SmPC (samenvatting van de productkenmerken) - Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten, filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 500/125 mg amoxicilline/clavulaanzuur (als amoxicilline trihydraat en kaliumclavulanaat respectievelijk).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten zijn witte, ovaal filmomhulde tabletten met inscriptie ‘A’ aan één kant en met ‘64’ aan de andere kant.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten is geïndiceerd voor de behandeling van de onderstaande infecties:
Infecties van de onderste en bovenste luchtwegen, inclusief
- otitis media,
- acute sinusitis,
- acute exacerbatie van chronische bronchitis,
- buiten het ziekenhuis verkregen pneumonie.
- Infecties van bovenste en onderste urinewegen.
- Infecties van de huid en weke delen.
- Infecties van botten en gewrichten, in het bijzonder osteomyelitis
Er moet rekening worden gehouden met officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De doseringen worden in de hele tekst weergegeven in aantal milligrammen amoxicilline/clavulaanzuur, met uitzondering van de doseringen die worden weergegeven in de individuele component.
De dosering van Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten is afhankelijk van:
- de verwachte pathogenen en hun waarschijnlijke gevoeligheid voor antibacteriële middelen (zie rubriek 4.4),
- de ernst en lokatie van de infectie,
- de leeftijd, het gewicht en de nierfunctie van de patiënt zoals hieronder aangegeven.
Het gebruik van alternatieve formuleringen van amoxicilline/clavulaanzuur (bijvoorbeeld formuleringen met hogere doseringen amoxicilline en/of verschillende ratio’s van amoxicilline/clavulaanzuur) moeten ook worden overwogen (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Bij volwassenen en kinderen ≥ 40 kg geeft deze Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik -formulering, wanneer het is voorgeschreven zoals hieronder geadviseerd, een totale dagelijkse dosering van 1500 mg amoxicilline en 375 mg clavulaanzuur. Wanneer een hogere dosering nodig is, wordt een andere formulering van amoxicilline/clavulaanzuur geadviseerd om het toedienen van onnodig hoge dagelijkse doseringen van clavulaanzuur te vermijden (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De behandelduur is afhankelijk van de response van de patiënt. Sommige infecties vereisen langere behandelduur. Zonder controle mag de behandelduur nooit langer zijn dan 14 dagen (zie rubriek 4.4 onder “verlengde behandelduur”).
Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg
Driemaal daags één tablet amoxicilline/clavulaanzuur 500/125 mg.
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk.
Verminderde nierfunctie
De doseringsaanpassingen zijn gebaseerd op het maximaal aanbevolen amoxicillinegehalte.
Er is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten die een creatinineklaring (CrCl) hebben groter dan 30 ml/min.
Volwassenen en kinderen ≥ 40 kg
| CrCl: 10-30 ml/min | 500 mg/125 mg tweemaal daags |
|---|---|
| CrCl < 10 ml/min | 500 mg/125 mg eenmaal daags |
| Hemodialyse | 500 mg/125 mg elke 24 uur plus 500 mg/125 mg tijdens de dialyse, herhalen aan het einde van de dialyse (als de serumconcentraties van zowel |
| amoxicilline als clavulaanzuur afgenomen zijn) |
Verminderde leverfunctie
Voorzichtig doseren en de leverfunctie regelmatig controleren (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Wijze van toediening
Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten is voor oraal gebruik.
Gebruik Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten aan het begin van een maaltijd om de mogelijke gastro-intestinale onverdraagzaamheid te minimaliseren en de absorptie van de amoxicilline/clavulaanzuur te optimaliseren.
De behandeling kan parenteraal worden gestart zoals beschreven in de SmPC van de Amoxicilline/Clavulaanzuur IV-formuleringen en worden voortgezet met een orale toedieningsvorm.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor één van de penicilline-antibiotica, of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie (bijvoorbeeld anafylactische shock) op andere bètalactamantibiotica (zoals cefalosporinen, carbapenem of monobactam).
Een voorgeschiedenis van geelzucht/leverfunctiestoornis veroorzaakt door amoxicilline/clavulaanzuur (zie rubriek 4.8).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voordat amoxicilline/clavulaanzuur wordt toegediend, dient zorgvuldig te worden nagegaan of de patiënt overgevoelig is voor penicillines, cefalosporinen of andere bètalactamantibiotica (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Ernstige en incidenteel dodelijke gevallen van overgevoeligheid (waaronder anafylactische reacties en ernstige bijwerkingen van de huid) zijn gemeld bij patiënten behandeld met penicillines. Deze reacties komen vaker voor bij personen met een overgevoeligheid voor penicillines in de anamnese en bij atopische personen. De behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur moet onmiddellijk worden gestaakt en worden vervangen door een geschikte andere behandeling.
In het geval dat een infectie wordt veroorzaakt door een amoxicilline-gevoelig organisme, moet in overeenstemming met officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van antibacteriële middelen worden overwogen om van de combinatie amoxicilline-clavulaanzuur over te stappen naar amoxicilline.
Deze formulering van Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten is niet geschikt wanneer er een verhoogd risico bestaat dat de vermoedelijke pathogenen een verlaagde gevoeligheid of resistentie tegen bètalactamantibiotica hebben, die niet worden beïnvloed door bètalactamasen, die gevoelig zijn voor inhibitie door clavulaanzuur (zoals penicilline-ongevoelige S. pneumoniae).
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij patiënten die hoge doseringen toegediend krijgen, kunnen convulsies optreden (zie rubriek 4.8).
Gebruik van amoxicilline/clavulaanzuur moet worden vermeden als besmettelijke mononucleosis wordt vermoed, aangezien het voorkomen van een morbilliforme rash in verband is gebracht met dit ziektebeeld na het gebruik van amoxicilline.
Gelijktijdig gebruik van allopurinol tijdens de behandeling met amoxicilline kan de kans op allergische huidreacties verhogen.
Langdurig gebruik kan zo nu en dan resulteren in een overgroei van niet-gevoelige organismen.
Wanneer bij aanvang van de behandeling een koortsig gegeneraliseerd erythema optreedt in samenhang met pustula dan kan dit een symptoom zijn van een acute gegeneraliseerde met exantheem gepaard gaande pustulosis (AGEP) (zie rubriek 4.8). Als deze reactie optreedt, moet onmiddellijk de behandeling met Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten worden gestaakt en is dit een contra-indicatie voor toekomstige behandeling met Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten.
Bij patiënten met tekenen van een verminderde leverfunctie moet amoxicilline/clavulaanzuur met voorzichtigheid worden toegediend (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.8).
Hepatische bijwerkingen zijn vooral gemeld bij mannelijke en oudere patiënten en kunnen verband houden met langdurige behandeling. Deze bijwerkingen zijn zeer zelden gemeld bij kinderen. In alle populaties treden de tekenen en symptomen meestal gedurende of kort na de behandeling op, echter in sommige gevallen treden ze pas enkele weken na het staken van de behandeling op. Gewoonlijk zijn deze bijwerkingen van voorbijgaande aard. Hepatische bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en in zeer zeldzame gevallen is een fatale afloop gemeld. Het betrof hier meestal patiënten met ernstige preëxistente pathologie, of patiënten die naast Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten ook potentieel hepatotoxische geneesmiddelen gebruikten (zie rubriek 4.8).
Antibiotica-geassocieerde colitis is gemeld bij bijna alle antibacteriële middelen en deze kan in ernst variëren van mild tot levensbedreigend (zie rubriek 4.8). Daarom is het belangrijk bij patiënten die diarree krijgen tijdens of na de toediening van een antibioticum, deze diagnose te overwegen. Indien antibiotica-geassocieerde colitis optreedt dan moet onmiddellijk worden gestopt met het gebruik van amoxicilline-clavulaanzuur, een arts worden geraadpleegd en een passende behandeling worden ingezet. Geneesmiddelen die de darmperistaltiek vertragen zijn in dat geval gecontraïndiceerd.
Een regelmatige controle van orgaansysteemfuncties, waaronder nier-, lever en hematopoïetische functie, wordt aangeraden tijdens langdurige behandeling.
Een verlenging van de protrombinetijd is in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die amoxicilline/clavulaanzuur gebruikten. Indien tegelijkertijd anticoagulantia worden voorgeschreven dient een nauwkeurige controle plaats te vinden. Een aanpassing van de dosering van orale anticoagulantia kan nodig zijn om het gewenste antistollingsniveau te bereiken (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie moet de dosering worden aangepast, afhankelijk van de mate van de verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met een afgenomen urineproductie is in zeldzame gevallen kristalurie waargenomen, voornamelijk bij parenterale behandeling. Tijdens de toediening van hoge doseringen amoxicilline dient men ervoor te zorgen dat er voldoende vloeistofinname en urineproductie is om het risico op amoxicilline-kristalurie te verminderen. Verblijfskatheters moeten regelmatig worden gecontroleerd op doorgankelijkheid (zie rubriek 4.9).
Gedurende de behandeling met amoxicilline dienen enzymatische glucose-oxidasemethoden gebruikt te worden wanneer getest wordt op de aanwezigheid van glucose in de urine. Vals-positieve uitslagen kunnen voorkomen bij het gebruik van niet-enzymatische methodes.
De aanwezigheid van clavulaanzuur in Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten kan een non-specifieke binding veroorzaken van IgG en albumine aan de membranen van rode bloedcellen met als gevolg een vals-positieve Coombstest.
Er zijn meldingen van vals-positieve testresultaten bij gebruik van de Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA test bij met amoxicilline/clavulaanzuur behandelde patiënten. Deze bleken later niet geïnfecteerd te zijn met Aspergillus. Kruisreacties met non-Aspergillus polysacchariden en polyfuranose zijn gemeld met de Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA test. Vandaar dat positieve testresultaten bij met amoxicilline/clavulaanzuur behandelde patiënten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd en bevestigd moeten worden met een andere diagnostische testmethode.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Orale anticoagulantia
Orale anticoagulantia en penicilline-antibiotica worden in de praktijk veel gebruikt zonder meldingen van interacties. Er zijn in de literatuur echter gevallen beschreven van een toegenomen internationaal gestandaardiseerde ratio (stollingstijd of INR) bij patiënten die een onderhoudsbehandeling met acenocoumarol of warfarine krijgen en die een amoxicillinebehandeling voorgeschreven krijgen.
Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de protrombinetijd of de internationaal gestandaardiseerde ratio nauwkeurig gecontroleerd te worden na toevoegen of staken van amoxicilline. Bovendien kunnen doseringsaanpassingen van de orale anticoagulantia noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Methotrexaat
Penicillines kunnen de uitscheiding van methotrexaat verminderen waardoor een toename in toxiciteit mogelijk is.
Probenecide
Gelijktijdig gebruik samen met probenicide wordt afgeraden. Probenecide vermindert de tubulaire uitscheiding van amoxicilline door de nieren. Gelijktijdig gebruik met probenicide kan resulteren in verhoogde en verlengde bloedspiegels van amoxicilline maar niet van clavulaanzuur.
Mycofenolaatmofetil
Bij patiënten die mycofenolaatmofetil krijgen, is na het starten met de orale toediening van amoxicilline en clavulaanzuur een afname van de dalspiegel van de actieve metaboliet MPA van ongeveer 50% gemeld. De verandering van de dalspiegel hoeft geen accurate weergave van de veranderingen in de totale MPA-blootstelling te zijn. Daarom is bij afwezigheid van klinisch bewijs van transplantaatdisfunctie een wijziging in de dosering van mycofenolaatmofetil normaal gesproken niet noodzakelijk. Niettemin dient nauwlettende klinische controle plaats te vinden tijdens en vlak na de antibioticumbehandeling.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bij dierproeven zijn geen aanwijzingen gevonden voor directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Beperkte gegevens over het gebruik van amoxicilline-clavulaanzuur gedurende de zwangerschap bij de mens wijzen niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Amoxicilline/clavulaanzuur wordt afgeraden gedurende de zwangerschap, tenzij het door de arts noodzakelijk wordt geacht.
Borstvoeding
Beide stoffen worden in de moedermelk uitgescheiden (er is geen informatie bekend over de effecten van clavulaanzuur op de zuigeling). Als gevolg daarvan kunnen diarree en schimmelinfectie van de slijmvliezen optreden bij de zuigeling, waardoor de borstvoeding mogelijk gestaakt moet worden. Er dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van sensibilisatie.
Amoxicilline/clavulaanzuur mag alleen tijdens de borstvoeding worden gebruikt nadat het mogelijke risico door de behandelend arts is afgewogen tegen het beoogde voordeel.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen uitgevoerd. Er kunnen echter bijwerkingen optreden (zoals allergische reacties, duizeligheid of toevallen), die van invloed kunnen zijn op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen zijn diarree, misselijkheid en braken.
De bijwerkingen verkregen uit klinische studies en postmarketing activiteiten met Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten, staan hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, < 1/10), soms (≥1/1.000,
< 1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
| Infecties en parasitaire aandoeningen | |
|---|---|
| Candidiasis van huid en slijmvliezen | vaak |
| Overgroei van niet-gevoelige organismen | niet bekend |
| Bloed- en lymfestelselaandoeningen | |
| Reversibele leukopenie (inclusief neutropenie) | zelden |
| Trombocytopenie | zelden |
| Reversibele agranulocytose | niet bekend |
| Hemolytische anemie | niet bekend |
Verlenging van de bloedingstijd en protrombinetijd1 | niet bekend |
| Immuunsysteemaandoeningen10 | |
| Angioneurotisch oedeem | niet bekend |
| Anafylaxie | niet bekend |
| Serumziekte-achtig syndroom | niet bekend |
| Vasculitis ten gevolge van overgevoeligheid | niet bekend |
| Zenuwstelselaandoeningen | |
| Duizeligheid | soms |
| Hoofdpijn | soms |
| Reversibele hyperactiviteit | niet bekend |
| Convulsies2 | niet bekend |
| Aseptische meningitis | niet bekend |
| Maagdarmstelselaandoeningen | |
| Diarree | zeer vaak |
| Misselijkheid3 | vaak |
| Braken | vaak |
| Indigestie | soms |
| Antibiotica-geassocieerde colitis4 | niet bekend |
| Zwarte, harige tong | niet bekend |
| Lever- en galaandoeningen | |
| Stijgingen van AST- en/of ALT-waarden5 | soms |
| Hepatitis6 | niet bekend |
| Cholestatische geelzucht6 | niet bekend |
|---|---|
| Huid- en onderhuidaandoeningen7 | |
| Rash | soms |
| Pruritus | soms |
| Urticaria | soms |
| Erythema multiforme | zelden |
| Stevens-Johnson syndroom | niet bekend |
| Toxische epidermale necrolyse | niet bekend |
| Bulleuze exfoliatieve dermatitis | niet bekend |
Acute gegeneraliseerde met exantheem gepaard gaande pustulosis2 (AGEP) | niet bekend |
| Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) | niet bekend |
| Nier- en urinewegaandoeningen | |
| Interstitiële nefritis | niet bekend |
| Kristalurie8 | niet bekend |
1 Zie rubriek 4.4 2 Zie rubriek 4.4 3 Misselijkheid komt vaker voor bij hogere, orale doseringen. Indien er duidelijk maagdarmstelselaandoeningen optreden, kunnen deze worden verminderd door amoxicilline/clavulaanzuur aan het begin van een maaltijd in te nemen 4 Inclusief pseudomembraneuze colitis en hemorragische colitis (zie rubriek 4.4). 5 Er is een matige stijging van AST- en/of ALT-waarden bij patiënten waargenomen, die met een antibioticum uit de bètalactamklasse werden behandeld, maar de significantie van deze bevindingen is onbekend 6 Deze bijwerkingen zijn waargenomen bij andere penicillines en cefalosporines (zie rubriek 4.4). 7 Wanneer er een dermateuze overgevoeligheidsreactie optreedt, dient de behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4). 8 Zie rubriek 4.9 9 Zie rubriek 4.4. 10 Zie rubrieken 4.3 en 4.4. | |
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Symptomen en tekenen van een overdosering
Maagdarmstelselsymptomen en een verstoring van de vocht- en elektrolytenhuishouding kunnen optreden. Er zijn gevallen gemeld van door amoxicilline veroorzaakte kristalurie, dat in sommige gevallen heeft geleid tot nierfalen (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij patiënten die hoge doseringen krijgen kunnen convulsies optreden.
Van amoxicilline is bekend dat het in blaaskatheters neerslaat, vooral na intraveneuze toediening van hoge doseringen. De doorgankelijkheid dient regelmatig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Behandeling van intoxicatie
Maagdarmstelselsymptomen kunnen symptomatisch behandeld worden, waarbij moet worden gelet op de water-/elektrolytenhuishouding. Amoxicilline/clavulaanzuur kan via hemodialyse uit de circulatie verwijderd worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: combinaties van penicillines, inclusief bètalactamaseremmers;
ATC-code: J01CR02.
Werkingsmechanisme
Amoxicilline is een semisynthetisch penicilline (bètalactamantibioticum), dat een of meerdere enzymen remt (deze worden vaak penicillinebindende eiwitten, PBE's, genoemd) en de biosynthese van bacteriële peptidoglycanen. Deze glycanen zijn integrale structurele componenten van de bacteriële celwand. De remming van deze biosynthese leidt tot een verzwakking van de celwand, wat vaak wordt gevolgd door cellysis en celdood.
Amoxicilline is gevoelig voor degradatie door bètalactamasen geproduceerd door resistente bacteriën, vandaar dat amoxicilline alléén niet actief is tegen organismen, die deze bètalactamasen produceren.
Clavulaanzuur is een bètalactam dat structureel verwant is aan penicillines. Het inactiveert sommige bètalactamasen, waardoor voorkomen wordt dat amoxicilline wordt geïnactiveerd. Clavulaanzuur alleen heeft onvoldoende klinisch relevant antibacterieel effect.
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De tijd boven de minimale remmende concentratie [T(tijd)>MIC] wordt beschouwd als de grootste determinant voor de activiteit van amoxicilline.
Resistentiemechanismen
De twee belangrijke mechanismen van resistentie tegen amoxicilline/clavulaanzuur zijn:
inactivering door die bètalactamasen die zelf niet geremd worden door clavulaanzuur, inclusief
- verandering van PBE’s, waardoor de werkzaamheid van het antibioticum tegen doelorganisme wordt verminderd.
Impermeabiliteit van bacteriën of van effluxpompmechanismen kunnen de oorzaak zijn van of bijdragen aan bacteriële resistentie, vooral bij Gram-negatieve bacteriën.
Breekpunten
De MRC (minimale remmende concentratie)-breekpunten voor amoxicilline/clavulaanzuur zijn die van European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
| Organisme | Gevoeligheidsbreekpunten (μg/ml) | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Gevoelig | Verminderd gevoelig2 | Resistent | |||||||||
| Haemophilus influenzae1 | ≤ 1 | - | > 1 | ||||||||
| Moraxella catarrhalis1 | ≤ 1 | - | > 1 | ||||||||
| Staphylococcus aureus2 | ≤ 2 | - | > 2 | ||||||||
Coagulase-negatieve staphyloccoci2 | ≤ 0,25 | > 0,25 | |||||||||
| Enterococcus1 | ≤ 4 | 8 | > 8 | ||||||||
| Streptococcus A, B, C, G5 | ≤ 0,25 | - | > 0,25 | ||||||||
| Streptococcus pneumoniae3 | ≤ 0,5 | 1-2 | > 2 | ||||||||
| Enterobacteriaceae1,4 | - | - | > 8 | ||||||||
| Gram-negatieve anaeroben1 | ≤ 4 | 8 | > 8 | ||||||||
| Gram-positieve anaeroben1 | ≤ 4 | 8 | > 8 | ||||||||
Non-species gerelateerde breekpunten1 | ≤ 2 | 4-8 | > 8 | ||||||||
1 De gerapporteerde waarden zijn voor de amoxicillineconcentraties. Voor het testen van de gevoeligheid is de concentratie clavulaanzuur vastgesteld op 2 mg/l. 2 De gerapporteerde waarden zijn voor oxacillineconcentraties. 3 De breekpuntwaarden in de tabel zijn gebaseerd op ampicillinebreekpunten. 4 Het resistentiebreekpunt van R>8 mg/l geeft de zekerheid dat alle isolaten met resistentiemechanismen als resistent gerapporteerd worden. 5 De breekpuntwaarden in de tabel zijn gebaseerd op benzylpenicillinebreekpunten. | |||||||||||
De prevalentie van resistentie kan voor de geselecteerde stammen geografisch en met de tijd variëren en lokale informatie met betrekking tot resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij het behandelen van ernstige infecties. Indien nodig dient deskundig advies ingewonnen te worden als de lokale prevalentie van resistentie dusdanig is, dat het gebruik van het middel voor ten minste enkele typen infecties twijfelachtig is.
| Algemeen gevoelige stammen |
|---|
Aërobe Gram-positieve micro-organismen Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelig)£ Coagulase negatieve-staphyloccci (meticilline-gevoelig) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes en andere bètahemolytische streptococci Streptococcus viridans groep Aërobe Gram-negatieve micro-organismen Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaërobe micro-organismen Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. |
|---|
| Stammen waarvoor verworven resistentie een probleem kan zijn |
Aërobe Gram-positieve micro-organismen Enterococcus faecium $ Aërobe Gram-negatieve micro-organismen Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris |
| Inherent resistente organismen |
Aërobe Gram-negatieve micro-organismen Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophilia Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. |
Stenotrophomonas maltophilia Andere micro-organismen Chlamydophylia pneumonia Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae |
|---|
$ Een natuurlijke tussenvorm van gevoeligheid bij het afwezig zijn van een verworven resistentiemechanisme. £ Alle methicilline-resistente staphylococcen zijn resistent tegen amoxicilline-clavulaanzuur 1 Streptococcus pneumoniae die geheel gevoelig is voor penicilline kan worden behandeld met deze formulering van amoxicilline/clavulaanzuur. Organismen die enige graad van verminderde gevoeligheid voor penicilline vertonen dienen niet te worden behandeld met deze formulering (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 2 Stammen met een verminderde gevoeligheid zijn gerapporteerd in enkele EU-lidstaten met een frequentie hoger dan 10% |
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Amoxicilline en clavulaanzuur zijn volledig gedissocieerd in een waterige oplossing met een fysiologische pH. Beide componenten worden snel en goed geabsorbeerd via de orale toedieningsweg.
De absorptie van amoxicilline/clavulaanzuur is optimaal bij inname aan het begin van de maaltijd. Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van amoxicilline en clavulaanzuur ongeveer 70%. De plasmaprofielen van beide componenten zijn gelijkwaardig en de tijd tot piekplasmaconcentratie (Tmax) is voor beide ongeveer één uur.
De farmacokinetische gegevens uit een studie, waarin amoxicilline/clavulaanzuur (500 mg/125 mg, tablet driemaal daags) werd toegediend aan een groep nuchtere gezonde vrijwilligers staan hieronder weergegeven.
| Gemiddelde (±SD) farmacokinetische parameters | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
werkzame bestanddelen toegediend | Dosis (mg) | Cmax (μg/ml) | Tmax* (uur) | AUC(0-24u) (μg.uur/ml) | T 1/2 (uur) | |||||
| amoxicilline | ||||||||||
AMX/CA 500 mg/125 mg | 500 | 7,19 ± 2,26 | 1,5 (1,0-2,5) | 53,5 ± 8,87 | 1,15 ± 0,20 | |||||
| clavulaanzuur | ||||||||||
AMX/CA 500 mg/125 mg | 125 | 2,24 ± 0,83 | 1,5 (1,0-2,0) | 15,72 ± 3,86 | 0,98 ± 0,12 | |||||
AMX – amoxicilline, CA – clavulaanzuur * Mediaan (range) |
|---|
De amoxicilline- en clavulaanzuur-serumconcentraties die met amoxicilline/clavulaanzuur behaald worden zijn vergelijkbaar met de concentraties die worden behaald na orale toediening van vergelijkbare, afzonderlijke doseringen van amoxicilline of van clavulaanzuur.
Distributie
Ongeveer 25% van het totaal plasma clavulaanzuur en 18% van het totaal plasma amoxicilline is aan eiwit gebonden.
Het schijnbare distributievolume is ongeveer 0,3/0,4 l/kg voor amoxicilline en ongeveer 0,2 l/kg voor clavulaanzuur.
Na intraveneuze toediening zijn zowel amoxicilline als clavulaanzuur aangetroffen in de galblaas, het abdominale weefsel, de huid, het vet en het spierweefsel, synoviaal- en peritoneaalvocht, gal en pus.
Amoxicilline wordt niet voldoende gedistribueerd naar de cerebrospinale vloeistof.
Uit dierstudies is voor geen van beide componenten een significante weefselretentie van materiaal afkomstig van het geneesmiddel gebleken. Amoxicilline kan, net als de meeste penicillines, worden aangetoond in borstvoeding, Sporen van clavulaanzuur kunnen ook in de borstvoeding gedetecteerd worden (zie rubriek 4.6).
Zowel voor amoxicilline als voor clavulaanzuur is aangetoond dat het de placenta passeert (zie rubriek 4.6).
Biotransformatie
Amoxicilline wordt gedeeltelijk in de urine uitgescheiden als het inactieve penicilloïdezuur vergelijkbaar met hoeveelheden van 10 tot 25% van de initiële dosis. Bij de mens wordt clavulaanzuur uitgebreid gemetaboliseerd en als zodanig uitgescheiden in urine en feces en als kooldioxide in de uitgeademde lucht.
Eliminatie
De belangrijkste eliminatieroute van amoxicilline is via de nieren. De belangrijkste eliminatieroute van clavulaanzuur is via de nieren en door niet-renale mechanismen.
Amoxicilline/clavulaanzuur heeft een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer één uur en een gemiddelde totale klaring van ongeveer 25 liter/uur bij gezonde vrijwilligers. Ongeveer 60 tot 70% van de amoxicilline en ongeveer 40 tot 65% van het clavulaanzuur wordt onveranderd uitgescheiden in de urine tijdens de eerste 6 uren na toediening van een enkelvoudige dosering Amoxicilline/Clavulaanzuur 250 mg/125 mg of 500 mg/125 mg tabletten. In diverse studies is aangetoond dat de uitscheiding via de urine 50-85% bedraagt voor amoxicilline en 27-60% voor clavulaanzuur in een periode van 24 uur. Het grootste gedeelte van het clavulaanzuur wordt uitgescheiden binnen de eerste 2 uur na toediening.
Gelijktijdig gebruik van probenecide vertraagt de amoxicilline-uitscheiding maar niet de uitscheiding via de nieren van clavulaanzuur (zie rubriek 4.5).
Leeftijd
Aangezien oudere patiënten eerder een verminderde nierfunctie zullen hebben, dient men voorzichtig te zijn bij het kiezen van een dosering en kan het nuttig zijn om de nierfunctie te controleren.
Geslacht
Na orale toediening van amoxicilline/clavulaanzuur aan gezonde mannen en vrouwen bleek het geslacht geen significant effect te hebben op de farmacokinetiek van amoxicilline of clavulaanzuur.
Verminderde nierfunctie
De totale serumklaring van amoxicilline/clavulaanzuur neemt proportioneel af wanneer de nierfunctie vermindert. De afname in geneesmiddelenklaring is duidelijker voor amoxicilline dan voor clavulaanzuur, aangezien een groter deel van de amoxicilline via de nieren wordt uitgescheiden. De dosering bij verminderde nierfunctie moet voorkomen dat er ongewenste accumulatie van amoxicilline plaatsvindt terwijl tegelijkertijd wel adequate clavulaanzuurspiegels worden gehandhaafd (zie rubriek 4.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet voorzichtig worden gedoseerd en moet de leverfunctie regelmatig gecontroleerd worden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens wijzen niet op een speciaal risico voor de mens. Deze gegevens zijn afkomstig uit onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.
Toxiciteitsstudies, waarbij herhaalde doseringen amoxicilline/clavulaanzuur werden toegediend bij honden wijzen op maagirritatie, braken en een verkleuring van de tong.
Carcinogeniciteitsstudies zijn niet uitgevoerd met amoxicilline/clavulaanzuur of met de componenten.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern
Microkristallijne cellulose (E460)
Colloïdaal siliciumdioxide (E551)
Magnesiumstearaat (E572)
Natrium zetmeel glycolaat (Type A)
Filmomhulling
Hypromellose (E464)
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Alu/Alu blisterverpakking en Alu/Alu Strip in een kartonnen doosje.
Amoxicilline/Clavulaanzuur Nevik 500/125 mg tabletten is verpakt in blisterverpakkingen à 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 21, 25, 30, 35, 40, 50, 100, en 500 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Svizera Europe B.V.,
Antennestraat 84- 1322 AS Almere,
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 105076
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning: 30 juli 2009
Datum van laatste verlenging: 30 juli 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 10 januari 2025