SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Azitromycine 200 mg/5 ml poeder voor orale suspensie
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Azitromycine 200 mg/5 ml Teva, poeder voor orale suspensie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Azitromycine 200 mg/5 ml Teva bevat 200 mg azitromycine (als dihydraat) per 5 ml gereconstitueerde orale suspensie.
Azitromycine 200 mg/5 ml Teva bevat 40 mg azitromycine (als dihydraat) per ml gereconstitueerde orale suspensie.
Hulpstoffen met bekend effect
Benzylalcohol: 0,65 microgram/5 ml (equivalent aan 0,13 microgram/ml)
Natrium: 35,2 mg/5 ml (equivalent aan 7,1 mg/ml)
Sucrose: 3,75 g/5 ml (equivalent aan 0,75 g/ml)
Sulfieten: 0,74 microgram/5 ml (equivalent aan 0,148 microgram/ml)
Zwaveldioxide: 0,11 microgram/5 ml (equivalent aan 0,02 microgram/ml)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie
Wit tot geelachtig-wit poeder
Na reconstitutie: geelachtig-witte suspensie
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Azitromycine Teva is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende infecties (zie rubrieken 4.4 en 5.1):
Kinderen van 6 maanden en ouder met een gewicht van minder dan 45 kg
- Acute streptokokkentonsillitis en faryngitis
- Acute bacteriële sinusitis
- Acute bacteriële otitis media
- Pneumonie opgelopen buiten het ziekenhuis (community acquired pneumonie) (CAP)
- Acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur (ABSSSI)
Volwassenen en adolescenten met een gewicht van ten minste 45 kg die geen vaste farmaceutische vormen kunnen doorslikken
Naast de hierboven vermelde indicaties is dit geneesmiddel ook geïndiceerd voor de behandeling van:
- Urethritis en cervicitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis
- Volwassen patiënten met een acute verergering van chronische bronchitis
Er moet rekening gehouden worden met officiële richtlijnen over een juist gebruik van antibacteriële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Kinderen van 6 maanden en ouder met een gewicht van minder dan 45 kg
Azitromycine dient als een enkele dagelijkse dosis te worden toegediend (zie tabel 1).
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor kinderen van 6 maanden en ouder met een gewicht van minder dan 45 kg
| Indicatie | Doseringsschema azitromycine |
|---|---|
Acute bacteriële sinusitis 'Community acquired' pneumonie Acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur | 10 mg/kg/dag gedurende 3 dagen of 10 mg/kg op dag 1, gevolgd door 5 mg/kg/dag op dag 2-5 |
| Acute bacteriële otitis media | Enkele dosis van 30 mg/kg of 10 mg/kg/dag gedurende 3 dagen of 10 mg/kg op dag 1, gevolgd door 5 mg/kg/dag op dag 2-5 |
| Acute streptokokkentonsillitis en faryngitis | 20 mg/kg/dag gedurende 3 dagen of 12 mg/kg/dag gedurende 5 dagen |
| Er dient voor elke indicatie rekening te worden gehouden met de behandelingsschema’s, doses en behandelduur zoals aanbevolen in de bijgewerkte behandelingsrichtlijnen. | |
De dagelijkse dosis azitromycine dient de dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg niet te overschrijden, met uitzondering van de 1-daagse behandelingskuur (enkele dosis) voor acute bacteriële otitis media, waarbij de maximale totale dosis van 1.500 mg niet dient te worden overschreden. De maximale aanbevolen totale dosis voor elke behandeling is 1.500 mg voor kinderen met een gewicht tot 45 kg, met uitzondering van de 5-daagse behandeling voor acute streptokokkentonsillitis en -faryngitis. Zie tabel 2.
Tabel 2: Maximale aanbevolen dagelijkse doses azitromycine per doseringsschema
Lichaams- gewicht (kg) | Maximale dagelijkse dosis azitromycine | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
5 mg/kg (5-daags schema, dag 2 tot 5) | 10 mg/kg (3-daags schema of 5-daags schema, dag 1) | 12 mg/kg (5-daags schema streptokokken-faryngotonsillitis) | 20 mg/kg (3-daags schema streptokokken-faryngotonsillitis) | 30 mg/kg (enkele-dosis schema acute otitis media) | ||
| 7 | 35 mg | 70 mg | 84 mg | 140 mg | 210 mg | |
| 8 | 40 mg | 80 mg | 96 mg | 160 mg | 240 mg | |
| 9 | 45 mg | 90 mg | 108 mg | 180 mg | 270 mg | |
| 10 | 50 mg | 100 mg | 120 mg | 200 mg | 300 mg | |
| 11 | 55 mg | 110 mg | 132 mg | 220 mg | 330 mg | |
| 12 | 60 mg | 120 mg | 144 mg | 240 mg | 360 mg | |
| 13 | 65 mg | 130 mg | 156 mg | 260 mg | 390 mg | |
| 14 | 70 mg | 140 mg | 168 mg | 280 mg | 420 mg | |
| 15 | 75 mg | 150 mg | 180 mg | 300 mg | 450 mg | |
| 16 - 25 | 100 mg | 200 mg | 250 mg | 400 mg | 600 mg | |
| 26 - 35 | 150 mg | 300 mg | 350 mg | 500 mg# | 900 mg | |
| 36 - <45 | 200 mg | 400 mg | 450 mg | 500 mg# | 1200 mg | |
# de dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg dient niet te worden overschreden.
De toe te dienen hoeveelheid om de bovenstaande doses te verkrijgen, wordt weergegeven in tabel 3.
Tabel 3: Aanbevolen maximale dagelijkse doseringen en gerelateerde volumes van de suspensie voor oraal gebruik (40 mg/ml) voor kinderen van 6 maanden en ouder met een gewicht van minder dan 45 kg
| Lichaams-gewicht (kg) | Maximale dagelijkse dosis azitromycine | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 5 mg/kg | 10 mg/kg | 12 mg/kg | 20 mg/kg | 30 mg/kg | ||
| 7 | 1,00 ml (40 mg)+* | 1,75 ml (70 mg)* | 2,25 ml (90 mg)++ | 3,50 ml (140 mg) | 5,25 ml (210 mg) | |
| 8 | 1,00 ml (40 mg)* | 2,00 ml (80 mg)* | 2,50 ml (100 mg)++ | 4,00 ml (160 mg) | 6,00 ml (240 mg) | |
| 9 | 1,25 ml (50 mg)+* | 2,25 ml (90 mg) | 2,75 ml (110 mg)++ | 4,50 ml (180 mg) | 6,75 ml (270 mg) | |
| 10 | 1,25 ml (50 mg)* | 2,50 ml (100 mg) | 3,00 ml (120 mg) | 5,00 ml (200 mg) | 7,50 ml (300 mg) | |
| 11 | 1,50 ml (60 mg)+* | 2,75 ml (110 mg) | 3,25 ml (130 mg)++ | 5,50 ml (220 mg) | 8,25 ml (330 mg) | |
| 12 | 1,50 ml (60 mg)* | 3,00 ml (120 mg) | 3,75 ml (150 mg)++ | 6,00 ml (240 mg) | 9,00 ml (360 mg) | |
| 13 | 1,75 ml (70 mg)+* | 3,25 ml (130 mg) | 4,00 ml (160 mg)++ | 6,50 ml (260 mg) | 9,75 ml (390 mg) | |
| 14 | 1,75 ml (70 mg)* | 3,50 ml (140 mg) | 4,25 ml (170 mg)++ | 7,00 ml (280 mg) | 10,50 ml (420 mg) | |
15 mg)+* | 2,00 ml (80 mg) | 3,75 ml (150 mg) | 4,50 ml (180 mg) | 7,50 ml (300 mg) | 11,25 ml (450 | |
| 16-25 | 2,50 ml (100 mg) | 5,00 ml (200 mg) | 6,25 ml (250 mg) | 10,00 ml (400 mg) | 15,00 ml (600 mg) | |
| 26-35 | 3,75 ml (150 mg) | 7,50 ml (300 mg) | 8,75 ml (350 mg) | 12,50 ml (500 mg)# | 22,50 ml (900 mg) | |
| 36-< 45 | 5,00 ml (200 mg) | 10,00 ml (400 mg) | 11,25 ml (450 mg) | 12,50 ml (500 mg)# | 30,00 ml (1200 mg) | |
+ 5 mg/kg dosis: de aanbevolen doses zijn 0,875 ml (35 mg), 1,125 ml (45 mg), 1,375 ml (55 mg), 1,625 ml (65 mg) en 1,875 ml (75 mg). Deze waarden zijn afgerond om een geschikte dosis te verkrijgen voor toediening.
++ 12 mg/kg dosis: de aanbevolen doses zijn 2,10 ml (84 mg), 2,40 ml (96 mg), 2,70 ml (108 mg), 3,30 ml (132 mg), 3,60 ml (144 mg), 3,9 ml (156 mg) en 4,2 ml (168 mg). Deze waarden zijn afgerond om een geschikte dosis te verkrijgen voor toediening.
*azitromycine 20 mg/ml (100 mg/5 ml) poeder voor suspensie voor oraal gebruik is het meest geschikt voor de behandeling van deze patiënten.
# de dagelijkse dosis voor volwassenen van 500 mg dient niet te worden overschreden.
Volwassenen en adolescenten met een gewicht van ten minste 45 kg die geen vaste farmaceutische vormen kunnen doorslikken
Azitromycine dient als een enkele dagelijkse dosis te worden toegediend (zie tabel 4).
Tabel 4: Doseringsaanbevelingen voor volwassenen en adolescenten met een gewicht van ten minste 45 kg, die geen vaste farmaceutische vormen kunnen doorslikken
| Indicatie | Doseringsschema azitromycine |
|---|---|
Acute streptokokkentonsillitis en faryngitis Acute bacteriële sinusitis Acute bacteriële otitis media Acute verergeringen van chronische bronchitis* 'Community acquired' pneumonie# Acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuur | 500 mg/dag gedurende 3 dagen of 500 mg op dag 1, gevolgd door 250 mg/dag op dag 2-5 |
| Urethritis en cervicitis veroorzaakt door Chlamydia trachomatis | 1.000 mg als een enkele dosis |
* alleen voor de behandeling van volwassenen. # bij volwassenen kan orale behandeling ook volgen op intraveneuze behandeling, indien klinisch aangewezen om een totale behandelingskuur van 7 tot 10 dagen te voltooien (zie voor details de samenvatting van de productkenmerken van azitromycine i.v.-formuleringen). Er dient voor elke indicatie rekening te worden gehouden met de behandelingsschema’s, doses en behandelduur zoals aanbevolen in de bijgewerkte behandelingsrichtlijnen. | |
Gemiste dosis
Als er 12 uur of minder is verstreken sinds de gemiste dosis, moet de patiënt het advies krijgen de dosis nog zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis daarna op het gebruikelijke geplande tijdstip in te nemen. Als er meer dan 12 uur is verstreken sinds het tijdstip waarop de dosis gewoonlijk wordt ingenomen, moet de patiënt het advies krijgen te wachten tot de volgende geplande dosis.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Er is geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een GFR ≥10 ml/min. Bij patiënten met een GFR <10 ml/min dient azitromycine met voorzichtigheid te worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Er is geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C). Daarom dient azitromycine met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Er is geen doseringsaanpassing vereist bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat het bij oudere patiënten kan gaan om patiënten met pro-aritmische aandoeningen wordt speciale voorzichtigheid aanbevolen vanwege het risico op het ontwikkelen van cardiale aritmie en torsade de pointes (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van azitromycine voor een van de in rubriek 4.1 vermelde indicaties bij kinderen jonger dan 6 maanden, zijn niet vastgesteld.
Er is geen relevante toepassing van Azitromycine Teva voor de behandeling van acute verergeringen van chronische bronchitis bij kinderen.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik na reconstitutie.
Het poeder voor suspensie voor oraal gebruik moet via de mond als enkele dagelijkse dosis met of zonder voedsel worden ingenomen. Inname vlak vóór een maaltijd kan helpen ervoor te zorgen dat de maag het medicijn beter kan verdragen.
Patiënten dienen het advies te krijgen de fles met de gereconstitueerde suspensie voor oraal gebruik vóór elke nieuwe dosis te schudden.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, erytromycine, macrolide of ketolide antibiotica, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Mogelijke resistentie
Azitromycine kan het ontstaan van resistentie bevorderen als gevolg van de ermee gepaard gaande langdurige en afnemende concentraties in het plasma en de weefsels na het einde van de behandeling (zie rubriek 5.2). De behandeling met azitromycine dient alleen te worden geïnitieerd na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s, waarbij rekening moet worden gehouden met de lokale prevalentie van resistentie, en wanneer de aangewezen behandelingsschema’s niet geïndiceerd zijn.
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Zeldzame ernstige allergische reacties, waaronder angio-oedeem en anafylaxie (zelden fataal), ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR’s) waaronder syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld in verband met behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.8). Op het moment van voorschrijven dienen patiënten advies te krijgen over de klachten en ziekteverschijnselen, en nauwlettend te worden gecontroleerd op huidreacties. Een aantal van deze reacties met azitromycine heeft geresulteerd in terugkerende symptomen en vereiste een langere periode van observatie en behandeling. Als een allergische reactie optreedt, dient het gebruik van azitromycine te worden gestaakt en dient de juiste behandeling te worden ingesteld. Artsen dienen zich ervan bewust te zijn dat de allergische symptomen opnieuw kunnen optreden wanneer symptomatische behandeling wordt gestaakt.
Verlenging van het QT-interval
Verlengde cardiale repolarisatie en verlengd QT-interval, met bijgaand risico van ontwikkeling van hartritmestoornissen en torsade de pointes, zijn gezien bij de behandeling met andere macroliden waaronder azitromycine (zie rubriek 4.8). Omdat de volgende situaties kunnen leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën (waaronder torsade de pointes), die kunnen leiden tot een hartstilstand dient azitromycine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met aanhoudende pro-aritmische aandoeningen (met name vrouwen en ouderen), zoals:
- Patiënten met aangeboren of gedocumenteerde QT-verlenging
- Patiënten die momenteel worden behandeld met andere werkzame stoffen die het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5)
- Patiënten met een elektrolytenstoornis, vooral in geval van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie
- Patiënten met klinisch relevante bradycardie, hartaritmie of ernstige hartinsufficiëntie
- Oudere patiënten: oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor geneesmiddelgerelateerde effecten op het QT-interval
Hepatotoxiciteit
Aangezien de lever de voornaamste eliminatieweg is voor azitromycine dient azitromycine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met significante leverziekte. Gevallen van fulminante hepatitis die mogelijk leiden tot levensbedreigend leverfalen zijn gemeld bij gebruik van azitromycine. Hepatitis, cholestatische geelzucht, levernecrose en leverfalen zijn ook gemeld met azitromycine, in een aantal gevallen leidend tot overlijden (zie rubriek 4.8). Sommige patiënten kunnen een vooraf bestaande leverziekte gehad hebben of kunnen andere hepatotoxische geneesmiddelen ingenomen hebben. Patiënten dienen het advies te krijgen om toediening van azitromycine te stoppen en contact op te nemen met hun arts als zich klachten en ziekteverschijnselen van leverdisfunctie voordoen, zoals snel ontwikkelende asthenie gepaard gaand met geelzucht, donkere urine, een tendens tot bloeden of leverencefalopathie. In dergelijke gevallen dienen leverfunctietests/-onderzoeken onmiddellijk te worden uitgevoerd.
Clostridioides difficile-geassocieerde diarree (CDAD), pseudomembraneuze colitis
CDAD en pseudomembraneuze colitis zijn gemeld met azitromycine en kunnen in ernst variëren van lichte diarree tot fatale colitis (zie rubriek 4.8). CDAD en pseudomembraneuze colitis moeten worden overwogen bij patiënten die diarree hebben tijdens of na de toediening van azitromycine. Stopzetten van de behandeling met azitromycine en het gebruik van ondersteunende maatregelen samen met de toediening van een specifieke behandeling voor C. difficile dienen te worden overwogen. Er dienen geen geneesmiddelen te worden gegeven die de peristaltiek remmen.
Seksueel overdraagbare infecties
Neisseria gonorrhoeae is zeer waarschijnlijk resistent tegen macroliden, waaronder de azalide azitromycine (zie rubriek 5.1). Daarom wordt azitromycine niet aanbevolen voor de behandeling van ongecompliceerde gonorroe en bekkenontstekingsziekte, tenzij laboratoriumresultaten de gevoeligheid van het organisme voor azitromycine hebben bevestigd. Indien onbehandeld of suboptimaal behandeld, kan deze aandoening leiden tot laat beginnende complicaties zoals onvruchtbaarheid en ectopische zwangerschap.
Bovendien dient, indien een enkele dosis azitromycine wordt overwogen voor de behandeling van urethritis en cervicitis veroorzaakt door N. gonorrhoeae of C. trachomatis (zie rubriek 4.2), een gelijktijdige urogenitale infectie door Mycoplasma genitalium te worden uitgesloten vanwege het hoge risico op het ontstaan van resistentie bij dit organisme.
Daarnaast dient een gelijktijdige infectie veroorzaakt door Treponema pallidum te worden uitgesloten aangezien symptomen van incuberende syfilis kunnen worden gemaskeerd, waardoor de diagnose wordt vertraagd.
Voor alle patiënten met seksueel overdraagbare urogenitale infecties dient een geschikte antibacteriële behandeling te worden geïnitieerd en dienen microbiologische follow-uptests te worden uitgevoerd.
Myasthenia gravis
Exacerbaties van de symptomen van myasthenia gravis en nieuwe uitbraak van het myastheniesyndroom zijn gemeld bij patiënten die behandeling met azitromycine kregen (zie rubriek 4.8).
Niet-gevoelige organismen
Het gebruik van azitromycine kan leiden tot overmatige groei van niet-gevoelige organismen. Als superinfectie optreedt, kunnen stopzetting van de behandeling of andere geschikte maatregelen worden vereist.
Ergotderivaten
Bij patiënten die ergotderivaten krijgen, is ergotisme versneld ontstaan bij de gelijktijdige toediening van sommige macrolide antibiotica. Er zijn geen gegevens over een mogelijke interactie tussen ergot en azitromycine. Omwille van de theoretische mogelijkheid van ergotisme mogen azitromycine en ergotderivaten echter niet gelijktijdig worden toegediend.
Pediatrische patiënten
Infantiele hypertrofische pylorusstenose (IHPS)
Er zijn gevallen van infantiele hypertrofische pylorusstenose gemeld na toediening van azitromycine gedurende de eerste 42 dagen na de geboorte. Ouders en verzorgers dienen te worden gevraagd contact op te nemen met hun arts als projectielbraken of prikkelbaarheid optreden bij het voeden.
Hulpstoffen
Benzylalcohol
Benzylalcohol kan allergische reacties veroorzaken.
Benzylalcohol is in verband gebracht met het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder ademhalingsproblemen (zogenoemd ‘gasping’-syndroom) bij jonge kinderen.
Niet langer dan een week gebruiken bij jonge kinderen (jonger dan 3 jaar), tenzij geadviseerd door uw arts of apotheker.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 35,2 mg natrium per 5 ml gereconstitueerde suspensie, overeenkomend met 1,8% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Sucrose
Dit geneesmiddel bevat sucrose (3,75 g/5 ml van de gereconstitueerde suspensie).
Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten met diabetes mellitus.
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Sulfieten en zwaveldioxide
Kan in zeldzame gevallen ernstige overgevoeligheidsreacties en ademhalingsproblemen (bronchospasme) veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Hoewel azitromycine een zwakke remmer van CYP450 is en geen significante interactie met CYP450-substraten heeft, kan CYP3A4-remming niet volledig worden uitgesloten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index.
Azitromycine is een remmer van het transporteiwit P-glycoproteïne (P-gp). Gelijktijdige toediening van azitromycine met P-gp-substraten, zoals digoxine en colchicine, kan de blootstelling ervan verhogen. Voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische index wordt voorzichtigheid en klinische opvolging en/of therapeutische geneesmiddelcontrole en doseringsaanpassing waar nodig aanbevolen. In deze context dient rekening te worden gehouden met de relatief lange halfwaardetijd van azitromycine (zie rubriek 5.2).
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Azitromycine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.4), zoals antiaritmica van klasse IA (bijv. kinidine en procaïnamide) en klasse III (bijv. dofetilide, amiodaron en sotalol), antipsychotica (bijv. pimozide), antidepressiva (bijv. citalopram), fluorochinolonen (bijv. moxifloxacine en levofloxacine), cisapride, chloroquine en hydroxychloroquine.
Informatie over geneesmiddelinteracties van azitromycine met mogelijk gelijktijdig toegediende geneesmiddelen is samengevat in de onderstaande tabel en tekst. De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met azitromycine of zijn, waar aangegeven, mogelijke geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met azitromycine.
Tabel 5: Klinisch relevante geneesmiddelinteracties tussen azitromycine en andere geneesmiddelen
| Geneesmiddel (therapeutisch gebied) | Interactie Effect bij blootstelling | Mechanisme | Aanbeveling betreffende gelijktijdige toediening |
|---|---|---|---|
Atorvastatine (HMG-CoA-reductase-remmer) Azitromycine 500 mg eenmaal daags oraal gedurende 3 dagen. Atorvastatine 10 mg eenmaal daags oraal. | Azitromycine: NB Atorvastatine: ↔ AUC ↔ Cmax | Atorvastatine is een CYP3A4- en P-gp-substraat. | Voorzichtigheid is geboden omdat er postmarketinggevallen van rabdomyolyse zijn gemeld bij patiënten die azitromycine gelijktijdig met statines kregen. |
Ciclosporine (immunosuppressivum) Azitromycine 500 mg eenmaal daags oraal gedurende 3 dagen. Orale enkele dosis van ciclosporine 10 mg/kg. | Azitromycine: NB Ciclosporine: ↔ AUC ↑ Cmax 24% | Ciclosporine is een CYP3A4- en P-gp-substraat met een smalle therapeutische index en/of concurrentie voor biliaire uitscheiding. | Tijdens en na de behandeling met azitromycine dienen klinische opvolging en therapeutische geneesmiddelcontrole waar nodig te worden uitgevoerd. De dosis ciclosporine dient indien nodig te worden aangepast. |
| Colchicine (jicht) | Azitromycine: NB met een smalle therapeutische index. | Colchicine is een P-gp-substraat azitromycine is klinische opvolging nodig. | Tijdens en na de behandeling met Voorzichtigheid is geboden omdat postmarketinggegevens wijzen op een verhoogd risico op hemorragieën bij patiënten die azitromycine gelijktijdig met dabigatran krijgen. |
Colchicine: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax | |||
| Dabigatran (oraal antistollingsmiddel) | NB Verwacht: ↑ Dabigatran | Dabigatran is een P-gp-substraat met een smalle therapeutische index. | |
| Digoxine (hartglycosiden) | NB Verwacht: ↑ Digoxine | Digoxine is een P-gp-substraat met een smalle therapeutische index. | Tijdens en na de behandeling met azitromycine zijn klinische opvolging, en mogelijk opvolging van de digoxinespiegels, nodig. |
Warfarine (oraal antistollingsmiddel) Azitromycine 500 mg eenmaal daags oraal gedurende 1 dag en vervolgens eenmaal daags 250 mg oraal gedurende 4 dagen. Orale enkele dosis van warfarine 15 mg. | Azitromycine: NB Warfarine: NB In klinisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties was er geen verandering in de protrombinetijd, maar postmarketingmeldingen van gepotentieerde antistolling van orale antistollingsmiddelen van het cumarine-type bij gelijktijdige toediening met azitromycine. | Niet bekend. | Tijdens en na de behandeling met azitromycine dient een hogere frequentie van het bewaken van de protrombinetijd te worden overwogen. |
| Opmerking: statistisch significante veranderingen van meer dan 10% worden aangegeven als “↑” of “↓”, geen verandering als “↔”, niet bepaald als “NB”. | |||
Er werd geen klinisch relevante verandering in de blootstelling aan azitromycine of de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen waargenomen in klinische onderzoeken waarin mogelijke geneesmiddelinteracties van azitromycine met orale antacida (aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide), carbamazepine, cetirizine, cimetidine, efavirenz, fluconazol, methylprednisolon, midazolam, rifabutine, sildenafil, theofylline, triazolam, trimethoprim/sulfamethoxazol en zidovudine werden geëvalueerd.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn reproductieonderzoeken bij dieren uitgevoerd met doses tot matig maternaal toxische dosisconcentraties. In deze onderzoeken werden geen aanwijzingen voor teratogene effecten waargenomen. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.
Er is een grote hoeveelheid gegevens uit observationele onderzoeken over blootstelling aan azitromycine tijdens de zwangerschap (meer dan 7.000 zwangerschappen met blootstelling aan azitromycine). De meeste van deze onderzoeken wijzen niet op een verhoogd risico op nadelige effecten op de foetus, zoals belangrijke aangeboren misvormingen of cardiovasculaire misvormingen.
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico op een miskraam na blootstelling aan azitromycine tijdens de vroege zwangerschap is niet eenduidig. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Azitromycine dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.
Borstvoeding
Azitromycine wordt in aanzienlijke mate uitgescheiden in de moedermelk. Er werden geen ernstige bijwerkingen door azitromycine waargenomen bij zuigelingen die borstvoeding kregen, terwijl effecten zoals diarree, schimmelinfectie van het slijmvlies en overgevoeligheid kunnen optreden bij pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, zelfs bij subtherapeutische doses. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met azitromycine moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
In vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd bij ratten werden verminderde zwangerschapspercentages opgemerkt na toediening van azitromycine. De relevantie van deze bevinding voor de mens is onbekend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Azitromycine Teva heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er zijn meldingen gemaakt van duizeligheid, zich suf voelen en convulsies bij sommige patiënten die azitromycine gebruikten en bij sommige patiënten nam het gezichts- en/of het gehoorvermogen af. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt en het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling zijn diarree, hoofdpijn, braken, buikpijn, nausea en abnormale resultaten bij laboratoriumtests. Andere belangrijke bijwerkingen zijn anafylactische reacties, torsade de pointes, aritmie waaronder ventrikeltachycardie, pseudomembraneuze colitis en leverfalen (zie rubriek 4.4). Ernstige bijwerkingen van de huid (SCAR’s) waaronder syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), zijn gemeld in verband met behandeling met azitromycine (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Hieronder staan de bijwerkingen die zijn geïdentificeerd aan de hand van ervaring uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties van het optreden van bijwerkingen zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt.
Tabel 6: Tabel met bijwerkingen
Systeem/ orgaanklasse | Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Niet bekend |
|---|---|---|---|---|---|
| Infecties en parasitaire aandoeningen | Candida-infectie Pneumonie Schimmel-infectie Bacteriële infectie Vaginale infectie Faryngitis Gastro-enteritis Rinitis Orale candidiasis | ||||
| Bloed- en lymfestelsel-aandoeningen | Lymfocyten-telling verlaagd Eosinofielen-telling verhoogd Basofielen-telling verhoogd | Leukopenie Neutropenie Eosinofilie Bloedplaatjes-telling verhoogd Hematocriet verlaagd | Trombocyto-penie Hemolytische anemie | ||
Monocyten-telling verhoogd Neutrofielen-telling verhoogd | |||||
| Immuun-systeem-aandoeningen | Angio-oedeem Overgevoelig-heid (zie rubriek 4.4) | Anafylactische reactie | |||
| Voedings- en stofwisselings -stoornissen | Verminderde eetlust | ||||
| Psychische stoornissen | Zenuwachtig-heid Slapeloosheid | Agitatie | Angst Delirium Hallucinatie Agressie | ||
| Zenuwstelsel-aandoeningen | Hoofdpijn | Duizeligheid Dysgeusie Paresthesie Somnolentie | Myasthenia gravis (zie rubriek 4.4) Convulsie Anosmie Ageusie Hypo-esthesie Psycho-motorische hyperactiviteit Parosmie Syncope | ||
| Oog-aandoeningen | Gezichts-stoornis | ||||
| Evenwichts-orgaan- en oor-aandoeningen | Oor-aandoening Vertigo | Doofheid Hypoacusis Tinnitus | |||
| Hart-aandoeningen | Hart-kloppingen | Torsade de pointes (zie rubriek 4.4) Aritmie waaronder ventrikel-tachycardie (zie rubriek 4.4) Verlengde QT Hypotensie | |||
| op elektrocardio-gram (zie rubriek 4.4) | |||||
| Bloedvat-aandoeningen | Opvlieger | ||||
| Ademhalings-stelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen | Dyspneu Luchtweg-aandoening Bloedneus | ||||
| Maagdarm-stelsel-aandoeningen | Diarree | Braken Buikpijn Nausea | Gastritis Constipatie Dyspepsie Dysfagie Opgezette buik Droge mond Mondulceratie Speekselvloed Oprispingen Flatulentie | Pancreatitis Pseudo-membraneuze colitis (zie rubriek 4.4) Tong-verkleuring | |
| Lever- en gal-aandoeningen | Aspartaat-amino-transferase verhoogd Alanine-amino-transferase verhoogd Bloedbilirubine verhoogd Bloed alkalische fosfatase verhoogd | Leverfunctie abnormaal Cholestatische geelzucht | Leverfalen (zie rubriek 4.4) Fulminante hepatitis Hepatische necrose | ||
| Huid- en onderhuid-aandoeningen | Huiduitslag Pruritus Urticaria Dermatitis Droge huid Hyperhidrose | Acute ge-generaliseerde exanthema-teuze pustulose (AGEP) Geneesmiddel en-reactie met eosinofilie en | Toxische epidermale necrolyse Syndroom van Stevens-Johnson Erythema multiforme | ||
| Skeletspier-stelsel- en bindweefsel-aandoeningen | Osteoartritis Myalgie Rugpijn Nekpijn | Artralgie | |||
systemische symptomen (DRESS) Lichtgevoelig-heidsreactie | |||||
| Nier- en urineweg-aandoeningen | Dysurie Nierpijn Bloedureum verhoogd Bloed-creatinine verhoogd | Acuut nierletsel Tubulo-interstitiële nefritis | |||
| Voortplanting sstelsel- en borst-aandoeningen | Inter-menstruele bloeding Testikel-aandoening | ||||
| Algemene aandoeningen en toedienings-plaats-stoornissen | Oedeem Asthenie Malaise Vermoeidheid Gelaats-oedeem Pijn op de borst Pyrexie Pijn Perifeer oedeem | ||||
| Onderzoeken | Bloed-bicarbonaat verlaagd | Bloedkalium abnormaal Bloedchloride verhoogd Bloedglucose verhoogd Bloed-bicarbonaat verhoogd Bloednatrium abnormaal | |||
| Letsels, | Post- | ||||
| intoxicaties en verrichtings-complicaties | procedurale complicatie | ||||
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Symptomen
Ongewenste bijwerkingen waargenomen bij hogere dan de aanbevolen dosissen waren vergelijkbaar met die waargenomen bij normale dosissen (zie rubriek 4.8). Kenmerkende symptomen van overdosering met azitromycine zijn: gastro-intestinale symptomen, zoals braken, diarree, buikpijn en nausea.
Behandeling
In geval van overdosering zijn algemeen symptomatische behandeling en ondersteuning van de vitale functies aangewezen, en, indien nodig, de toediening van medicinale houtskool of maagspoeling.
Er zijn geen gegevens over de effecten van dialyse op de eliminatie van azitromycine. Vanwege het eliminatiemechanisme van azitromycine is het echter onwaarschijnlijk dat dialyse leidt tot significante verwijdering van de werkzame stof.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik; macroliden.
ATC-code: J01FA10
Werkingsmechanisme
De werking van azitromycine bestaat in het remmen van de bacteriële eiwitsynthese door zich te binden aan de subeenheid 50S van de ribosomen en door de peptidetranslocatie te verhinderen.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De werkzaamheid hangt voornamelijk af van de verhouding van de AUC (area under the curve, oppervlakte onder de curve) tot de MIC (minimum inhibitory concentration, minimale remmende concentratie) van het veroorzakende organisme.
Resistentiemechanismen
Resistentie tegen azitromycine kan gebaseerd zijn op de volgende mechanismen:
- Efflux: resistentie kan worden veroorzaakt door een toename van het aantal effluxpompen in het cytoplasmatisch membraan, hoewel dit alleen van toepassing is op de 14- en 15-ring macroliden (het zogenaamde M-fenotype).
- Verandering van de doelstructuur: de affiniteit voor de ribosomale bindingsplaatsen wordt verlaagd door methylatie van het 23S-rRNA, wat leidt tot resistentie tegen macroliden (M), lincosamiden (L) en groep B streptogramines (SB) (het zogenaamde MLSB-fenotype). Resistentiebiedende methylasen worden gecodeerd door erm (erytromycine ribosoom methylase)-genen. De affiniteit voor ribosomale bindingsplaatsen wordt ook verlaagd door mutaties in de 23S-rRNA doelstructuur of door mutaties in de ribosomale eiwitten van de grote subeenheid.
- Enzymatische inactivatie van macroliden is slechts van gering klinisch belang.
Met het M-fenotype bestaat er volledige kruisresistentie tussen azitromycine, claritromycine, erytromycine en roxitromycine. Met het MLSB-fenotype bestaat er ook kruisresistentie tussen clindamycine en streptogramine B. Gedeeltelijke kruisresistentie bestaat met het 16-ring macrolidespiramycine.
Door de lage permeabiliteit van het buitenmembraan zijn de meeste Gram-negatieve soorten intrinsiek resistent tegen macroliden.
Interpretatiecriteria voor gevoeligheidstests
Interpretatiecriteria voor de minimale remmende concentraties (MIC, minimum inhibitory concentration) voor gevoeligheidstests zijn vastgesteld door EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) voor azitromycine en staan hier vermeld: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Prevalentie van verworven resistentie
De prevalentie van een verworven resistentie kan geografisch en in de tijd variëren voor de geselecteerde species. Lokale informatie over de resistentie is wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig dient men de mening van experts te vragen wanneer de lokale prevalentie van de resistentie zodanig is dat het nut van het product, althans bij bepaalde types van infecties, in twijfel getrokken wordt. Met name in het geval van ernstige infecties of therapeutisch falen, dient een microbiologische diagnose met identificatie van het pathogeen en bepaling van de gevoeligheid ervan voor azitromycine te worden ingewonnen.
Tabel 7: Prevalentie van verworven resistentie
| Vaak gevoelige stammen |
|---|
| Aerobe Gram positieve micro-organismen |
| Streptococcus pyogenes |
| Aerobe Gram-negatieve micro-organismen |
| Haemophilus influenzae |
| Legionella pneumophila° |
| Moraxella catarrhalis |
| Anaerobe micro-organismen |
| Peptostreptococcus spp. |
| Overige micro-organismen |
| Chlamydia trachomatis° |
| Chlamydophila pneumoniae° |
| Chlamydophila psittaci |
| Mycoplasma pneumoniae° |
| Stammen waarvoor een verworven resistentie een probleem kan zijn |
| Aerobe Gram-positieve micro-organismen |
| Staphylococcus aureus+ |
| Staphylococcus epidermidis |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae++ |
| Streptococcus viridans-groep |
| Anaerobe micro-organismen |
| Fusobacterium spp. |
| Prevotella spp. |
| Intrinsiek resistente organismen |
| Aerobe Gram-negatieve micro-organismen |
| Escherichia coli |
| Klebsiella spp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Anaerobe micro-organismen |
| Bacteroides spp. |
°Er waren geen bijgewerkte gegevens beschikbaar bij de vrijgifte van de tabellen. Primaire literatuur, wetenschappelijke standaardliteratuur en therapeutische aanbevelingen gaan uit van gevoeligheid.
+Ten minste één gebied toont resistentiepercentages van meer dan 50% voor methicilline-resistente Staphylococcus aureus.
++Er is een grotere kans dat penicilline-gevoelige stammen van Streptococcus pneumoniae gevoelig zijn voor azitromycine dan penicilline-resistente stammen van Streptococcus pneumoniae.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De piekserumconcentraties (Cmax) van azitromycine na 500 mg suspensie voor oraal gebruik (40 mg/ml), 1.000 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik, 500 mg (2 × 250 mg) tabletten en 1.000 mg (4 × 250 mg) capsules bij gezonde vrijwilligers onder nuchtere omstandigheden bedroegen respectievelijk 0,29, 0,75, 0,34 en 1,07 mg/l. De tijd tot piekplasmaconcentraties (Tmax) van azitromycine na orale toediening varieert van 2 tot 3 uur. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid bij gezonde vrijwilligers na 500 mg suspensie voor oraal gebruik en 1.000 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik in een sachet bedroeg respectievelijk 37% en 44% onder nuchtere omstandigheden.
Het effect van voedsel op de relatieve orale biologische beschikbaarheid van azitromycine is afhankelijk van de formulering. Na toediening van 500 mg suspensie voor oraal gebruik (40 mg/ml), 1.000 mg poeder voor suspensie voor oraal gebruik en een orale dosis azitromycine van 500 mg tabletten (2 × 250 mg), werd een vergelijkbare blootstelling verkregen bij een vetrijke maaltijd versus nuchtere omstandigheden. Na toediening van een enkele dosis azitromycine van 500 mg (2 × 250 mg) capsuleformulering met een vetrijke maaltijd versus nuchtere omstandigheden, was de gemiddelde verhouding van de Cmax en AUC0-24 52% en 43% lager.
Tabel 8 toont de gemiddelde (SD) farmacokinetische parameters bij volwassen gezonde vrijwilligers na standaarddoseringsschema’s met tabletten en capsules.
Tabel 8: AUC0-24 en Cmax van azitromycine voor het 3-daagse en 5-daagse schema op de laatste dag van de toediening
| Doseringsschema, formulering | AUC0-24 (µg•u/ml) | Cmax (µg/ml) |
|---|---|---|
| 3-daags schema (eenmaal daags 500 mg), tablet | 1,88 (0,96) | 0,42 (0,21) |
| 5-daags schema (500 mg D1, 250 mg D2 tot D5), tablet | 0,80 (0,42) | 0,18 (0,10) |
| 5-daags schema (500 mg D1, 250 mg D2 tot D5), capsule | 2,1 (0,6) | 0,24 (0,08) |
Distributie
Azitromycine wordt op grote schaal en snel vanuit het plasma gedistribueerd naar het extravasculaire compartiment, waaronder weefsels zoals amandel-, long- en gynaecologische weefsels, alsmede het intracellulaire compartiment, met name naar polymorfonucleaire leukocyten, macrofagen en monocyten. Farmacokinetische onderzoeken hebben significant hogere azitromycinespiegels in bepaalde weefsels uitgewezen (tot 50 maal de maximale waargenomen concentratie in plasma). Dit wijst op een uitgebreide binding aan deze weefsels met een steady-state distributievolume variërend van 23 l/kg tot 31 l/kg. De herdistributiefase van het intracellulaire naar het extracellulaire compartiment en naar het plasma kan na stopzetting van de behandeling resulteren in langdurigere lage concentraties.
Azitromycine vertoont een lage plasma-eiwitbinding, voornamelijk aan alfa-1-zuur glycoproteïne, en neemt af met toenemende concentraties van antibiotica: 50%, 23% en 7% eiwitbinding bij concentraties van respectievelijk 0,05, 0,1 en 1 mg/l.
Biotransformatie
Azitromycine wordt minimaal gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste biotransformatieweg is N-demethylering van de suiker desosamine. Andere wegen zijn O-demethylering, hydrolyse van cladinose (deconjugatie van de suiker cladinose) en hydroxylering van de suiker desosamine en de macrolide ring.
Er is geen bewijs van klinisch relevante hepatische cytochroom CYP 3A4-inductie of -remming via de vorming van een cytochroom-metabolietencomplex. Ook is het automatisch geïnduceerde metabolisme van azitromycine via deze weg niet gedetecteerd.
Eliminatie
Azitromycine wordt voornamelijk geëlimineerd door (actieve) biliaire uitscheiding, hoofdzakelijk als onveranderd geneesmiddel, maar ook als metabolieten zonder antibacteriële activiteit. Uitscheiding via de urine vertegenwoordigt een kleine eliminatieweg met minder dan 6% van een orale dosis en ongeveer 20% van het geneesmiddel dat de systemische circulatie bereikt, wordt uitgescheiden in de urine. Meer dan 50% van de uitscheiding via de ontlasting en 12% van de uitscheiding via de urine is in de vorm van onveranderde stof.
Na toediening van een enkele dosis azitromycine van 500 mg werd een plasmaklaring van 630 ml/min geschat met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 68 uur. De nierklaring ligt over het algemeen in het bereik van 100-189 ml/min, aanzienlijk kleiner dan de plasmaklaring zoals verwacht vanwege de relatief geringe bijdrage van de renale weg aan de eliminatie.
Lineariteit/non-lineariteit
Na orale toediening van een formulering met onmiddellijke afgifte werd dosisproportionaliteit voor de AUC0-24 en Cmax aangetoond binnen het bereik van 250 mg en 1.000 mg.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 43 volwassenen (21 jaar tot 85 jaar) na de orale toediening van een enkele dosis azitromycine van 1,0 g (4 × 250 mg capsules) aan proefpersonen met een GFR >80 ml/min (n = 12), personen met een GFR tussen 10 ml/min en 80 ml/min (n = 12) en proefpersonen met een GFR <10 ml/min (n = 19).
De farmacokinetiek van azitromycine bij proefpersonen met een GFR tussen 10 ml/min en 80 ml/min werd niet beïnvloed (de gemiddelde Cmax en AUC0-120 namen toe met respectievelijk 5,1% en 4,2% vergeleken met proefpersonen met een GFR >80 ml/min). De gemiddelde Cmax en AUC0-120 namen toe met respectievelijk 61% en 35% bij proefpersonen met een GFR <10 ml/min vergeleken met personen met een GFR >80 ml/min.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over proefpersonen die dialyse ondergaan, maar vanwege het eliminatiemechanisme van azitromycine is het onwaarschijnlijk dat dialyse leidt tot significante verwijdering van de werkzame stof.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van azitromycine werd onderzocht bij 22 volwassenen na de orale toediening van een enkele dosis azitromycine van 500 mg (2 × 250 mg capsules) aan personen met een normale leverfunctie (n = 6), Child-Pugh A (n = 10) en Child-Pugh B (n = 6). De farmacokinetiek van azitromycine bij proefpersonen met Child-Pugh A en B was respectievelijk 3% en 19% lager voor de AUC0-inf en 34% en 72% hoger voor de Cmax, vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie.
Ouderen
Bij oudere vrijwilligers (>65 jaar) die azitromycine 500 mg (2 × 250 mg capsules) kregen op dag 1, gevolgd door 250 mg van dag 2 tot dag 5 onder nuchtere omstandigheden, was de AUC0-24 op dag 1 en dag 5 respectievelijk 3,0 en 2,7 μg•uur/ml. Een 29% hogere AUC0-24, een 8% hogere Cmax en een 37,5% hogere Tmax dan bij jongere vrijwilligers (<40 jaar) werden waargenomen op dag 5. Aangezien deze verschillen niet als klinisch significant worden beschouwd, is er geen doseringsaanpassing nodig bij oudere personen met een normale nier- en leverfunctie.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van azitromycine suspensie voor oraal gebruik is gekarakteriseerd bij 14 kinderen van 6 tot 15 jaar met faryngitis en bij 7 kinderen van 1 tot 5 jaar met otitis media. In deze twee onderzoeken werd azitromycine suspensie voor oraal gebruik toegediend als een dosis van 10 mg/kg op dag 1, gevolgd door 5 mg/kg op dag 2 tot en met dag 5. Na 5 dagen behandeling waren de gemiddelde AUC0-24-waarden respectievelijk 3,1 μg•uur/ml en 1,8 μg•uur/ml. De gemiddelde Cmax-waarde was 0,38 μg/ml en de overeenkomstige gemiddelde Tmax-waarde was 2,4 uur bij kinderen van 6 tot 15 jaar en 0,22 μg/ml en 1,9 uur bij kinderen van 1 tot 5 jaar. De gemiddelde Cmax- en AUC0-24-waarden zijn 1,7 keer hoger bij kinderen van 6 tot 15 jaar dan bij kinderen van 1 tot 4 jaar.
De farmacokinetiek van een 3-daagse kuur met azitromycine suspensie voor oraal gebruik als een dagelijkse dosis van 10 mg/kg werd ook beoordeeld bij 16 kinderen van 6 maanden tot 10 jaar met bacteriële infecties. De gemiddelde AUC0-24 bij 7 kinderen van 2 tot 4 jaar was 2,90 μg•uur/ml, terwijl voor de 8 kinderen van 5 tot 10 jaar de waarde 2,08 μg•uur/ml was. Een lage AUC0-24-waarde van 0,74 μg•uur/ml werd geregistreerd voor één kind in de groep van 6 maanden tot 2 jaar oud.
De farmacokinetiek van een enkele dosis azitromycine bij kinderen die een dosis van 30 mg/kg kregen, is niet onderzocht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit wezen niet op bijwerkingen die duidelijk relevant zijn voor mensen en die niet reeds in andere rubrieken van de SmPC zijn overwogen.
Fosfolipidose (intracellulaire accumulatie van fosfolipiden) is echter waargenomen in verschillende weefsels van muizen, ratten en honden die meervoudige doses azitromycine kregen. Fosfolipidose is in vergelijkbare mate waargenomen in de weefsels van neonatale ratten en honden. Het effect is omkeerbaar gebleken na stopzetting van de behandeling met azitromycine. De betekenis van deze waarnemingen voor de mens is over het algemeen niet bekend.
In dieronderzoek naar embryotoxische effecten, uitgevoerd met doses die tot matig maternaal toxisch zijn (2 tot 3 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 500 mg bij volwassenen gebaseerd op de lichaamsoppervlakte), werd geen teratogeen effect waargenomen bij muizen en ratten. Azitromycine bleek de placenta te passeren. Bij ratten leidden doses azitromycine van 100 mg/kg en 200 mg/kg lichaamsgewicht/dag (2 tot 3 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 500 mg bij volwassenen gebaseerd op de lichaamsoppervlakte) tot een lichte vertraging van de foetale botvorming en de maternale gewichtstoename. In peri- en postnatale onderzoeken bij ratten werd er lichte vertraging waargenomen na de behandeling met doses azitromycine van 200 mg/kg/dag (3 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 500 mg bij volwassenen gebaseerd op de lichaamsoppervlakte).
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Colloïdaal siliciumdioxide watervrij (E551)
Sucrose
Xanthaangom (E415)
Watervrij trinatriumfosfaat
Hydroxypropylcellulose
Kersen aroma (bevat benzylalcohol en zwaveldioxide (E220))
Vanillesmaakstof (bevat sulfieten)
Bananensmaakstof (bevat sulfieten)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende fles: 2 jaar
Na reconstitutie (azitromycine 15 ml en 22,5 ml): 5 dagen
Na reconstitutie (azitromycine 30 ml en 37,5 ml): 10 dagen
Na reconstitutie: bewaren beneden 25°C
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende fles: bewaren beneden 25°C
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking en andere instructies
Fles (HDPE) met kinderveilige dop (PP)
Verpakkingsgroottes:
Azitromycine 600 mg/15 ml
12,555 g poeder voor de bereiding van 15 ml suspensie
Elke fles heeft een overvulbeveiliging van 5 ml om voor een volledige dosering te zorgen.
Azitromycine 900 mg/22,5 ml
18,8325 g poeder voor de bereiding van 22,5 ml suspensie
Elke fles heeft een overvulbeveiliging van 2,5 ml om voor een volledige dosering te zorgen.
Azitromycine 1200 mg/30 ml
25,110 g poeder voor de bereiding van 30 ml suspensie
Elke fles heeft een overvulbeveiliging van 5 ml om voor een volledige dosering te zorgen.
Azitromycine 1500 mg/37,5 ml
31,3875 g poeder voor de bereiding van 37,5 ml suspensie
Elke fles heeft een overvulbeveiliging van 5 ml om voor een volledige dosering te zorgen.
Orale doseerspuit (5 ml). De spuit heeft een maatverdeling in 0,1 ml en 0,25 ml.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor de reconstitutie:
- 1. Schud de fles grondig om het poeder los te kloppen.
- 2. Open de veiligheidsdop van de fles.
- 3. Gebruik de orale doseerspuit (meegeleverd in de doos) om het juiste volume water toe te voegen aan de fles.
- - Voor 15 ml suspensie (600 mg azitromycine): voeg 9,5 ml water toe.
- - Voor 22,5 ml suspensie (900 mg azitromycine): voeg 12,0 ml water toe.
- - Voor 30 ml suspensie (1.200 mg azitromycine): voeg 16,5 ml water toe.
- - Voor 37,5 ml suspensie (1.500 mg azitromycine): voeg 20,0 ml water toe.
- 4. Sluit de fles en schud de fles grondig tot er een homogene suspensie is bereikt.
Er dient advies te worden gegeven over hoe de suspensie moet worden bereid en hoe de orale doseerspuit correct moet worden gebruikt.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva Nederland B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 30440
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 juni 2005
Datum van laatste verlenging: 22 september 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 5 februari 2026, wijzigingen in rubrieken 2, 4,1 t/m 5.3, 6.5 en 6.6
1125.19v.RH