bij oudere proefpersonen met een normale nier- en leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit wezen niet op bijwerkingen die duidelijk relevant zijn voor mensen en die niet reeds in andere rubrieken van de SmPC zijn overwogen.

Fosfolipidose (intracellulaire accumulatie van fosfolipiden) is echter waargenomen in verschillende weefsels van muizen, ratten en honden die meervoudige doses azitromycine kregen. Fosfolipidose is in vergelijkbare mate waargenomen in de weefsels van neonatale ratten en honden. Het effect is omkeerbaar gebleken na stopzetting van de behandeling met azitromycine. De betekenis van deze waarnemingen voor de mens is over het algemeen niet bekend.

In dieronderzoek naar embryotoxische effecten, uitgevoerd met doses die tot matig maternaal toxisch zijn (2 tot 3 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 500 mg bij volwassenen gebaseerd op de lichaamsoppervlakte), werd geen teratogeen effect waargenomen bij muizen en ratten. Azitromycine bleek de placenta te passeren. Bij ratten leidden doses azitromycine van 100 mg/kg en 200 mg/kg lichaamsgewicht/dag (2 tot 3 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 500 mg bij volwassenen gebaseerd op de lichaamsoppervlakte) tot een lichte vertraging van de foetale botvorming en de maternale gewichtstoename. In peri- en postnatale onderzoeken bij ratten werd er lichte vertraging waargenomen na de behandeling met doses azitromycine van 200 mg/kg/dag (3 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 500 mg bij volwassenen gebaseerd op de lichaamsoppervlakte).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Citroenzuur, natriumhydroxide en stikstof

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Hoewel er geen specifieke incompatibiliteiten bekend zijn, moeten naast de compatibele infusie-oplossingen zoals beschreven in rubriek 6.6, geen andere intraveneus toegediende substanties, additieven of medicijnen worden toegevoegd aan Azitromycine Eberth of gelijktijdig worden geïnfundeerd via dezelfde infuusslang.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

De geconcentreerde azitromycine-oplossing na reconstitutie volgens de instructies is chemisch en fysisch stabiel gedurende 24 uur wanneer bewaard beneden 30 ° C en gedurende 7 dagen indien bewaard in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Vanuit microbiologisch standpunt moet het geneesmiddel echter onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, vallen de bewaartermijn en voorwaarden vóór gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Deze zouden normaal gesproken niet meer mogen bedragen dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij de reconstitutie/verdunning heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Witachtig poeder in een glazen injectieflacon met rubberen stop en aluminium dop.

Azitromycine Eberth is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 of 10 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrotten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructie

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

De oplossing voor intraveneuze toediening moet als volgt worden bereid:

Het poeder oplossen

Los de inhoud van een injectieflacon met 500 mg azitromycine-poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie op door 4,8 ml water voor injecties toe te voegen en schud totdat al het poeder is opgelost.

Het wordt aanbevolen om een standaard spuit van 5 ml te gebruiken om ervoor te zorgen dat het exacte volume van 4,8 ml water voor injecties wordt gedoseerd. De gereconstitueerde oplossing (concentraat) bevat 100 mg azitromycine per ml. Parenterale producten moeten vóór toediening visueel op deeltjes worden geïnspecteerd. Gereconstitueerde oplossingen die deeltjes bevatten, moeten worden weggegooid.

De oplossing moet voorafgaand aan toediening verder worden verdund, zoals hieronder wordt beschreven.

Verdunning en toediening van de gereconstitueerde oplossing voor infusie

Breng 5 ml van de azitromycine-oplossing van 100 mg/ml over naar de juiste hoeveelheid van één van de onderstaande verdunningsmiddelen.

Oplosmiddelen:

• 0,9% natriumchloride-oplossing
• 0,45% natriumchloride-oplossing
• 5% dextrose in water
• Ringer-lactaatoplossing
• 5% dextrose in de Ringerlactaatoplossing
• 5% dextrose in 0,3% natriumchloride-oplossing
• 5% dextrose in 0,45% natriumchloride-oplossing

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 121238

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 oktober 2018

Datum van verlenging van de vergunning: 30 januari 2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.1 t/m 5.3 en 6.6: 8 december 2025