Artesunate Amivas – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Artesunate Amivas 110 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke flacon met poeder bevat 110 mg artesunaat.

Na reconstitutie bevat de oplossing voor injectie 10 mg artesunaat per ml.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Na reconstitutie bevat de oplossing voor injectie 13,4 mg natrium per ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: wit of bijna wit, fijn kristallijn poeder.

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Artesunate Amivas is geïndiceerd voor de initiële behandeling van ernstige malaria bij volwassenen en kinderen (zie rubriek 4.2 en 5.1).

De officiële richtsnoeren voor het juiste gebruik van middelen tegen malaria moeten in aanmerking worden genomen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Aanbevolen wordt Artesunate Amivas alleen na overleg met een arts met passende ervaring met de behandeling van malaria te gebruiken voor de behandeling van patiënten met ernstige malaria.

Dosering

De initiële behandeling van ernstige malaria met artesunaat moet altijd worden gevolgd door een volledige behandelkuur met een passende orale behandeling tegen malaria.

Volwassenen en kinderen (vanaf de geboorte tot 18 jaar)

De aanbevolen dosis is 2,4 mg/kg (0,24 ml gereconstitueerde oplossing voor injectie per kg lichaamsgewicht) via intraveneuze injectie op 0, 12 en 24 uur (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Na ten minste 24 uur (3 doses) behandeling met Artesunate Amivas mag bij patiënten die geen orale behandeling kunnen verdragen de intraveneuze behandeling met 2,4 mg/kg om de 24 uur worden voortgezet (vanaf 48 uur na aanvang van de behandeling).

De behandeling met Artesunate Amivas moet worden stopgezet als patiënten een orale behandeling kunnen verdragen. Na stopzetting van Artesunate Amivas dienen alle patiënten een volledige behandelkuur te krijgen met een passende orale combinatie van middelen tegen malaria.

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen op basis van leeftijd of gewicht (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Wijze van toediening

Artesunate Amivas is alleen voor i.v. intraveneuze toediening. De gereconstitueerde oplossing moet gedurende 1-2 minuten worden toegediend als een langzame bolusinjectie.

Artesunate Amivas moet vóór toediening worden gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel. Vanwege de instabiliteit van artesunaat in waterige oplossingen moet de gereconstitueerde oplossing binnen 1,5 uur na bereiding worden gebruikt. Daarom moet de benodigde dosis artesunaat worden berekend (dosis in mg = gewicht van de patiënt in kg x 2,4) en moet het aantal flacons met artesunaat dat nodig is, worden bepaald voordat het artesunaatpoeder wordt gereconstitueerd.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. Na reconstitutie moet het geneesmiddel een heldere kleurloze oplossing zijn zonder zichtbare deeltjes.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor een ander middel tegen malaria dat artemisinine bevat of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er zijn allergische reacties op intraveneus artesunaat gemeld, waaronder anafylaxie. Andere gemelde allergische reacties zijn urticaria, huiduitslag en pruritus (zie rubriek 4.8).

Vertraagde hemolyse na behandeling met artesunaat

Vertraagde hemolyse na behandeling met artesunaat (PADH) wordt gekenmerkt door verlaagde hemoglobine met laboratoriumbewijs van hemolyse (zoals verlaagde haptoglobine en verhoogde lactaatdehydrogenase) en trad ten minste 7 dagen en soms enkele weken na het starten van de behandeling met artesunaat op. PADH treedt volgens de meldingen zeer vaak op na succesvolle behandeling van ernstige malaria die werd gestart met intraveneus artesunaat bij terugkerende reizigers. Het risico op PADH is mogelijk het grootst bij patiënten met hyperparasitemie en bij jongere kinderen. Patiënten dienen gedurende 4 weken na aanvang van de behandeling met artesunaat te worden gecontroleerd op aanwijzingen voor hemolytische anemie. Spontaan herstel van PADH treedt meestal op binnen enkele weken. Er zijn echter gevallen gemeld van hemolytische anemie na behandeling met artesunaat die ernstig genoeg waren om een transfusie noodzakelijk te maken. Aangezien een subgroep van patiënten met vertraagde hemolyse na behandeling met artesunaat aanwijzingen vertoont van immuun-hemolytische anemie, moet worden overwogen een directe antiglobulinetest uit te voeren om te bepalen of therapie, bijv. met corticosteroïden, noodzakelijk is. Zie rubriek 4.8.

Reticulocytopenie

De artemisininen vertoonden in vitro directe remmende effecten op menselijke erytroïde voorlopers en remmen de beenmergrespons (met name de voorlopers van rode bloedcellen) in diermodellen. Zowel preklinische gegevens bij dieren als gegevens bij mensen uit klinische onderzoeken wezen erop dat reversibele reticulocytopenie in ieder geval vaak voorkomt in samenhang met behandeling met intraveneus artesunaat (zie rubriek 4.8). Het aantal reticulocyten herstelt zich na het staken van de behandeling.

Malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax, Plasmodium malariae of Plasmodium ovale

Artesunate Amivas is niet beoordeeld bij de behandeling van ernstige malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax, Plasmodium malariae of Plasmodium ovale. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat het middel werkzaam is tegen alle Plasmodium-soorten (zie rubriek 5.1). Het middel is niet werkzaam tegen de leverstadia in de vorm van hypnozoïeten van Plasmodium en voorkomt dus niet de recidieven van malaria veroorzaakt door Plasmodium vivax of Plasmodium ovale. Patiënten die aanvankelijk met artesunaat werden behandeld voor ernstige malaria veroorzaakt door P. vivax of P. ovale dienen een middel tegen malaria te krijgen dat werkzaam is tegen de leverstadia in de vorm van hypnozoïeten van Plasmodium.

Gelijktijdig toedienen van intraveneus artesunaat met sterke remmers van UGT-enzymen (bijv. axitinib, vandetanib, imatinib, diclofenac) kan de plasmaconcentraties van DHA verhogen. Als het mogelijk is, moet gelijktijdige toediening worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig toedienen van Artesunate Amivas met UGT-inductoren (bijv. nevirapine, ritonavir, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) kan de DHA-concentraties verlagen, wat kan leiden tot een vermindering of verlies van de werking. Gelijktijdige toediening moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Het gebruik van Artesunate Amivas in het eerste trimester wordt niet aanbevolen, tenzij het voordeel voor de moeder groter is dan het risico voor de foetus (zie rubriek 4.6).

Zuigelingen jonger dan 6 maanden

Er zijn onvoldoende klinische gegevens om de veiligheid en werkzaamheid van Artesunate Amivas bij zuigelingen jonger dan 6 maanden vast te stellen. Farmacokinetische modellering en simulaties wijzen erop dat na 2,4 mg/kg intraveneus artesunaat de blootstelling aan dihydroartemisinine (DHA) in plasma bij zuigelingen jonger dan 6 maanden waarschijnlijk hoger is dan die bij oudere zuigelingen en kinderen (zie rubriek 5.2).

Ouderen

Er zijn onvoldoende klinische gegevens om de veiligheid en werkzaamheid van intraveneus artesunaat vast te stellen bij patiënten van 65 jaar en ouder met ernstige malaria (zie rubriek 5.2).

Informatie over hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 193 mg natrium per aanbevolen enkelvoudige dosis voor een volwassene van 60 kg, wat overeenkomt met 9,6% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Aangezien de eerste en tweede dosis worden aanbevolen met een tussenpoos van 12 uur, op dagen waarop 2 doses worden gegeven in een periode van 24 uur, zou de dosis 386 mg natrium per dag zijn, wat overeenkomt met 19,2% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen klinisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met Artesunate Amivas.

Effect van andere geneesmiddelen op artesunaat en/of dihydroartemisinine (DHA)

Na intraveneuze toediening wordt artesunaat door esterasen en door CYP2A6 omgezet in DHA. DHA wordt voornamelijk door UGT1A9 omgezet in inactieve glucuronideconjugaten.

Gelijktijdige toediening van intraveneus artesunaat en sterke remmers van UGT-enzymen (bijv. axitinib, vandetanib, imatinib, diclofenac) kan de plasmablootstelling aan DHA verhogen. Gelijktijdige toediening moet, waar mogelijk, worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdige toediening van Artesunate Amivas met UGT-inductoren (bijv. nevirapine, ritonavir, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) kan de blootstelling aan DHA verlagen, wat leidt tot een vermindering of verlies van de werkzaamheid. Gelijktijdige toediening moet worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Effect van artesunaat en/of DHA op andere geneesmiddelen

Beperkte gegevens van in-vitro-onderzoek en van klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties met oraal artesunaat en/of oraal DHA hebben aangetoond dat DHA CYP3A induceert en CYP1A2 remt. Voorzichtigheid is geboden wanneer intraveneus artesunaat gelijktijdig wordt toegediend met substraten van CYP3A4 of CYP1A2 die een nauwe therapeutische breedte hebben.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is beperkte klinische ervaring met het gebruik van Artesunate Amivas in het eerste trimester van de zwangerschap. Een risico voor de foetus kan niet worden uitgesloten. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Artesunate Amivas mag niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met artesunaat noodzakelijk maakt.

Een matige hoeveelheid klinische gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot 1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat artesunaat niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is bij intraveneuze toediening in het tweede of derde trimester. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Artesunate Amivas te vermijden tijdens het tweede of derde trimester van de zwangerschap.

Zwangerschapsregister

Er is een zwangerschapsregister opgezet om alle zwangerschappen en de uitkomsten ervan na behandeling met Artesunate Amivas te controleren.

Borstvoeding

DHA, een metaboliet van artesunaat, is aanwezig in de moedermelk. Er zijn geen gegevens over de effecten van artesunaat of DHA op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen of op de melkproductie. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de vruchtbaarheid bij de mens.

In dieronderzoek zijn effecten op de mannelijke voortplantingsorganen gemeld, hoewel uit onderzoek op vrouwelijke ratten geen effect op de vruchtbaarheid is gebleken (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen onderzoeken verricht met betrekking tot de effecten van het middel op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid is een vaak voorkomende bijwerking van Artesunate Amivas, wat een matige invloed kan hebben op het vermogen van een patiënt om auto te rijden en machines te gebruiken. Patiënten moet worden geadviseerd geen voertuig te besturen of machines te bedienen als ze last hebben van vermoeidheid of duizeligheid.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerking die in klinische onderzoeken werd gemeld, was anemie. Hoewel anemie zeer vaak voorkomt bij patiënten met ernstige malaria als gevolg van de ziekte en effectieve behandeling, werd anemie die niet dosisgerelateerd was ook gemeld bij gezonde proefpersonen in klinische farmacologische onderzoeken met intraveneus artesunaat.

Vertraagde hemolyse na behandeling met artesunaat (PADH) werd zeer vaak gemeld na effectieve behandeling van ernstige malaria met intraveneus artesunaat bij reizigers en kinderen (zie rubriek 4.4).

Reticulocytopenie die verdwijnt na voltooiing van de behandeling met intraveneus artesunaat komt vaak of zeer vaak voor (zie rubriek 4.4).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met artesunaat worden hieronder vermeld per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) (tabel 1).

Tabel 1. Samenvatting van bijwerkingen per orgaansysteem en frequentie

Orgaansystemen Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend

Infecties en

parasitaire

aandoeningen

Rinitis

Bloed- en

lymfestelselaandoen

ingen

Anemie

Verminderd aantal

reticulocyten

Vertraagde hemolyse na

behandeling met artesunaat

Immuun-hemolytische anemie

Immuunsysteem-

aandoeningen

Anafylaxie

Voedings- en

stofwisselingsstoorn

issen

Anorexie

Zenuwstelselaandoe

ningen

Duizeligheid,

dysgeusie, hoofdpijn

Orgaansystemen Zeer vaak Vaak Soms Niet bekend

Hartaandoeningen Bradycardie Elektrocardiogram

QT verlengd Bloedvataandoening

en

Hypotensie, flebitis Rood worden

Ademhalingsstelsel-

, borstkas- en

mediastinumaandoe

ningen

Hoesten

Maagdarmstelselaan

doeningen Buikpijn, diarree,

braken

Misselijkheid, obstipatie

Lever- en

galaandoeningen

Hyperbilirubinemie

Geelzucht

Huid- en

onderhuidaandoenin

gen

Stevens-Johnson-syndroom, pruritus, huiduitslag, urticaria

Nier‑ en

urinewegaandoenin

gen

Hemoglobinurie

Acuut nierfalen

Algemene

aandoeningen en

toedieningsplaatssto

ornissen

Pyrexie Vermoeidheid, pijn op de injectieplaats

Onderzoeken ALAT verhoogd,

ASAT verhoogd

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In gevallen van vermoede overdosering dient een passende symptomatische en ondersteunende behandeling te worden ingesteld.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antiprotozoïca, artemisinine en derivaten, ATC-code: P01BE03.

Werkingsmechanisme

Men denkt dat het werkingsmechanisme tegen malaria van artesunaat in het algemeen afhankelijk is van activering door ijzergemedieerde splitsing van de endoperoxidebrug van DHA om een instabiel organisch vrij radicaal te genereren gevolgd door alkylering, waarbij het vrije radicaal bindt aan malaria-eiwitten en leidt tot vernietiging van de parasitaire membranen.

In-vitroactiviteit

Uit de beschikbare in-vitrogegevens blijkt dat de half-maximale remmende concentraties (IC₅₀-waarden) van artesunaat in grote lijnen vergelijkbaar zijn voor P. falciparum en voor de andere Plasmodium-soorten die bij mensen malaria veroorzaken (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).

Resistentie tegen artemisinine

Verminderde gevoeligheid voor artesunaat en andere artemisininen, die zich klinisch manifesteert in de vorm van een tragere klaring van parasieten, wordt in verband gebracht met mutatie in het K13-gen dat codeert voor het Kelch-propellereiwit Kelch13 van de parasiet.

Klinische werkzaamheid

In SEAQUAMAT (South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial), een open-label multicentrisch onderzoek uitgevoerd in Bangladesh, India, Indonesië en Myanmar, werden 1461 patiënten (1259 volwassenen en 202 kinderen <15 jaar) met ernstig falciparum-malaria gerandomiseerd naar initiële intraveneuze behandeling met artesunaat of kinine totdat orale medicatie werd verdragen. Artesunaat werd toegediend in een dosis van 2,4 mg/kg intraveneus op 0, 12 en 24 uur en daarna elke 24 uur. Kinine werd intraveneus toegediend in een dosis van 20 mg/kg gedurende 4 uur, gevolgd door 10 mg/kg driemaal daags gedurende 2-8 uur. De mortaliteit in de intention-to-treat-populatie was 14,7% (107 van de 730) in de artesunaatgroep ten opzichte van 22,4% (164 van de 731) in de kininegroep, een vermindering van de kans op overlijden van 40% gecorrigeerd op basis van de onderzoekslocatie (95%-BI: 21%, 55%; p=0,0002).

De mortaliteit bij patiënten met ernstige malaria in de artesunaatgroep was 19,8% (101 van de 509) ten opzichte van 28,1% (152 van de 541), een vermindering van de kans op overlijden van 35% gecorrigeerd op basis van de onderzoekslocatie (95%-BI: 13%, 52%; p=0,003).

AQUAMAT (African Quinine Artesunate Malaria Trial) was een open-label multicentrisch onderzoek waarin Afrikaanse kinderen jonger dan 15 jaar (n=5425) met ernstige falciparum-malaria werden gerandomiseerd naar parenterale artesunaat of parenterale kinine met dezelfde dosis als in SEAQUAMAT. De mortaliteit in de intention-to-treat-populatie was 8,5% (230 van de 2712) in de artesunaatgroep ten opzichte van 10,9% (297 van de 2713) in de kininegroep, een vermindering van de kans op overlijden van 25% gecorrigeerd op basis van de onderzoekslocatie (95%-BI: 10%, 37%; p=0,0022). De mortaliteit bij kinderen met ernstige malaria in de artesunaatgroep was 9,9% (226 van de 2280) ten opzichte van 12,4% (291 van de 2338) in de kininegroep, een vermindering van de kans op overlijden van 23% gecorrigeerd op basis van de onderzoekslocatie (95%-BI: 7%, 36%; p=0,0055).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetiek van artesunaat en dihydroartemisinine in plasma na intraveneuze toediening van artesunaat als een bolusinjectie gedurende 1-2 minuten wordt weergegeven in tabel 2.

Tabel 2: Samenvatting van farmacokinetische parameters bij patiënten met ernstige malaria

Distributie

Artesunaat en DHA verspreidt zich naar de extracellulaire lichaamsvloeistof. DHA is bij patiënten met ongecompliceerde malaria-infectie voor ongeveer 93% gebonden aan eiwit. Bij met Plasmodia geïnfecteerde erytrocyten werd gemeld dat deze zeer hoge concentraties DHA bevatten ten opzichte van plasmaconcentraties (bijv. 300-voudig t.o.v. gemiddelde plasmaconcentraties).

Biotransformatie

Artesunaat wordt door cytochroom 2A6 en bloedesterasen omgezet in DHA. In humane levermicrosomale incubaties van DHA was DHA-glucuronide de enige metaboliet die werd gevonden. In urine van patiënten werden α-DHA-β-glucuronide (α-DHA-G) en een variabele hoeveelheid van het tetrahydrofuranisomeer van α-DHA-G aangetroffen. DHA zelf was slechts in zeer kleine hoeveelheden aanwezig.

Eliminatie

Artesunaat wordt zeer snel (binnen enkele minuten) uit het bloed geëlimineerd door omzetting in DHA. DHA wordt na een intraveneuze dosis binnen enkele uren uit het bloed geëlimineerd, voornamelijk via de uitscheiding van glucuroniden in de urine.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar na intraveneuze toediening van artesunaat bij patiënten van 65 jaar of ouder met ernstige malaria (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een verminderde nierfunctie. Gegevens uit klinisch onderzoek van patiënten met ernstige malaria en hiermee gepaard gaande nierinsufficiëntie bij aanvang van de behandeling wijzen erop dat dosisaanpassingen niet nodig zijn.

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een verminderde leverfunctie. Gegevens uit klinisch onderzoek van patiënten met ernstige malaria en hiermee gepaard gaande leverinsufficiëntie bij aanvang van de behandeling wijzen erop dat er geen dosisaanpassingen nodig zijn.

Pediatrische patiënten

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens over het gebruik van intraveneus artesunaat bij pasgeborenen en zuigelingen. Op fysiologie gebaseerde farmacokinetische modellen en simulaties voorspellen dat de plasmablootstelling waarschijnlijk hoger is bij zuigelingen jonger dan 6 maanden dan bij zuigelingen ouder dan 6 maanden (zie rubriek 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Artesunaat was negatief in een in vitro uitgevoerde bacteriële terugmutatietest, een in-vitrotest op chromosoomafwijkingen in het ovarium van Chinese hamsters, een in vivo uitgevoerde micronucleustest van het beenmerg van muizen bij orale toediening en een in vivo micronucleustest bij ratten bij intraveneuze toediening. Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met artesunaat.

Er zijn geen bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken. Echter, bij dieren zijn bij soortgelijke blootstellingsniveaus als de klinische blootstellingsniveaus wel bijwerkingen waargenomen. Het betreft de volgende bijwerkingen die relevant zouden kunnen zijn voor klinische doeleinden:

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

In een onderzoek naar de vruchtbaarheid en de vroege embryonale ontwikkeling had intraveneuze toediening van artesunaat aan ratten bij 1 tot 2 keer de klinische dosis (op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak) geen effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid of de vroege embryonale ontwikkeling. Orale toediening van artesunaat tijdens de organogenese bij ratten, konijnen en apen induceert een dosisafhankelijke toename van embryoletaliteit en foetale misvormingen (waaronder cardiovasculaire, hersen- en/of skeletmisvormingenvorming) bij 0,3 tot 1,6 keer de klinische dosis op basis van vergelijkingen van het lichaamsoppervlak. Hoewel reproductieonderzoeken bij verschillende diersoorten schadelijke gevolgen voor de foetus van oraal en intraveneus toegediend artesunaat en andere geneesmiddelen van de artemisinineklasse hebben aangetoond, is de klinische relevantie van de gegevens bij dieren onzeker.

Onderzoeken in de literatuur wijzen erop dat orale toediening van artesunaat bij mannetjesratten bij bijna klinische doses een dosis- en tijdsafhankelijk effect op de epididymis en de testes kan veroorzaken met reversibele dalingen in de productie van levensvatbaar sperma. Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten of honden in 28 dagen durende onderzoeken met intraveneus dosering die conform goede laboratoriumpraktijken (GLP) werden uitgevoerd.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Oplosmiddel

Mononatriumfosfaatmonohydraat

Dinatriumfosfaatdihydraat

Fosforzuur, geconcentreerd (voor aanpassing van de pH)

Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)

Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 1,5 uur bij 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het middel onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de wijze van opening/reconstitutie/verdunning de risico’s van microbiële besmetting uitsluit. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en de bewaarcondities tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Het poeder wordt geleverd in een flacon van type I-glas, afgesloten met een latexvrije broombutylrubberen stop en een aluminium verzegeling, die 110 mg artesunaat bevat.

Het oplosmiddel wordt geleverd in een flacon van type I-glas, afgesloten met een latexvrije broombutyl- of chloorbutylrubberen stop en een aluminium verzegeling, die 12 ml steriele 0,3 M natriumfosfaatbuffer voor reconstitutie bevat.

Elke verpakking bevat 2 of 4 flacons met artesunaatpoeder en 2 of 4 flacons met het oplosmiddel natriumfosfaatbuffer.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Instructies voor reconstitutie

Zuig 11 ml van de geleverde 0,3 M natriumfosfaatbuffer op met een naald en spuit en injecteer deze in de flacon met Artesunate Amivas-poeder voor injectie (de uiteindelijke concentratie artesunaat is 10 mg/ml na reconstitutie). Zwenk voorzichtig (niet schudden) gedurende 5 tot 6 minuten totdat het poeder volledig is opgelost en er geen zichtbare deeltjes meer aanwezig zijn.

Aanwijzingen voor gebruik en verwijdering

Controleer de oplossing in de flacon visueel om er zeker van te zijn dat er geen zichtbare deeltjes meer aanwezig zijn en dat de oplossing niet verkleurd is. Niet toedienen als de oplossing verkleurd is of deeltjes bevat.

Injecteer de gereconstitueerde oplossing intraveneus als een langzame bolus gedurende 1-2 minuten. Niet toedienen via continue intraveneuze infusie.

Voer de flacon en het ongebruikte deel van het geneesmiddel af na gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amivas Ireland Ltd

Suite 5, Second Floor

Station House

Railway Square

Waterford

Ierland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/21/1582/001

EU/1/21/1582/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22/11/2021

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu.