Alphagan 0,2% / 2 mg/ml – SmPC

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Alphagan 0,2% g/v (2 mg/ml) oogdruppels, oplossing

2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml oplossing bevat 2,0 mg brimonidinetartraat, equivalent aan 1,3 mg brimonidine.

Hulpstof met bekend effect

Bevat benzalkoniumchloride 0,05 mg/ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3 FARMACEUTISCHE VORM

Oogdruppels, oplossing (oogdruppels)

Heldere, groengele tot licht groengele oplossing.

4 KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Verlaging van een verhoogde intraoculaire druk (IOD) bij patiënten met openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie.

• Als monotherapie bij patiënten bij wie behandeling met topische bètablokkers gecontra-indiceerd is.
• Als aanvullende behandeling bij andere oogdrukverlagende geneesmiddelen, wanneer de gewenste IOD nog niet werd bereikt met monotherapie (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Aanbevolen dosering bij volwassenen (inclusief ouderen)

De aanbevolen dosering is één druppel Alphagan in het aangedane oog of de aangedane ogen, tweemaal per dag, met ongeveer 12 uur tussentijd. Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten.

Gebruik bij nier- en leverinsufficiëntie

Alphagan is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er werden geen klinische studies uitgevoerd bij adolescenten (12 tot 17 jaar).

Alphagan wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar en is gecontra-indiceerd voor gebruik bij pasgeborenen en jonge kinderen (jonger dan 2 jaar) (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.9). Het is bekend dat bij pasgeborenen ernstige bijwerkingen kunnen optreden. De veiligheid en werkzaamheid van Alphagan bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 12 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Net als bij andere oogdruppels, wordt aangeraden om de traanzak een minuut lang dicht te duwen ter hoogte van de mediale canthus (binnenste ooghoek), om eventuele systemische absorptie te verminderen. Dit moet onmiddellijk na de toediening van elke druppel worden gedaan. Dit kan leiden tot een afname van de systemische bijwerkingen en een toename van de lokale werking.

Om besmetting van het oog of de oogdruppels te voorkomen, mag de punt van de druppelaar met geen enkel oppervlak in contact komen.

Wanneer meer dan één topisch oftalmologisch geneesmiddel wordt gebruikt, moeten de verschillende geneesmiddelen worden toegediend met 5 tot 15 minuten tussentijd.

4.3 Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
• Pasgeborenen en jonge kinderen (jonger dan 2 jaar) (zie rubriek 4.8).
• Patiënten die worden behandeld met monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers) en patiënten die antidepressiva krijgen die invloed hebben op de noradrenerge transmissie (zoals tricyclische antidepressiva en mianserine).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pediatrische patiënten

Kinderen van 2 jaar en ouder, in het bijzonder deze tussen 2 en 7 jaar en/of met een gewicht ≤ 20 kg, moeten met voorzichtigheid worden behandeld en zeer goed worden opgevolgd omwille van de hoge incidentie en ernst van slaperigheid (zie rubriek 4.8).

Hartaandoeningen

Men moet voorzichtig zijn bij de behandeling van patiënten met ernstige of onstabiele en ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen.

Oogaandoeningen

Sommige patiënten (12,7%) vertoonden in klinische studies een oogreactie van het allergische type bij behandeling met Alphagan (zie rubriek 4.8 voor meer informatie). Wanneer een allergische reactie optreedt, moet de behandeling met Alphagan worden gestopt.

Bij Alphagan zijn vertraagde oculaire overgevoeligheidsreacties gemeld, waarvan sommige in verband zijn gebracht met een stijging van de IOD.

Bloedvataandoeningen

Men moet voorzichtig zijn met het gebruik van Alphagan bij patiënten die lijden aan depressie, cerebrale of coronaire insufficiëntie, het fenomeen van Raynaud, orthostatische hypotensie of tromboangiitis obliterans.

Lever- en nierinsufficiëntie

Alphagan is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie; men moet voorzichtig zijn bij de behandeling van deze patiënten.

Benzalkoniumchloride

Het conserveermiddel in Alphagan, benzalkoniumchloride, kan oogirritatie en symptomen van droge ogen veroorzaken, en kan invloed hebben op de traanfilm en het corneaoppervlak. Patiënten moeten vóór de toediening hun contactlenzen verwijderen en minimaal 15 minuten wachten voordat ze opnieuw worden ingezet. Van benzalkoniumchloride is bekend dat het zachte contactlenzen verkleurt. Patiënten moeten contact met zachte contactlenzen vermijden.

Alphagan moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met droge ogen en bij patiënten bij wie de cornea mogelijk beschadigd is. In geval van langdurig gebruik moeten patiënten worden gecontroleerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Alphagan is gecontra-indiceerd bij patiënten die worden behandeld met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) of bij patiënten die antidepressiva krijgen die de noradrenerge transmissie beïnvloeden (zoals tricyclische antidepressiva en mianserine), (zie rubriek 4.3).

Hoewel er geen onderzoek is gedaan naar specifieke interacties tussen andere geneesmiddelen en Alphagan, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een additief of versterkend effect met middelen die het CZS onderdrukken (alcohol, barbituraten, opiaten, sedativa of anesthetica).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de concentratie van circulerende catecholamines na toediening van Alphagan. Voorzichtigheid is echter geboden bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die het metabolisme en de absorptie van circulerende amines, zoals chloorpromazine, methylfenidaat en reserpine, kunnen beïnvloeden.

Na toediening van Alphagan werden klinisch niet-relevante dalingen van de bloeddruk beschreven bij sommige patiënten. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen zoals antihypertensiva en/of cardiale glycosiden met Alphagan.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig opstarten (of veranderen van de dosis) van een systemisch geneesmiddel (onafhankelijk van de farmaceutische vorm) dat een interactie kan vertonen met α-adrenerge agonisten of invloed kan hebben op hun activiteit, dat wil zeggen agonisten of antagonisten van de adrenerge receptor (zoals isoprenaline, prazosine).

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De gebruiksveiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. In dieronderzoek veroorzaakte brimonidinetartraat geen teratogene effecten. Het is aangetoond dat brimonidinetartraat bij konijnen, bij plasmaconcentraties die hoger waren dan die worden bereikt bij de behandeling van mensen, een hogere incidentie van pre-implantatieabortus en postnatale groeireductie veroorzaakte. Alphagan mag enkel tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer de mogelijke voordelen voor de moeder groter zijn dan de mogelijke risico’s voor de foetus. Om de systemische absorptie te verminderen, zie rubriek 4.2.

Borstvoeding

Het is niet bekend of brimonidine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het bestanddeel wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Alphagan mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Alphagan kan vermoeidheid en/of slaperigheid veroorzaken en dit kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Alphagan kan wazig en/of abnormaal zicht veroorzaken en dit kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden, in het bijzonder ‘s nachts of bij weinig licht. De patiënt moet wachten tot deze symptomen verdwenen zijn alvorens een voertuig te besturen of machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De bijwerkingen die het vaakst worden beschreven zijn een droge mond, oculaire hyperemie en een branderig of prikkend gevoel. Al deze bijwerkingen komen bij 25,9-31,2% van de patiënten voor. Ze zijn meestal van voorbijgaande aard en vaak niet zo ernstig dat de behandeling moet worden gestopt.

In klinische studies kwamen symptomen van allergische oogreacties voor bij 12,7% van de proefpersonen (11,5% van de proefpersonen stopten hierdoor). Bij de meeste patiënten begon deze reactie binnen 3 tot 9 maanden na aanvang van de behandeling.

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De volgende terminologie is gebruikt om het optreden van de bijwerkingen te rangschikken:

Zeer vaak (≥ 1/10),

Vaak (≥ 1/100, < 1/10),

Soms (≥ 1/1.000, < 1/100),

Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

Zeer zelden (< 1/10.000),

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Lijst van bijwerkingen

De volgende bijwerkingen werden gezien tijdens postmarketinggebruik van Alphagan in de klinische praktijk. Aangezien het gaat om vrijwillige meldingen uit een populatie van onbekende grootte, kan de frequentie niet worden geschat.

Tabel 2: Bijwerkingen waargenomen tijdens postmarketinggebruik

Er zijn symptomen van brimonidine-overdosering, (zoals bewusteloosheid, lethargie, slaperigheid, hypotensie, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanosis, bleekheid, ademhalingsdepressie en apneu) beschreven bij pasgeborenen en jonge kinderen die brimonidine kregen toegediend in het kader van een medische behandeling van congenitaal glaucoom met brimonidine (zie rubriek 4.3).

In een 3 maanden durende fase 3-studie bij kinderen tussen 2 en 7 jaar met glaucoma, onvoldoende gecontroleerd door bètablokkers, werd een hoge prevalentie van slaperigheid (55%) gerapporteerd met Alphagan als aanvullende behandeling. Bij 8% van de kinderen was dit ernstig en bij 13% leidde het tot stopzetten van de behandeling. De incidentie van slaperigheid daalde bij toenemende leeftijd, en was het laagst in de groep van 7-jarigen (25%), maar werd meer beïnvloed door gewicht, en kwam het meest voor bij kinderen die ≤ 20 kg wogen (63%) vergeleken met deze die > 20 kg (25%) wogen (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Oftalmologische overdosering (volwassenen):

In de ontvangen meldingen waren in het algemeen de gemelde voorvallen degene die al zijn vermeld als bijwerkingen.

Systemische overdosering als gevolg van onbedoelde inname (volwassenen):

Er is zeer beperkte informatie over accidentele inname van brimonidine bij volwassenen. De enige bijwerking die tot dusver werd gemeld is hypotensie. Volgens de melding werd de hypotensie gevolgd door een reboundhypertensie.

Een orale overdosis wordt behandeld met ondersteunende en symptomatische maatregelen; de luchtwegen van de patiënt moeten worden opengehouden.

Het is bekend dat orale overdosering van andere alfa-2-agonisten kan leiden tot symptomen zoals hypotensie, asthenie, braken, lethargie, sedatie, bradycardie, aritmie, miosis, apneu, hypotonie, hypothermie, ademhalingsdepressie en insulten.

Pediatrische patiënten

Gevallen van ernstige bijwerkingen volgend op onopzettelijke inname van Alphagan door kinderen werden gepubliceerd of gerapporteerd. De proefpersonen vertoonden symptomen van depressie van het CZS, typisch tijdelijk coma of beperkt bewustzijn, lethargie, slaperigheid, hypotonie, bradycardie, hypothermie, bleekheid, ademhalingsdepressie en apneu, en moesten worden opgenomen op de intensive care voor intubatie waar nodig. Alle proefpersonen herstelden volledig, gewoonlijk binnen 6-24 uur.

5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Sympathomimetica voor de behandeling van glaucoom, ATC-code: S01EA 05.

Brimonidine is een alfa-2-adrenerge receptoragonist die 1.000 keer selectiever is voor de alfa-2-adrenoreceptor dan voor de alfa-1-adrenoreceptor.

Door deze selectiviteit ontstaat er geen mydriase en is er geen vasoconstrictie van de capillairen bij menselijke retinaxenotransplantaties.

Topische toediening van brimonidinetartraat verlaagt bij mensen de intraoculaire druk (IOD), met minimale invloed op de cardiovasculaire of pulmonale parameters.

Er zijn beperkte gegevens over patiënten met bronchiaal astma en hieruit blijken geen bijwerkingen.

Alphagan is snelwerkend en heeft twee uur na toediening een maximaal oculair hypotensief effect. In twee studies die 1 jaar duurden, verlaagde Alphagan de IOD gemiddeld met ongeveer 4-6 mmHg.

Fluorofotometriestudies bij dieren en bij mensen wijzen erop dat brimonidinetartraat een dubbel werkingsmechanisme heeft. Men denkt dat Alphagan de IOD kan verlagen door de vorming van kamerwater te verminderen en de uveosclerale uitstroom te vergroten.

Uit klinische studies blijkt dat Alphagan doeltreffend is in combinatie met topische bètablokkers. Korter durende studies doen ook vermoeden dat Alphagan een klinisch relevant additief effect heeft in combinatie met travoprost (6 weken) en latanoprost (3 maanden).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Algemene eigenschappen

Na oculaire toediening van een 0,2%-oplossing, twee keer per dag, gedurende 10 dagen, waren de plasmaconcentraties laag (gemiddelde C_max 0,06 ng/ml). Er was lichte accumulatie in het bloed na herhaalde toediening (2 keer per dag gedurende 10 dagen). De oppervlakte onder de curve van plasmaconcentratie tegen tijd, gedurende 12 uur bij steady state (AUC_0-12u) was 0,31 ng u/ml, tegenover 0,23 ng u/ml na de eerste dosis. De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd in de systemische circulatie was na topische toediening bij mensen ongeveer 3 uur.

Brimonidine is na topische toediening bij mensen voor ongeveer 29% gebonden aan plasmaproteïnen.

Brimonidine bindt reversibel aan melanine in de oogweefsels, in vitro en in vivo. Na 2 weken toediening van oogdruppels was de concentratie brimonidine in de iris, het ciliaire lichaam en de choroïd-retina 3 tot 17 keer hoger dan na een eenmalige dosis. Accumulatie komt niet voor in afwezigheid van melanine.

De betekenis van deze binding aan melanine is bij mensen onduidelijk. Maar er werden geen substantiële oculaire bijwerkingen vastgesteld bij biomicroscopisch onderzoek van de ogen van patiënten die tot een jaar lang met Alphagan werden behandeld. Er werd ook geen substantiële oculaire toxiciteit vastgesteld in een oculaire veiligheidsstudie waarin apen één jaar lang ongeveer vier keer de aanbevolen dosis brimonidinetartraat kregen toegediend.

Na orale toediening wordt brimonidine bij mensen goed geabsorbeerd en snel geëlimineerd. Het grootste deel van de dosis (ongeveer 75% van de dosis) wordt binnen vijf dagen als metabolieten uitgescheiden in de urine; er werd minder dan 5% aan ongewijzigd geneesmiddel in de urine aangetroffen, gebaseerd op semi-kwantitatieve analyse door middel van dunnelaagchromatografie.

In-vitrostudies op dierlijke en menselijke levers geven aan dat metabolisatie grotendeels gebeurt door aldehydeoxidase en cytochroom P450. De systemische eliminatie lijkt dus hoofdzakelijk via levermetabolisatie te gebeuren.

Kinetisch profiel:

Er werden geen grote afwijkingen gezien van de dosisproportionaliteit voor de piekplasmawaarde (C_max) en de AUC na eenmalige topische toediening van 0,08%, 0,2% en 0,5%.

Kenmerken bij oudere patiënten

De C_max, de AUC en de schijnbare halfwaardetijd van brimonidine zijn na eenmalige toediening vergelijkbaar bij ouderen (proefpersonen van 65 jaar of ouder) en bij jonge volwassenen. Dit geeft aan dat de systemische absorptie en eliminatie niet afhankelijk zijn van de leeftijd.

Uit gegevens uit een klinische studie die 3 maanden duurde en waarin ouderen werden opgenomen, blijkt dat de systemische blootstelling aan brimonidine zeer laag is.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.

6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Benzalkoniumchloride

Poly(vinylalcohol)

Natriumchloride

Natriumcitraatdihydraat

Citroenzuurmonohydraat

Gezuiverd water

Zoutzuur (voor correctie van de pH) of

Natriumhydroxide (voor correctie van de pH)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Voor opening: 2 jaar voor de flesjes van 2,5 ml.

3 jaar voor de flesjes van 5 ml en 10 ml.

Na opening: 28 dagen.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Witte druppelflesjes van lagedichtheidpolyethyleen met een druppelaar van 35 microliter. De dop is een klassieke polystyreen schroefdop of een ‘Compliance Cap’ (C-Cap).

Flesjes van 2,5 ml, 5 ml en 10 ml in verpakkingen van 1, 3 of 6. Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie B.V.

Wegalaan 9

2132 JD Hoofddorp

Nederland

8 NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 21754

9 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 december 1997

Datum van laatste verlenging: 17 september 2006

10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 4.8 en 5.2: 6 december 2025